212609661 Formulari Gel Ibuprofen 5

1

Gel cu ibuprofen 5%

Dezvoltarea unui produs generic

Rducu Corina

Roman Alexandra

Sigartu Larisa

2

1. Produsul de referin

IBUPROFEN MK GEL, 50 mg/g

1.1. Compoziia calitativ i cantitativ:

100 g gel conin ibuprofen 5 g

excipieni: carbopol 980, trietanolamin, alcool etilic, p-hidroxibenzoat de metil, p-

hidroxibenzoat de n-propil, ap purificat.

1.2. Informaii despre excipieni:

Carbomer (CARBOPOL)

Sinonime

Acrypol; Acritamer; acid poliacrilic; Carbopol; Pemulen; Tego Carbomer.

Denumire chimic i numr de registru CAS

Carbomer [9003-01-4]

Structur chimic

Carbomerul este alctuit din uniti repetitive de acid acrilic legate cu alil sucroz

alil pentaeritrol.

Figura 1 Structura chimic a monomerului (acid acrilic)

Aciune: agent de creterea vscozitii, agent de gelificare

Proprieti fizico-chimice

Substana este descris n Farmacopeea Britanic i Farmacopeea European.

Aciditate/alcalinitate

3

pH=2,5-4,0 pentru o soluie 0.2% (m/v) apoas

Densitate : 0,2g/cm3 (pudra), 0,4g/cm3 (granule)

Constanta de disociere: pKa=6,00,5

Punct de topire: Descompunerea are loc n 30 de minute la 260C

Umiditate: n mod normal pn la 2% (m/m). Fiind o substan higroscopic poate

absobii cantiti suplimentare de ap, pn la 8-10%. Umiditatea nu afecteaz ns

eficien n procesul de gelificare, dar va face mai dificil manipularea acestuia.

Dimensiunea particule: diametrul mediu al particulelor 0,2m. n pulberea floculat

marimea medie este 2-7m.

Solubilitate: n ap i glicerin, n alcool dup neutralizare. Carbomerii nu se

dizolv, se hidrateaz.

Vascozitate(dinamic): Prin dispersare n ap formeaz dispersii coloidale,

neutralizate duc la formarea de gel. Acetia trebuie iniial dispersai n ap

amestecnd continuu i apoi neutralizai cu o baz.

Stabilitate i condiii de pstrare

Carbomerii sunt stabili, higroscopici, pot fi nclzii la temperaturi sub 104C

timp de 2h fr a-i pierde proprietile. Sub form anhidr nu reprezint un mediu

pentru dezvoltarea microorganismelor, n cazul unei dispersii apoase se vor

adauga conservani compatibili ca clorocrezol, metilparaben-propilparaben,

tiomersal. Concentraii crescute de clorur de benzalconiu sau benzoat de sodiu

pot reduce vascozitatea dispersiei. Dispersia apoas poate fi sterilizat prin

autoclavare sau radiaii gama.

Expunerea la lumin va oxida compusul, scaznd vascozitatea.

Condiii recomandate de pastrare : recipiente nchise etan, rezistente la

coroziune, ferit de umiditate de sticl sau plastic.

Incompatibiliti

Fenoli, polimeri cationici, acizi tari, concentraii mari de electrolii. Urme de

fier sau alte metale tranziionale pot cataliza degradarea dispersiei de polimer.

Precauii la manevrare

Particulele au efect iritant pe mucoasa ocular i tract respirator. Se vor folosii

mnui, ochelari de protecie, masc.

4

Metilparaben (p-hidroxibenzoat de metil)

Sinonime:

Aseptoform M; CoSept M; E218; Nipagin M; Solbrol M;


p-hidroxibenzoatul de metil [99-76-3]

Structura chimic

Figura 2 Structura chimic metilparaben

Aciune terapeutic: conservant antimicrobian

Proprieti fizice:

Solubilitate n ap: 1:400; 1:50 la 50C; 1:30 la 80C;

cristale incolore sau pulbere cristalin alb

Densitate: 1,352 g/cm

Constanta de disociere: pKa=8,4 la 22C

Punct de topire: 125-128C


Soluiile apoase de metilparaben cu pH cuprins ntre 3-6 pot fi sterilizate prin

autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei n

timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se pstra

n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.

Incompatibiliti: activitatea antimicrobian este redus n prezena

surfactanilor neionici precum Tween 80, datorit formrii de micelii. Totui s-a

demonstrat c propilenglicolul (10%) poteneaz activitatea antimicrobian n

5

prezena surfactanilor neionici i mpiedic interaciunea dintre metilparaben i

Tween 80.

Alte incompatibiliti: bentonita, trisilicatul de magneziu, talc, tragachanta, sorbitol,

atropin.

Precauii la manevrare: iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil

manevrarea ntr-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Propilparaben (p-hidroxibenzoatul de propil)

Sinonime:

Aseptoform P; CoSept P; E216; Nipagin P; Tegosept P;


p-hidroxibenzoatul de propil [94-13-3]

Structura chimic

Figura 3 Structur chimic propilparaben

Aciune terapeutic: conservant antimicrobian.

Proprieti fizice:

Pulbere cristalin alb, fr miros i fr gust

Solubilitate n ap: 1:4350 la 15C ; 1:2500; 1:225 la 80C;

Punct de fierbere: 295 C


Constanta de disociere: 8,4 la 22 C


Soluiile apoase de propilparaben cu pH cuprins ntre 3 i 6 pot fi sterilizate

prin autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei

6

n timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se

pstra n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.

Incompatibiliti

Activitatea antimicrobian este redus n prezena surfactanilor neionici

precum Tween 80, datorit formrii de micelii.

Alte incompatibiliti: silicatul de aluminiu i magneziu, trisilicatul de magneziu.


Iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil manevrarea ntr-un

mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Trietanolamina

Sinonime

TEA; Tealan; trihidroxitrietilamina; trolamina;


2,2,2-Nitrilotrietanol [102-71-6]

Structura chimic

Figura 4 Structur trietanolamin

Aciune terapeutic: agent alcalinizant, emulsificator

Proprieti fizice:

Este solubil n ap la temperatura camerei

pH=10,5

Punct de fierbere: 335C



La contact cu aerul sau lumina se poate brunifica; se condiioneaz n recipiente

nchise etan, opace, la loc uscat i rcoros.

7

Incompatibiliti

Acizi minerali, acizi grai, cupru, clorura de tionil.


Iritant pe piele, ochi, mucoase; inhalarea vaporilor poate fi duntoare; la

nclzire formeaz compui nitroi toxici; este inflamabil.

Alcoolul etilic

Sinonime: etanol (96%)


etanol [64-17-5]

Aciune terapeutic: conservant antimicrobian, dezinfectant, solvent

Proprieti fizice:

Solubil n ap (cu cretere de temperatur i contracie de volum)

Punct de fierbere: 78,15C


Soluiile apoase de etanol pot fi sterilizate prin autoclavare sau filtrare; se

depoziteaz la loc rcoros.

Incompatibiliti

Cu oxidani n mediu acid, colorare n brun n mediu bazic, recipiente din aluminiu.


Iritant pentru ochi i mucoase; inflamabil.

Perioada de valabilitate: 2 ani.

Precauii speciale pentru pstrare:

A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original.

Natura i coninutul ambalajului

Cutie cu un tub din Al a 25 g gel

Cutie cu un tub din Al a 45 g gel

8

2. Substana medicamentoas Ibuprofen

Figura 5 Structur chimic ibuprofen

Ibuprofen, sau acidul (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionic este un

antiinflamator nesteroidian (AINS) COX neselectiv, utilizat n ameliorarea durerilor

moderate i a strilor inflamatorii.

2.1. Sinteza ibuprofenului

9

2.2. Proprieti farmacologice

Mecanismul de aciune se bazeaz pe inhibiia celor dou izoforme ale

ciclooxigenazei (COX1 enzima constitutiv, COX2 enzima inductibil)

responsabil de biosinteza prostaglandinelor proinflamatorii PGD2, PGE2, PGF2

i PGI2, cu implicaii directe n atenuarea inflamaiei (efectul antiinflamator) i n

reducerea febrei (efectul antipiretic). Pe lng efectele benefice, apar ca i reacii

adverse hemoragii gastro-intestinale, ulceraii, dar i insuficien renal prin

stoparea biosintezei unor PG ce moduleaz activitatea plachetelor sangvine (TXA2

i PGI2).

Prostaglandinele sunt molecule lipidice cu via scurt ce joac un rol vital

n modularea unor funcii fiziologice i patologice responsabile de inflamaie,

durere, secreia acid gastric, agregarea plachetar i activitatea renal

corespunztoare. Ele rezult din metabolismul acidului arahidonic sub aciunea

ciclooxigenazelor, un acid gras polinesaturat eliberat din fosfolipidele membranare

via fosfolipaza A2 (Fig. 1).

n urma unor studii realizate n anii 90 s-a descoperit c efectele terapeutice

se datoreaz inhibiiei COX2, iar reaciile adverse au fost corelate cu inhibarea

COX1, ceea ce a suscitat interesul oamenilor de tiin n dezvoltarea unor noi

molecule COX2-selective.

2.3. Proprieti fizice

Punct de topire C Proprieti fizico-chimice/

Solubilitate/ pH-ul soluiei apoase

U.V. max.

75-78 Pulbere cristalin alb sau cristale incolore cu miros

caracteristic -uor solubil n aceton, alcool, cloroform, eter

-foarte greu solubil n ap

3 maxime la 259 nm, 264nm, 273 nm nNaOH

0,1 mol/l

10

Figura 6 Conversia acidului arahidonic la prostaglandine

11

3. Propunere de proces tehnologic de preparare i 3 formule de

fabricaie

Metod pentru administrare percutanat a ibuprofen folosind un gel

hidroalcoolic. Produsul conine gel hidroalcoolic cu pH ajustat n intervalul 3,5 6

pentru tratamentul topic al durerii sau inflamaiei. Concentraia de alcool este

ajustat ntre 40 60% etanol sau alcool izopropilic. Se poate utiliza sau nu un alt

solvent, nevolatil pn la 20% cu rol de umectant pentru a prevenii uscarea rapid

a gelului. Ca ageni de gelificare se utilizeaz hidroxipropil celuloz sau acid

poliacrilic (carbopol). Pentru a ajustarea pH se utilizeaz o baz,

trietanolamin(trolamin), eficiena fiind semnificativ crescut n comparaie cu alte

formulri cu pH 7 sau superior. Se completeaz cu ap la 100 de grame.

Substan medicamentoas se prefer sub form de unic enantiomer, S-

ibuprofen.

Descriere detaliat :

Gelul este clar, semisolid, se poate etala pe piele, consisten gelatinoas.

Gelul este pregtit din alcool i ap utiliznd un agent de gelificare, hidroxipropil

celuloz(HCP) sau acid poliacriclic (CARBOPOL), propilenglicol este opional, dar

se prefer utilizarea acestuia.

Ibuprofenul ncorporat poate fi att sub form de amestec racemic, ns se

prefer enantiomerul pur S, acest prezentnd o mai bun activitatea analgezic i

antiinflamatoare la aplicarea topic.

Formulele pentru gelul hidroalcoolic :

Ingredient % din mas

Ibuprofen 5%

Propilenglicol 0-20%

Etanol ( 95%) 40-60%

12

Hidroxipropil

celuloz (HPC)

2,5%

sau acid poliacrilic

(CARBOPOL)

4,0%

Ap q.s. 100

Baz (Trolamin) pn la pH 3,5-6

Propilenglicolul, dei este opional, acesta mbuntete capacitatea de

ntindere, aspectul estetic al gelului i acioneaz ca un umectant. Nu este ns un

ingredient esenial, lipsa lui nu influeneaz cedarea substanei medicamentoase

din forma farmaceutic. Se prefer deci utilizarea acestuia n sau unii substitueni

ca esterii propilenglicolului sau glicerin.

Cantitatea de etanol va fi aleas ntre 40-60%, suficient pentru a solubiliza

cantitatea aleas de ibuprofen. Gelifianii alei CARBOPOL sau hidroxipropil

celuloza (HPC). n cazul n care acetia sunt in exces capacitatea de ntindere va fi

compromis. Se prefer 2,5% pentru hidroxipropilceluloz i 4,0% acid poliacrilic.

Gelul se comport ca un solid n lipsa aplicrii unei fore, dar este etalat cu

uurin.

Viteza de cedare a substanei medicamentoase este dependent de pH,

pH-ul optim pentru gelul hidroalcoolic este 3,5 6, preferabil 4,7 5,7. Agenii de

gelificare utilizai scad pH, pentru meninerea acestuia n intervalul stabilit se

adaug o baz, trietanolamin sau altele.

Datorit coninutului ridicat de ap, pentru a impiedica dezvoltarea

microorganimelor se adaug conservani, compatibili cu agenii de gelificare, se

prefer un amestec de metilparaben si propilparaben.

Informaii detaliate despre excipeni:

Carbomer (CARBOPOL)

Sinonime

Acrypol; Acritamer; acid poliacrilic; Carbopol; Pemulen; Tego Carbomer.

13


Carbomer [9003-01-4]

Structur chimic

Carbomerul este alctuit din uniti repetitive de acid acrilic legate cu alil sucroz

alil pentaeritrol.

Figura 7 Structura chimic a monomerului (acid acrilic)



Substana este descris n Farmacopeea Britanic i Farmacopeea European.

Aciditate/alcalinitate

pH=2,5-4,0 pentru o soluie 0.2% (m/v) apoas

Densitate : 0,2g/cm3 (pudra), 0,4g/cm3 (granule)

Constanta de disociere: pKa=6,00,5

Punct de topire: Descompunerea are loc n 30 de minute la 260C

Umiditate: n mod normal pn la 2% (m/m). Fiind o substan higroscopic poate

absobii cantiti suplimentare de ap, pn la 8-10%. Umiditatea nu afecteaz ns

eficien n procesul de gelificare, dar va face mai dificil manipularea acestuia.

Dimensiunea particule: diametrul mediu al particulelor 0,2m. n pulberea floculat

marimea medie este 2-7m.

Solubilitate: n ap i glicerin, n alcool dup neutralizare. Carbomerii nu se

dizolv, se hidrateaz.

Vascozitate(dinamic): Prin dispersare n ap formeaz dispersii coloidale,

neutralizate duc la formarea de gel. Acetia trebuie iniial dispersai n ap

amestecnd continuu i apoi neutralizai cu o baz.


14

(1)

Carbomerii sunt stabili, higroscopici, pot fi nclzii la temperaturi sub 104C

timp de 2h fr a-i pierde proprietile. Sub form anhidr nu reprezint un mediu

pentru dezvoltarea microorganismelor, n cazul unei dispersii apoase se vor

adauga conservani compatibili ca clorocrezol, metilparaben-propilparaben,

tiomersal. Concentraii crescute de clorur de benzalconiu sau benzoat de sodiu

pot reduce vascozitatea dispersiei. Dispersia apoas poate fi sterilizat prin

autoclavare sau radiaii gama.

Expunerea la lumin va oxida compusul, scaznd vascozitatea.

Condiii recomandate de pastrare : recipiente nchise etan, rezistente la

coroziune, ferit de umiditate de sticl sau plastic.

Incompatibiliti

Fenoli, polimeri cationici, acizi tari, concentraii mari de electrolii. Urme de

fier sau alte metale tranziionale pot cataliza degradarea dispersiei de polimer.


Particulele au efect iritant pe mucoasa ocular i tract respirator. Se vor folosii

mnui, ochelari de protecie, masc.

Hidroxipropilceluloz (HPC)

Sinonime

Celuloz, hidroxipropil eter, E463, hidroxipropilceluloz, hiproloz, Klucel, Nisso

HPC.


Celuloz, 2-hidroxipropil eter [9004-64-2]

Structur chimic

15

Figura 8 Structura chimic a monomerului (hidroxipropilceluloz)



Aciditate/ alcalinitate: pH=5.0-8.5 pentru soluie 1% (m/m)

Densitate: aprox. 0,5g/cm3

Tensiune interfacial : 12,5 mN/m pentru soluie 0,1%(m/m)

Punct de topire: Se nmoaie la 130C; carbonizare la 260-275C

Umiditate: Absoarbe apa din atmosfer, umiditate normal la 25 C este ntre 4-

12% n funcie de umiditatea din mediu.

Dimensiunea particulelor: n funie de sortimentul ales ntre 150-840

Indice de refracie a soluiei apoase: =1,3353 pentru soluia apoas 2% (m/v)

Solubilitate: solubil n ap, metanol, propilenglicol,etanol, propan-2-ol,diclorometan.

Insolubil n hidrocarburi alifatice i aromatice, tetraclorur de carbon, distilate de

petrol, glicerin, ulei.

n ap, la temperaturi sub 38C formeaz o soluii coloidale, n ap fierbinte

este insolubil i precipit.


Pulbere uscat este higroscopica. Soluia apoas este stabil n intervalul

de pH 6-8. La pH acid are loc hidroliza acid i scderea vscozitii, la pH

puternic bazic este catalizat oxidarea i degradarea polimerului deasemenea cu

scderea vascozitii. Vscozitatea va scdea i la creterea temperaturii, dar este

un proces reversibil.

Soluia apoas este susceptibil contaminrii cu microbi, unele enzime

microbiene degradnd hidroxipropilceluloza cu scderea vascoziii. Se vor

adauga conservani antimicrobieni.

16

Lumina UV degradeaz substana, scznd vascozitatea soluiei apoase.

Soluiile apoase se vor pstra la pH 6-8, protejate de lumin, cldur i

microorganisme. Pulberea va fi pstrat n recipiente bine nchise la loc uscat i

rcoros.

Incompatibiliti

Soluiile de hidroxipropilceluloz sunt incompatibile cu derivaii fenolici,

polimeri anionici. Nu este stabil n prezena unor cantiti mari de alte substane

dizolvate. S


Pulberea este iritant pe mucoasa ocular, se vor utiliza ochelari de

protecie.

Propilenglicol

Sinonime

1,2-dihidroxipropan, E1520, 2-hidroxipropanol, metiletilenglicol, metilglicol, propan-

1,2-diol


1,2-Propandiol [57-55-6]

Structura chimic

Figura 9 Structur chimic propilenglicol



Densitate: 1.038g/cm3 la 20C

Indice de refracie: =1,4324

17

Unghi de rotaie specific al luminii:

=-15.forma R

=+15,8.forma S

Solubilitate: miscibil cu aceton, chloroform, etanol(95%), glicerin, ap. Nu e

miscibil cu uleiurile.


Stabil la temperaturi joase n recipient bine nchise, la temperature crescute

are tendina de a se oxide. Stabilitate este crescut n amestec cu alcool 95%,

glicerin, ap. Soluiile apoase pot fi sterilizate prin autoclavare.

Se va pstra n recipient bine nchise, protejate de lumin, la loc rcoros i

uscat.

Incompatibiliti

Incompatibil cu ageni oxidani ca permangantul de potasiu.


n spaii bine ventilate, se recomand protecia ochilor. n Marea Britanie exist

limit cu privirea la expunea n timpul muncii la propilenglicol.

Metilparaben (p-hidroxibenzoat de metil)

Sinonime:

Aseptoform M; CoSept M; E218; Nipagin M; Solbrol M;


p-hidroxibenzoatul de metil [99-76-3]

Structura chimic

Figura 10 Structura chimic metilparaben

Aciune terapeutic: conservant antimicrobian

18

Proprieti fizice:

Solubilitate n ap: 1:400; 1:50 la 50C; 1:30 la 80C;

cristale incolore sau pulbere cristalin alb


Constanta de disociere: pKa=8,4 la 22C



Soluiile apoase de metilparaben cu pH cuprins ntre 3-6 pot fi sterilizate prin

autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei n

timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se pstra

n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.

Incompatibiliti: activitatea antimicrobian este redus n prezena

surfactanilor neionici precum Tween 80, datorit formrii de micelii. Totui s-a

demonstrat c propilenglicolul (10%) poteneaz activitatea antimicrobian n

prezena surfactanilor neionici i mpiedic interaciunea dintre metilparaben i

Tween 80.

Alte incompatibiliti: bentonita, trisilicatul de magneziu, talc, tragachanta, sorbitol,

atropin.

Precauii la manevrare: iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil

manevrarea ntr-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Propilparaben (p-hidroxibenzoatul de propil)

Sinonime:

Aseptoform P; CoSept P; E216; Nipagin P; Tegosept P;


p-hidroxibenzoatul de propil [94-13-3]

Structura chimic

19

Figura 11 Structur chimic propilparaben

Aciune terapeutic: conservant antimicrobian.

Proprieti fizice:

Pulbere cristalin alb, fr miros i fr gust

Solubilitate n ap: 1:4350 la 15C ; 1:2500; 1:225 la 80C;

Punct de fierbere: 295 C


Constanta de disociere: 8,4 la 22 C


Soluiile apoase de propilparaben cu pH cuprins ntre 3 i 6 pot fi sterilizate

prin autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei

n timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se

pstra n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.

Incompatibiliti

Activitatea antimicrobian este redus n prezena surfactanilor neionici

precum Tween 80, datorit formrii de micelii.

Alte incompatibiliti: silicatul de aluminiu i magneziu, trisilicatul de magneziu.


Iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil manevrarea ntr-un

mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Trietanolamina

Sinonime

TEA; Tealan; trihidroxitrietilamina; trolamina;


20

2,2,2-Nitrilotrietanol [102-71-6]

Structura chimic

Figura 12 Structur trietanolamin

Aciune terapeutic: agent alcalinizant, emulsificator

Proprieti fizice:

Este solubil n ap la temperatura camerei

pH=10,5




La contact cu aerul sau lumina se poate brunifica; se condiioneaz n recipiente

nchise etan, opace, la loc uscat i rcoros.

Incompatibiliti

Acizi minerali, acizi grai, cupru, clorura de tionil.


Iritant pe piele, ochi, mucoase; inhalarea vaporilor poate fi duntoare; la

nclzire formeaz compui nitroi toxici; este inflamabil.

Alcoolul etilic

Sinonime: etanol (96%)


etanol [64-17-5]

Aciune terapeutic: conservant antimicrobian, dezinfectant, solvent

Proprieti fizice:

Solubil n ap (cu cretere de temperatur i contracie de volum)

Punct de fierbere: 78,15C

21


Soluiile apoase de etanol pot fi sterilizate prin autoclavare sau filtrare; se

depoziteaz la loc rcoros.

Incompatibiliti

Cu oxidani n mediu acid, colorare n brun n mediu bazic, recipiente din aluminiu.


Iritant pentru ochi i mucoase; inflamabil.

Formula 1

Ingredient g/100 g

Ibuprofen 5,00

Alcool 40,00

Metilparaben 0,10

Propilparaben 0,10

Propilenglicol 10,00

Hidroxipropilceluloz

(HPC)

2,50

Trietanolamin 0,25

Ap q.s.100

Formula 2

Ingredient g/100 g

Ibuprofen 5,00

Alcool 40,00

Metilparaben 0,10

Propilparaben 0,10

Hidroxipropilceluloza

(HPC)

2,50

Trietanolamin 0,25

Ap q.s.100

22

Formula 3

Ingredient g/100 g

Ibuprofen 5,0

Alcool 40,0

Metilparaben 0,1

Propilparaben 0,1

Propilenglicol 10,0

Carbopol 4,0

Trietanolamin 2,0

Ap q.s.100

Metoda de preparare

1. Se dizolv ibuprofenul n alcool ntr-un vas din oel inoxidabil agitnd

uor amestestecul.

2. Se adaug n soluiei propilenglicolul, amestecul de conservani

metilparaben, propilparaben.

3. Se adaug ap i trietanolamina continund amestecarea.

4. Se adaug agentul de gelificare hidroxipropilceluloza sau carbopol i se

continu amestecarea pn la formarea unui gel clar.

4. Propunere parametrii critici de calitate ai produsului finit i

parametrii critici ai procesului tehnologic i metode de evaluare/

monitorizare care vor fi folosite la evaluarea produsului

23

4.1. Parametrii critici ai produsului finit

Principalii factori care influenteaza stabilitatea fizici-chimica a gelurilor in

timp

-Temperatura de depozitare

-Lumina,oxigenul

-Ionii metalici

Sub influenta acestor factori , in gel se pot produce modificari privind:

-Aspectul,omogenitatea

-Proprietatile reologice

-Aparitia procesului de sinereza

4.2. Parametrii critici ai procesului de fabricare

Materii prime. Unele materii prime prezinta particularitati se stocare , sunt

sensibile la temperatura, se pot topi partial, iar dupa solidificare nu formeaza un

amestec omogen. De aceea trebuuie omogenizate inainte de a fi prelevate si

cantarite.

Durata si viteza de agitare a amestecului. Dependent de dispozitivul de

agitare folosit se va incorpora o cantitate mare de aer cu destula usurinta . Pentru

a evita includerea aerului se lucreaza in tancuri de amestecare sub vid si/sau prin

dezaerare ulterioara.

Viteza de introducere a unei a unei faze in alta

Cinetica de racire

4.3. Controlul calitatii produsului realizat

4.3.1. Determinarea aspectului/omogenitatii(conform FR X)

24

Mod de lucru: Unguentul intins in strat subtire pe o lama de sticla si examinat

cu lupa trebuie sa prezinte picaturi sau aglomerari de paricule.

Rezultate : se apreciaza daca unguentelepreparate sunt omogene sau nu.

4.3.2. Determinarea masei totale pe recipient(conform FR X)

Mod de lucru: Se determina prin cantarirea individuala a continutului din zece

recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale

prevazute in tabelul:

Masa declarata pe recipient Abaterea admisa

pana la 10g

10g pana la 25 g

25g pana la 50 g

50g si mai mult de 50g

10%

5%

3%

2%

4.3.3. Determinarea pH-ului

Se determina potentiometric. Trebuie sa fie cuprins 4,5 si 8,5.

4.3.4. Controlul consistentei-Metoda penetrometrica

Principiul acestei metode consta in patrunderea unor corpuri cu diverse forme

in masa unguentului de studiat si determinarea adancimii de patrundere.

Metoda: Se foloseste penetrometrul cu con. Acest tip de penetrometru este

constituit dintr-o tija metalica pozitionata vertical, ce este prevazuta la capatul

inferior cu un con de penetrare. Tija poate glisa in interiorul unui suport metalic, pe

care este marcata o scala gradata, ce permite determinarea deplasarii tijei.

Mod de lucru:40 g gel se introduc in pahare berzelius de 50 ml cu diametrul de

40 nm si inaltimea de 70 mm. Se netezeste suprafata produsului si se lasa in

repaus 10 minute la 20C. Se fixeaza conul penetrometrului la nivelul suprafatei

gelului si perpendicular pe acesta. Se fixeaza linia marcata pe tija conului la

25

punctul zero al scalei. Se deblocheaza tija si conul va incepe sa patrunda in gel. La

intervale de 10 secunde in primul minut, de 20 secunde in minutul al doilea si 30

secunde in urmatoarele minute se masoara adancimea penetrarii. Citirea se

opreste in momentul in care timp de 3 minute conul nu a mai patruns in unguent.

Rezultate : Se traseaza curbele penetrometrice , inscriind pe ordonata valorile

adancimii de penetrare, iar pe abscisa timpul. Se vor compara rezultatele penrtru

cele 3 formulari.

4.3.5. Determinarea capacitatii de intindere Metoda extensiometrica

Extensiometrul este format din doua placi de sticla de forma patrata,

suprapuse.

Sub placa inferioara se gaseste hartie milimetrica, avand trasate doua drepte

perpendiculare ce se intretaie in centrul placii unde este desenat un cerc cu

diametrul de aproximativ un cm.

Mod de lucru: 1g de substanta se aseaza pe placa inferioara in dreptul cercului

central. Se suprapune placa superioara si la intervale de 1 minut se adauga

greutati de 50g sau 100g. Se citesc de fiecare data diametrele cercurilor formate.

In cazul in care se vor forma elipse, se vor citi ambele diametre si li se va face

media. Se calculeaza apoi suprafetele cercurilor.

Rezultate: Se traseaza curbele extensiometrice, inscriind pe ordonata valorile

suparfetelor de gel mm2, iar pe abscisa greutatile de incarcare corespunzatoare.

Se vor compara rezultatele pentru cele trei geluri.

4.3.6. Caracterizarea reologica-vascozitate de structura

Se realizeaza cu ajutorul vascozimetrului Brookfield.

4.3.7. Capacitatea de adeziune pe tegumente/mucoase

26

Se efectueaza prin masurarea rezistentei unguentului la intindere. Rezistenta la

intindere ,cat si posibilitatea de ungere la aplicarea pe tegumnte sau mucoase se

determina prin masurarea greutatii necesare pentru a desface doua suprafete una

de alta, intre care este interpusa o cantitate de gel.

Mode de lucru: intre cele doua placi se plaseaza1g unguent astfel incat

unguentul sa se intinda uniform, fara bule de aer: dupa 5 minute de repaus se

provoaca desliprea placii superioare incarcand-o cu o greutate de 50-100g . timpul

necesar la dezlipirea celor doua placi serveste ca masuratoare a rezistentei la

ungere.

4.3.8. Testul de dizolvare (cedare in vitro)

Ofera informatii privind conditiile de cedare a substantelor medicamentoase

dintr-un excipient sau gel. Principalele tehnici de studiu constau in

determinarea cantitatii de substanta medicamentoasa eliberata de mediul

donator in mediul acceptor . Metodele de stiu ale cercetarii substantelor

medicamentoase in vitro sunt numeroase dar ele se diferentiaza esential prin

fapltul ca cele doua medii donor-receptor sunt sau nu separate printr-o

membrana semipermeabile.

27

5. Bibliografie

1. Iuliana Popovici,Dumitru Lupuleasa; Tehnologie Farmaceutica Volum 2.

Editura Polirom 2008 pag777-791

2. Sorin Leucuta,Marcela Achim, Alina Porfire,Ioan Tomuta, Rares Ivanov:

Tehnologie farmaceutica industriala-Procedee de laborator. Editia a 2-a,

Editura Medicala Universitara "Iuliu Hatieganu" Cluj-Napoca 2010 pag 59-

73

3. Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quin. Handbook of

Pharmaceutical Excipientsm 6th edition, Pharmaceutical Press, 2009.

4. Wisniewski S, Gemborys M. Method for percutaneous delivery of

ibuprofen using a hydroalcoholic gel. 1992.

5. ***. European Pharcopoeia 6

6. Delgado JN, Remers WA. Textbook of Organic Medicinal and

Pharmaceutical chemistry. Tenth Edition ed 1998.

212609661 Formulari Gel Ibuprofen 5

Documents

Transcript of 212609661 Formulari Gel Ibuprofen 5