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AIP, LIP und nicht-klassifizierbare IIP
Wolfgang Fleischmann
Universitätsklinik für Anästhesie, Perioperative Medizin und Allgemeine IntensivmedizinLandeskrankenhaus SalzburgParacelsus Medizinische PrivatuniversitätVorstand: Prim. Univ. Prof. Dr. Peter Gerner
American Thoracic Society/European Respiratory
Society International Multidisciplinary Consensus
Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias
Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 15;165(2):277-304
Übersicht
• Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF)
• Akute interstitielle Pneumonie (AIP)
• Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)
• Lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP)
• Respiratorische Bronchiolitis mit ILD (RB-ILD)
• Kryptogene organisierende Pneumonie (COP)
• Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP)
• Nicht-klassifizierbare IIP
Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD)
ILD bekannter Ursache z.B.:
Medikamente, Kollagenosen
Idiopathische interstitielle
Pneumonien (IIP)
Granulomatöse ILD Andere Formen von ILD
z.B.: bei Histiocytosis X
Akute interstitielle Pneumonie (AIP)
Klassifiziert als idiopathische interstitielle Pneumonie
Erstbeschreibung 1935 durch Hamman und Rich
Seltene, fulminante Form eines diffusen Lungenschadens
Akuter Beginn mit rasch progredientem Verlauf
Möglicher Vertreter eines idiopathischen ARDS
Einführung
Betrifft zumeist gesunde Patienten ohne Lungenvorerkrankungen
Ohne Geschlechtsprävalenz
Alter meist über 40 Jahre, im Mittel zwischen 50 und 55 Jahren
Keine Assoziation mit Nikotinabusus
Epidemiologie
Exakter Mechanismus der Lungenschädigung unbekannt
Phasenhafter Verlauf
Akut-exsudatives Stadium
- Alveolarepithelzellschaden und –untergang
- Mediatorfreisetzung (TNFα, IL-1β, Monocyte Chemoattranctant Factor)
- Aktivierung der Phospholipase A2 → Freisetzung v. Arachidonsäure
→ Cyclo- u. Lipoxygenase → Thromboxan A2, LTB4 und PAF
Pathogenese
- Kallikreinsystem und Komplementaktivierung
- Einwandern von Neutrophilen in Alveolen und Alveolarsepten
→ weiterer Zellschaden durch O2-Radikale und Proteasen (Elastase)
Folgen:
Erhöhung der pulmonalen Kapillarpermeabilität
→ Proteinhaltiges alveoläres Ödem mit entzündlichen Infiltraten
Denaturierung des Surfactant
→ Atelektasen, Reduktion der FRC
Pathogenese
Proliferatives Stadium (Beginn bereits ab 2. Woche)
- Fibroblastenproliferation mit Differenzierung zu Myofibroblasten
- Kollagenbildung, Einbau hyaliner Membranen in Alveolarsepten
- Organisation des alveolaren Exsudats durch einsprossende
Alveolarepithelzellen vom Typ II
Pathogenese
Folgen:
Hypoxämie infolge Verschlechterung des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses
Lungencompliance ↓
Pulmonalarterieller Druck ↑ durch hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion und mikrovaskuläre Obstruktion
Intrapulmonale Rechts-Linksshunts durch atelektatische Lungenkompartimente
Pathogenese
Stadium der Heilung mit Auflösung bindegewebiger Strukturen (selten)
oder
Progressiver bindegewebiger Umbau (häufig)
Pathogenese
Histopathologisches Bild eines diffusen Alveolarschadens (DAD)
Biopsien meist im späteren Verlauf (proliferativen Stadium)
- Verdickung der Alveolarsepten durch interstitielles Ödem
- Enzündungszellinfiltration
- Fibroblastenproliferation
- Typ-II-Zell-Hyperplasie
- Fibrotische Aufweitung der Alveolarsepten
- Bildung hyaliner Membranen
- Thromben in kleinen Arterien
Histo-Pathologie
• Alveolo-kapilläre Membran mit dünnem Interstitium. Ausgekleidet mit Typ-I Pneumozyten und dazwischen gelagerten kubischern Alveolarepithelzellen vom Typ II
• Alveolarseptumverdickung durch proliferierende Spindelzellen. Infiltrat mit Entzündungszellen. Verdickte Alveolarsepten sind von hyperplastischen Epithelzellen bedeckt
Histo-Pathologie
Heilungsphase
- Völlige Rückbildung
oder
- Unterschiedliche Grade an interstitieller Fibrose mit oder ohne Narbenbildung
Besonderheit
Zeitlich gleichaltrige homogene Veränderungen
→ Schädigung zu einem einzelnen Zeitpunkt (im Unterschied zur
Usual interstitial Pneumonia)
Histo-Pathologie
Prodromalstadium 7-14 Tage
Fieber, Husten, zunehmende Atemnot, Myalgien, Arthralgien, Schüttelfrost und Krankheitsgefühl (75-90%)
Tachypnoe, diffuse Rasselgeräusche, Hypoxämie, Notwendigkeit der Intubation und mechanischen Beatmung innerhalb weniger Tage
Klinik
Labor
Periphere Leukozytose
Pro-BNP im Normbereich
Tests auf rheumatische Erkrankungen wie ANA, ANCA, RF
Blutgase
Moderate bis schwere Hypoxämie
Horowitzindex ≤ 200 mmHg [paO2/FiO2]
Untersuchungen
Thoraxröntgen
Diffuse, beidseitige milchglasartige Verschattungen
Untersuchungen
Quelle: Acute Interstitial Pneumonia–Hamman-Rich Syndrome: Clinical Characteristics and Diagnostic and Therapeutic Considerations
HRCT
• Beidseits fleckige, milchglasartige Verschattungen
• Konsolidierung in abhängigen Lungenarealen
• Verdickung der Interlobularsepten (Pfeile)
Untersuchungen
CT-Histologic Correlation of the ATS/ERS2002 Classification of Idiopathic InterstitialPneumoniasRadiographics. 2003 Sep-Oct;23(5):1057-71.
Phase der Organisierung
• Bronchiektasien, fleckige Konsolidierungen
• Bienenwaben „honeycomb -lung“
Untersuchungen
CT-Histologic Correlation of the ATS/ERS 2002 Classification of Idiopathic InterstitialPneumoniasRadiographics. 2003 Sep-Oct;23(5):1057-71.
Mikrobiologische Testung
zum Ausschluss einer zugrundeliegenden Infektion
• Rachenabstrich (Influenza)
• Sputum/Trachealsekret (Pneumocystis jirovecii,…)
• Serologie auf atypische Erreger
• Harn (Legionellen, Pneumokokken)
• Blutkultur
• PCR auf pneumotrope Viren
Untersuchungen
Bronchoskopie
Zum Ausschluss von Blutung, Eosinophilie, Infektion, Tumor, Lymphom
BAL
Zellzahl, Kultur (Bakterien, Mykobakterien, Pilze und Viren),
Zytologie (maligne Zellen, virale Einschlusskörperchen)
Untersuchungen
Biopsie
Transbronchial, VATS oder offene Biopsie
wichtig für DD:• Sarkoidose, Lymphogene Carcinomatosis, Akute Eosinophile Pneumonie
• Granulome, Abszesse (Infektion)
• Nekroseherde (Infarkt, Infektionen, Vaskulitis)
Untersuchungen
Idiopathisches ARDS
und
Histopathologischer Nachweis eines diffusen Alveolarschadens (DAD) mittels Biopsie
Diagnose
Auftreten innerhalb von 1 Woche nach einem klinischen Insult oder neue oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen
Beidseitige Infiltrate im Thoraxröntgen oder Thorax CT
Ausschluss eines kardiogenen Lungenödems oder einer Hypervolämie
Schweregrad• Mild: 200 mm Hg < PaO2 /FiO2 ≤ 300 mm Hg with PEEP or CPAP ≥ 5 cm H2O
• Moderate: 100 mm Hg < PaO2 /FiO2 ≤ 200 mm Hg with PEEP ≥ 5 cm H2O
• Severe: PaO2 /FiO2 ≤ 100 mm Hg with PEEP ≥ 5 cm H2O.
Diagnose des ARDS
The ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: The Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526-2533.
• Pneumonie, Aspiration
• Sepsis
• Trauma, Lungenkontusionen
• Verbrennungen
• TRALI
• Pankreatitis
• Inhalationstrauma
• Beinahe Ertrinken
• Cardiopulmonarer Bypass
Differenzialdiagnose des ARDS
• KM-Transplantation
• Luftembolie
• Fruchtwasserembolie
• Neurogenes Lungenödem
• Akute Eosinophile Pneumonie
• Infektiöse Pneumonien
• Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP)
• Miliartuberkulose
• ARDS
• Acute hypersensitivity pneumonitis
• Chemotherapie
• Radiotherapie
• Inhalationstoxine (Chlorgas, NO2, Rauchgas)
• Autoimmunerkrankungen (SLE, Polymyositis, Dermatomyositis, RA)
• Infektionen (Legionellen, Mycoplasmen, Viren)
Differenzialdiagnose des DAD
„Supportive Care“
• Beatmung (NIV oder invasiv)
• Kreislaufunterstützung
• Verhinderung von Komplikationen (Thromboseprophylaxe, Magenschutz, ev. empirische Breitspektrumantibiose, ...)
• Ernährung
Therapie
Konventionelle Basistherapie
• Lungenprotektive Beatmungsstrategie
Vermeidung einer beatmungsassoziierten Lungenschädigung („Organprotektion“)
⇒ Volu/Barotrauma (Überdehnung von Alveolen)
⇒ Atelektatrauma (Atemzyklisches Öffnen und Kollabieren von Alveolar- bezirken)
⇒ Scherkräftetrauma (an den Übergangszonen zwischen ventilierten und atelektatischen Lungenkompartimenten)
⇒ Sauerstofftoxizität (bei FIO2 > 60%)
Beatmungsstrategie beim ARDS
Tidalvolumen: 6 ml/kg KG (bezogen auf Idealgewicht)
Plateaudruck: < 30 mbar (in Einzelfällen auch bis 35 mbar)
PEEPtotal: 12-20 mbar (in Einzelfällen auch > 20 mbar)
Beatmung mit kleinstmöglicher Druckamplitude
Atemfrequenz: 20-30/min, (in Einzelfällen auch bis 35/min); abhängig vom PaCO2
FIO2: < 60%
Inverse-Ratio-Ventilation (fakultativ)
Permissive Hyperkapnie (fakultativ)
Zielgrößen der lungenprotektive Beatmung
PaO2: > 60-80 mmHg bzw. > SaO2: 90-95%
PaCO2: < 70 mmHg (?) [ nur grober Richtwert, da Ausmaß der ⇒respiratorischen Azidose abhängig von der metabolischen Kompensationsfähigkeit der Niere und sofern keine Kontraindikation für Permissive Hyperkapnie vorliegt]
KI: - Pulmonale Hypertonie (Rechtsherzversagen)
- Katecholaminpflichtige Herzinsuffizienz (Myokardkontraktilität↓)
- Erhöhter intrakranieller Druck
- Zerebrales Krampfleiden
pH > 7,2
Zielgrößen für Gasaustausch und Metabolik
• Lagerungstherapie (Bauchlage)
• Inhalative pulmonale Vasodilatatoren (NO, Prostazyklin)
• Augmentierte Beatmungsformen (CI ↑, paO2 ↑, DO2 ↑, Totraumventilation und Shunt ↓)
Erweiterte Maßnahmen („Rescue-Therapie“) bei therapierefraktärer Hypoxämie
• Rekruitmentmanöver
• Extrakorporale Gasaustauschverfahren (Nova Lung, ECMO)
Beatmungsstrategie beim ARDS
Glukokortikoide
Datenlage schmal und wiedersprüchlich, kleine Fallserien
Größte Studie mit 29 Pat. zeigte mit Glukokortikoidtherapie ein Überleben von 45%, ohne von 33%
(Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538)
Studie mit 8 Pat. zeigte unter frühzeitiger Glukokortikoidbolusgabe ein Überleben von 7 Pat.
(Suh GY, Kang EH, Chung MP, et al. Early intervention can improve clinical outcome of acute interstitial pneumonia. Chest 2006; 129:753)
Therapie
Glukokortikoide
7 von 8 Pat. überlebten in einer Studie mit einer mittleren Methylprednislondosis von 240 mg pro Tag
(Quefatieh A, Stone CH, DiGiovine B, et al. Low hospital mortality in patients with acute interstitial pneumonia. Chest 2003; 124:554)
100% Mortalität in einer Studie mit 12 Pat. welche 8mg/Kg/Tag Methylprednislon erhielten
(Avnon LS, Pikovsky O, Sion-Vardy N, Almog Y. Acute interstitial pneumonia-Hamman-Rich syndrome: clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations. Anesth Analg 2009; 108:232)
Therapie
Glukokortikoide
Dzt. Empfehlung
Intravenöse Gabe von 2 Gramm Methylprednislon pro Tag in geteilten Dosen
für einige Tage, Ausschleichen über Wochen bis Monate
(Acute interstitial pneumonia [Hamman-Rich syndrome]. Talmadge E King Jr,. UpToDate, Topic 4369 Version 4.0)
Therapie
Immunsuppressive Alternativen/Supplementierung
Nur Case Reports mit geringem Erfolg
Ein Case Report über einen Pat. mit AIP welcher eine Single-Lung-TX
erhielt, zeigte unter Cyclosporin, Azathioprin und Prednislon eine
teilweise Verbesserung der eigenen Lunge
(Robinson DS, Geddes DM, Hansell DM, et al. Partial resolution of acute interstitial pneumonia in native lung after single lung transplantation. Thorax 1996; 51:1158)
Therapie
Lungentransplantation
Option bei fortgeschrittener interstitieller Lungenerkrankung im
Rahmen einer AIP
(Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369)
(Robinson DS, Geddes DM, Hansell DM, et al. Partial resolution of acute interstitial pneumonia in native lung after single lung transplantation. Thorax 1996; 51:1158)
Therapie
Über 50%ige Krankenhaussterblichkeit
Hohe Zahl an Todesfällen in den ersten 6 Monaten
(Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538)
(Katzenstein AL, Myers JL, Mazur MT. Acute interstitial pneumonia. A clinicopathologic, ultrastructural, and cell kinetic study. Am J Surg Pathol 1986; 10:256)
(Avnon LS, Pikovsky O, Sion-Vardy N, Almog Y. Acute interstitial pneumonia-Hamman-Rich syndrome: clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations. Anesth Analg 2009; 108:232)
Prognose
Bei Überleben komplette oder teilweise Restitutio ad integrum möglich
(Fulmer JD, Katzenstein ALA. The interstitial lung diseases. In: Pulmonary and Critical Care Medicine, Bone RC (Ed), Mosby Year Book, St. Louis 1993. p.M1)
(Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369)
Neuerliche AIP oder Entwicklung einer chronisch interstitiellen
Lungenerkrankung unter den Überlebenden möglich
(Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369)
(Parambil JG, Myers JL, Aubry MC, Ryu JH. Causes and prognosis of diffuse alveolar damage diagnosed on surgical lung biopsy. Chest 2007; 132:50)
Prognose
Lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP)
Erstbeschrieben 1966 durch Carrington und Liebow
Entität im Spektrum lymphoproliferativer Störungen, die die Lunge betreffen können
Erhöhte Inzidenz im pädiatrischen Patientengut , insbesondere bei Kindern mit AIDS
Repräsentiert gutartige polyklonale Proliferation meist reifer B- oder T-Zellen
Diffuses oder fokales Auftreten möglich
Einführung
Ursache unbekannt
Vermutlich Störung im Immunsystem und/oder Manifestation einer zugrunde liegenden Infektion
Rein idiopathische LIP sehr selten (<20%)
Oft in Verbindung mit RA, Sjögren Syndrom (1/4 der Fälle), perniziöser Anämie, SLE, Myasthenia gravis, chron. aktiver Hepatitis und biliärer Zirrhose
Infektionen (HIV, EBV, Human T-lymphotropic virus type I)
Ätiologie
Häufiger bei Frauen, meist in der 5. Dekade
Epidemiologie
Interstitielles Infiltrat mit Lymphozyten, Plasmazellen und Histiocyten
vor allem entlang der Alveolarsepten
Häufig Hyperplasie des MALT, sowie Typ-II-Zell Hyperplasien
Gelegentlich nicht-verkäsende Granulome und Keimzentren
Mit Fortschreiten der Erkrankung
→ Fibrotische Veränderungen
→ Honeycombing
→ Verlust von Lungenparenchym
Histo-Pathologie
Interstitielles Infiltrat mit
Plasmazellen, Lymphozyten
und Histiozyten
Talmadge E King Jr, MD; UpToDate
Typische Symptome: Husten (71%) und Dyspnoe (61%)
Langsam zunehmend über Monate (mittlere Dauer vor Diagnose 19 Monate)
Weiters: Gewichtsverlust, Fieber, pleuritische Schmerzen, Müdigkeit
und Arthralgien
Klin: Rasselgeräusche, Uhrglasnägel (10%), Zyanose (selten)
bzw. Symptome der zugrunde liegenden Erkrankung
Klinik
Labor: bis 75% zeigen Dysproteinämien, meist polyklonale
Gammopathie
Thorax-Rö: retikuläre Trübungen oder knötchenförmige Verschattungen;
bei Progredienz gemischtes Bild mit interstitiellen und
alveolären Verschattungen sowie zystischen
Veränderungen
Untersuchungen
CT: milchglasartige Verschattungen mit unscharf begrenzten
zentrolobulären Knotenbildungen;
Verdickung der Interlobularsepten; Zysten;
Selten:
vergrößerte hiläre und mediastinale Lymphknoten;
pleurale Verdickungen;
-> Hinweis auf zugrunde liegende maligne Erkrankung
Untersuchungen
Lymphoide interstitielle Pneumonie bei AIDS
Milchglasartige Trübungen
Zentrolobuläre Knötchen
Johkoh T et al. Radiology 1999;212:567-572
Lungenfunktion: Reduktion der Lungenvolumina (FVC, TLC) und der
Diffusionskapazität (DLCO);
Gasaustauschstörungen und Hypoxie
BAL: ↑ Lymphozytenzahl (nicht spezifisch für LIP)
Untersuchungen
Fokus auf zugrunde liegende Grunderkrankung Serologie (RF, ANA, ANCA,…)
Quantitative Immunglobulinspiegel
Serum Protein Elektrophorese
HIV Test
Transbronchiale Biopsie
VATS oder offene Biopsie
Diagnose
Gesichert mit
Histopathologischem Bild aus interstitiellem Infiltrat aus
Lymphozyten, Plasmazellen und Histiozyten
Nachweis polyklonaler Lymphozyten (meist B-Zellen)
Diagnose
Andere Formen interstitieller Pneumonien
MALT-Lymphom
EAA
Sarkoidose
Lymphangiosis carcinomatosa
Differenzialdiagnose
Nur case reports
Behandlung der Grunderkrankung (HIV, Autoimmunerkrankung)
Idiopathische LIP
Asymptomatische Patienten -> engmaschige Verlaufskontrollen
Spontanremission möglich
Swigris JJ, Berry GJ, Raffin TA, Kuschner WG. Lymphoid interstitial pneumonia: a narrative review. Chest 2002; 122:2150.
Cha SI, Fessler MB, Cool CD, et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinical features, associations and prognosis. Eur Respir J 2006; 28:364.
Therapie
Medikamentöse Therapie bei symptomatischen Patienten
mit FVC oder DLCO < 70 % predicted oder einer Abnahme
von ≥ 10 % im Verlauf
Therapie
Meiste Daten für Pat. mit Autoimmunerkrankungen und Glukokortikoidgabe
Größte Studie mit n=15 Pat. (davon 3 LIP)
13 Pat. erhielten Glukokortikoide
Bei 9 Pat. konnte ein follow-up erfolgen
4 zeigten klinische Verbesserung, 4 eine Stabilisierung, 1 eine Progression
Medianes Überleben: 12 Jahre
Etwa 50% zeigten Ansprechen mit Verbesserung oder Stabilisierung
Strimlan, CV, Rosenow, EC, III, Weiland, LH, et al. Lymphocytic interstitial pneumonitis: A review of 13 cases. Ann Intern Med 1978; 68:616.
Therapie
Glukokortikoide
- Beginn mit 0,75- 1 mg/kg Prednisolon pro Tag für 8-12 Wochen
→ Reevaluierung (Klinik, HRCT, FVC, DLCO)
- Danach Reduktion auf 0,25 mg/kg/d für 6-12 Wochen
- Danach weitere Reduktion auf < 0,25 mg/kg/d
insgesamt für 6 Monate bis 1 Jahr
- Niedrig dosierte Dauertherapie (0,25 mg/d) für ausgewählte Pat.
Karen A Fagan, Talmadge E King. Lymphoid interstitial pneumonia in adults.UpToDate 2012
Therapie
Fortschreiten bei 20 % der Patienten trotz Glukokortikoide
Dann Kombination mit
weiterem Immunsuppressivum (Azathioprin, Cyclophosphamid,
Cyclosporin)
auch hier nur kleine Fallserien mit leichter Verbesserung
Therapie
Spontanremission
Remission unter Behandlung
Stillstand
Progression zu Lymphom (oft erst nach Jahren, gut differenziert und
langsam wachsend)
→ Infiltration der Lymphwege, broncho-vaskuläre Verteilung,
Monoklonalität, Hilus- und Pleurabeteiligung, Verlust der
Keimzentrumarchitektur
Progression zu Lungenfibrose
Verlauf
2 Fallserien
52 % zeigten Verbesserung
11 % blieben stabil
37 % verstarben (mittleres Überleben 20 Monate ab Diagnose)
Koss MN, Hochholzer L, Langloss JM, et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinicopathological and immunopathological findings in 18 cases. Pathology 1987; 19:178.
Strimlan, CV, Rosenow, EC, III, Weiland, LH, et al. Lymphocytic interstitial pneumonitis: A review of 13 cases. Ann Intern Med 1978; 68:616.
Prognose
Nicht-klassifizierbare interstitielle Pneumonie
Subset interstitieller Pneumonien, trotz umfangreicher klinischer, radiologischer und pathologischer Untersuchungen nicht zuordenbar
Unzureichende klinische Information
Unzureichende radiologische Daten
Unzureichendes Biopsat
Diskrepanz zwischen den erhobenen Befunden
Koexistenz unterschiedlicher histopathologischer Muster
→ Behandlung der wahrscheinlichsten zugrunde liegenden Störung
in Absprache mit Pathologen und Radiologen