Das 1×1 der Immunologie – praxisnah

Hans Ulrich Scherer, MD PhD

Department of Rheumatology

LEIDEN, THE NETHERLANDS

Dr. Tobias Alexander

Department of Rheumatology & Clinical Immunology

CHARITE – UNIVERSITY MEDICINE BERLIN

Interessenkonflikte

Dr. med. Tobias Alexander: Keine

Dr. med. Hans Ulrich Scherer: Honorar von Pfizer Pharma GmbH fur die Erstellung und Präsentation des Vortrags

Die Welt im Bann von Corona

https://phil.cdc.gov/Details.aspx?pid=2871

COVID-19: Die Entwicklung (protektiver) Immunität

New York Times, May 28thhttps://www.nytimes.com/interactive/2020/05/28/upshot/coronavirus-herd-immunity.html

Themenübersicht

• Grundlagen der adaptiven Immunantwort

• Wie entstehen Antikörper und Autoantikörper

• Toleranz: ist Autoimmunität normal?

• B Gedächtniszellen im Fokus therapeutischer Immunmodulation

• Impfung und die protektive Immunantwort

• Corona, COVID und die Antikörper

Antikörper, Autoantikörper, und die adaptive Immunantwort- zwischen Schutz und pathogener Autoimmunität -

Immunität und Autoimmunität

Serumtherapie – Schutz durch Antikörper

erlernte, spezifische Immunitäthttps://de.wikipedia.org/wiki/Diphtherie-Antitoxin

History of Immunology Part 3: START OF IMMUNOLOGY Hans-Martin Jäck (https://slideplayer.com/slide/646861/)

https://de.wikipedia.org/wiki/Diphtherie-Antitoxin

Antikörper: Diversität, Spezifität und Immunregulation

• Immunaktivierung/-regulation:ComplementaktivierungFc-Rezeptorbindung

• Diversität: theoretisch >1013

verschiedene Spezifitäten durch Rekombination von Gensegmenten

• Affinität: Isotypen, Reifung

• Spezifität: Reifung durch Mutation

Antikörper – nicht ausschliesslich protektiv

Karl Landsteiner

1868-1943

Nobel prize 1930

Antitoxins cannot

only be generated

against pathogens

bus also against

erythrocytes and

chemically

synthesized

substances

„one can go into the laboratory and

synthesize almost any compound, conjugate

it to a carrier protein, and get antibodies

against it,….“

1904: Julius Donath und Karl Landsteiner

Hemolysine, ‘Donath-Landsteiner-Antikörper’

paroxysmaleKältehämoglobinurie

‘pathogene Antikörper’

Klassifikation immunologischer Erkrankungen

Autoimmunität Autoinflammation

monogenetisch monogenetischpolygenetisch polygenetisch

NLR network

ALPSIPEX

APECED

RAZoeliakie

PBCPemphigus

Myasthenia gravisMyositis

ANCA vasculitisTyp 1 Diabetes

Systemische SkleroseSLE...

PsoriasisSpondyloarthritisReactive Arthritis

Behcet...

CrohnGicht/Pseudogicht

Colitis ulcerosaTakayasu/

RiesenzellarteriitisSarcoidose

...

CAPSFMF

TRAPSPAPA

...

Defekte der adaptiven Immunität

Defekte der angeborenen

Immunität

McGonagle & McDermott, PlosOne 2006

HLA class I assoc.HLA class II assoc.

Was haben diese Erkrankungen gemeinsam?

Autoimmunität Autoinflammation

monogenetisch monogenetischpolygenetisch polygenetisch

HLA class I assoc.HLA class II assoc. NLR network

RAZoeliakie

PBCPemphigus

Myasthenia gravisMyositis

ANCA vasculitisTyp 1 Diabetes

Systemische SkleroseSLE...

Defekte der adaptiven Immunität

Defekte der angeborenen

Immunität

• Autoantikörper• B-Zelldepletion (oft) therapeutisch effektiv• HLA-Klasse II Assoziation

McGonagle & McDermott, PlosOne 2006

B Zellen als targets

Der Lebenszyklus von B Zellen

maturenaive B cell

pre B cell(precursors)

adapted from Radbruch et al, Nat Rev Immunol 2006

pluripotentprogenitor pro-B cell

pre-B cell immatureB cell

IgMIgD

plasmablasts

migration/differentiation

plasma cell plasmablast/plasma cell

migration/differentiation

short lived

plasmacells

antigen encounter in germinal centers

affinity maturation/

somatic hypermutation/

class switch recombination

T cell help

antigen

germinal center

GC independent

pathway

memory B cell

bone marrow secondary lymphoid organ

inflamed tissue

(long-lived)plasma cell

(long-lived)plasma cell

Stromazellen bilden Überlebensnische für Plasmazellen

Langlebige Plasmazellen

sind sessil, nicht-proliferativ

überleben nur in spezialisierten Nischen

essentiell: Kontakt mit Stromazellen undlösliche Überlebenssignale

Radbruch et al., Nature Rev Immunol 2006

PlasmazelleStromazelle

Kompetition neuer Plasmablasten und alter Plasmazellen um Überlebensnischen

KnochenmarkMilz, Lymphknoten

Antigen

Blut

Plasmablast

Gedächtnis B Zelle

Langlebige Plasmazelle

Manz et al. Annu Rev Immunol. 2005; Radbruch et al., Nat Rev Immunol 2006

Honjo, Alt & Neuberger: Molecular Biologyof B cells. Elsevier 2004

Frage an die Zuhörer

• Wieviele Antikörper produziert eine Plasmazelle pro Sekunde?

• Wieviel Immunglobuline sezerniert ein Mensch pro Tag?

Was denken Sie?

Langlebige Plasmazellen sezernieren kontinuierlich Antikörper

Langlebige Plasmazellen

Eine Plasmazelle sezerniert Tausende Antikörper pro Sekunde

Menschlicher Körper produziert ca. 2g Immunglobuline pro Tag

IgG per day

Die Crux: T Zellen helfen B Zellen

Th1

Th2

Th17

Treg

APC

CTLA-4

HLA

adapted from Scherer et al., EJI 2009

IL-6

TNF-α

IL-1

IL-6R

IL-1R

IL-12/IL-23(p40)

IL-23(p19)

TCR

CD28

TCR

T

B

plasma cells(long-/short-lived)

CD20/22BLyS

TACI

HLA

B

APRIL

T Zellantigene und B Zellantigene müssen nicht identisch sein!= ?

Kreuzreaktivität auch bei rheumatoider Arthritis

ACPA AAPAaCarP …

AMPA

B

B

acetyliertesAntigen

citrulliniertesAntigen

Kreuzreaktivität durchModifikation

© Suze777 / iStock / 24000806

Immunisierung mit carbamylierten Proteinen induziert eineImmunantwort gegen acetylierte Proteine

carbamylated ovalbumin

Kampstra et al, ARD 2019

reactivity against (modified) fibrinogen

reactivity against (modified) mouse albumin

… ein Fremdeiweiss induziert eine Immunantwort gegen ein körpereigenes Protein

= ‘break of tolerance’ = Autoimmunität

Entscheidende Fähigkeiten des adaptiven Immunsystems

1. Fähigkeit, sich anzupassen und zu verbessern (Affinität / Spezifität)

2. Auswahl / Selektion

3. Diversität

4. Lebenslanges Gedächtnis

Warum entsteht Autoimmunität?

Frage an die Zuhörer

• Autoantikörper sind Zeichen einer pathologischen Reaktion des Immunsystems gegen körpereigene Antigene

• Autoimmunität ist ein physiologischer Zustand, der nur unter bestimmten Umständen zur Erkrankung führt

Was ist richtig?

Autoreaktivität – gut oder schlecht?

Wie geht das Abwehrsystem

mit Autoreaktivität um?

?

„Null Toleranz“

klonale Deletion

Toleranz mit „Tight control“

klonale Deletion & Anergie

Autoimmunität versus Autoimmunerkrankung

ACPA in der Bevölkerung ohne (!) RA

Dutch Lifeline cohort (n=40.136): 0.8% (van Zanten et al, ARD 2017)

Japanese cohort (n=9575): 1.7% (Terao et al, ArthCareRes 2014)

Turkish cohort (n=941): 1.0% (Tasliyurt et al, Rheumatol Int 2013)

Swedish cohort (n=12590): 2.8% (Hensvold et al, ARD 2016)

Conclusion: „…a large proportion of autoantibody positive individuals do not developinflammatory arthritis and revert back to an autoantibody negative state.“

transiente (physiologische) versus persistierende (pathologische) Autoimmunität

Likelihoed to revert to seronegativity after 5 years:

ACPA+/RF- 71%

ACPA-/RF+ 68%

ACPA+/RF+ 39%

Longitudinal follow-up over 12 years (Tanner et al, Arthritis & Rheumatol 2019)

Prävention und Heilung von Autoimmunerkrankungen!

gesundAutoimmun-erkrankung

Regeneration/‘Heilung’

Autoimmunität

Stamzelltransplantation‘Proof of principle’ = Heilung ist prinzipiell

möglich!

Sind pathogeneAutoimmunprozessereversibel?

https://www.seekpng.com

RESET

Therapeutische Modulation der B Zell Immunantwort

PCB B B PB/PC

mature naive memory plasmablast/-cellimmaturetissue-

resident PC

therapeutic depletion

e.g. anti-CD20 (Rituximab)anti-CD22 (Epratuzumab)anti-BAFF (Belimumab)

CD20-positive compartment

bone marrow peripheral blood / (lymphoid) tissue tissue/bone marrow

antibody-secreting compartment

spares the Plasma cell compartment

spares the naïve/memory compartment

?

© H.U. Scherer

Plasmazell-gerichtete Therapie in der Praxis

Hiepe & Radbruch Nature Rev Nephrol 2016

AntithymocyteGlobuline

Alexander et al., J Autoimmun 2018

Proof-of-concept: Hematopoietic stem cell transplantation resetsthe immune system into a self-tolerant state

Proof-of-concept: Hematopoietic stem cell transplantation resetsthe immune system into a self-tolerant state

Burt et al. JAMA 2006

Bone Marrow in SLE (CD138 staining)

1.24% 0.03%

Alexander et al. Blood 2009

Proof-of-concept: Hematopoietic stem cell transplantation resetsthe immune system into a self-tolerant state

Alexander et al. Blood 2009

pre-

Tx

post

-Tx

0

1

2

3

p=0.004

TT

tit

er

(IE

/ml)

85.2%red.

pre-

Tx

post

-Tx

80

320

1280

5120

20480

AN

A (

recip

rocal ti

ter)

p=0.01

91.8%red.

0

pre-

Tx

post

-Tx

0

50

100

150

200

250

an

ti-d

sD

NA

Ak (

EL

ISA

)

p=0.002

93.9%red.

Burt et al. JAMA 2006

Alexander et al., Ann Rheum Dis 2015

Bortezomib induziert eine therapeutisch relevante Depletion von Plasmazellen

Treatment

12 patients recieved a median of 2 cycles ofBortezomib (1.3mg/m2 i.v.)

Before Bz +1 cycle Bz

Inclusion:SLEDAI ≥ 10 Serologically active

Clinical responses

pre-

Bz

post

-Bz

3 m

o FU

0

4

8

12

16

20

24

p

Alexander et al., Ann Rheum Dis 2015

Bortezomib induziert eine therapeutisch relevante Depletion von Plasmazellen

Impfung und protektives Gedächtnis

Impfung und protektives Gedächtnis

32

Quantität und Qualität der Antikörper nimmt bei der Gedächtnisantwort zu

Aus: Murphy, Travers, Walport, Janeway Immunologie, 7. Aufl. © Spektrum Akademischer Verlag 2010

Impfung (Vakzinierung)

Edward Jenner, 1749-1823

file://///localhost/upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/47/Edward_Jenner_book.jpg

4 Haupttypen von Vakzinen

Tote Mikroorganismen (z.B. Polio, FSME)

Lebende, attenuierte Mikroorganismen (z.B. Gelbfieber, MMR)

Toxoide (Tetanus, Diphtherie)

Untereinheiten (Pneumokokken, Hepatitis B, Herpes zoster)

„Gefahrensignal“ zur Initiierung einer Immunantwort

Das Antigen muss als potentielle Gefahr erkannt werden

Aktivierung von Pattern Recognition Receptors (PRR) in dendritischen

Zellen, z.B. Toll-like Rezeptoren (TLR)

From Wikimedia Commons, the free media repository

Wichtige Aspekte für Vakzine

“Gefahrensignal” um eine Immunantwort zu initiieren Ganze Mikroorganismen sind meist in der Lage die benötigten Signale zu liefern Vakzine bestehend aus Toxoiden oder Untereinheiten eines Erregers sind

weniger immunogen Adjuvantien erforderlich um das “Gefahrensignal” zu liefern

Art des “Gefahrensignals” hat wichtigen Einfluss auf die Art der Immunantwort Antikörper versus zelluläre Antwort Antikörperisotyp

Vakzinierung am Beispiel Herpes zoster (Glycoprotein E)

Heinemann et al., Curr Opin Immunol 2019

mRNA-Impfung: Körper stellt selbst Virusproteine her, auf die das Immunsystem anspringt

Pardi et al., Nat Rev Drug Dis 2018

Frage an die Zuhörer

• Wie lange ist die Halbwertszeit der Masernantikörper nachImpfung im Menschen?

Was denken Sie?

Frage an die Zuhörer

Amanna et al., N Engl J Med 2007

… zurück zu COVID-19 und den Antikörpern…

New York Times, May 28thhttps://www.nytimes.com/interactive/2020/05/28/upshot/coronavirus-herd-immunity.html

• Sind die gemessenenAntikörper protektiv?

• Wie gut sind die Chancenfür eine Impfung?

… zurück zu COVID-19 und den Antikörpern…

Murray Valley encephalitis virus R A HAWKES . 1964 Aug;42:465-82. doi: 10.1038/icb.1964.44. ENHANCEMENT OF THE INFECTIVITY OF ARBOVIRUSES BY SPECIFIC ANTISERA PRODUCED IN DOMESTIC FOWLS

Beobachtung: Passive Immunisierung führt zuschwerem Verlauf bei Infektion

Halstead SB, Nimmannitya S, Yamarat C, Russell PK. Hemorrhagic fever in Thailand; recent knowledge regardingetiology. Jpn J Med Sci Biol. 1967;20:96–103.‘… sequential infections with dengue viruses resulted in dengue haemorrhagic fever…’

Beobachtung: Re-Infektion verläuft schwerer alsErstinfektion

J Exp Med. 1977 Jul 1;146(1):201-17. doi: 10.1084/jem.146.1.201.

Antibody dependent enhancement of viral infection

Figure 3: Model of antibody-dependent enhancement of dengue infectionAntibody (Ab)-dependent enhancement of infection occurs when preexisting antibodies present in the body from a primary (first)

dengue virus (DENV) infection bind to an infecting DENV particle during a subsequent infection with a different dengue serotype. The antibodies from the primary infection cannot neutralize the virus. Instead, the Ab–virus complex attaches to receptors called Fcγ receptors (FcγR) on circulating monocytes. The antibodies help the virus infect monocytes more efficiently. The outcome is an increase in the overall replication of the virus and a higher risk of severe dengue.© 2007 Nature Publishing Group Whitehead, S. S. et al. Prospects for a dengue virus vaccine. Nature Reviews Microbiology 5, 518–528 (2007). All rights reserved

http://www.nature.com/

… und Corona?

Das Problem sindAntikörper, die das Virus nicht neutralisieren und Viren, die mutieren.

Zusammenfassung

• Antikörper sind ‘Fluch und Segen’

• Autoimmunität ist physiologisch

• es bedarf eines Triggers, wodurch Autoimmunität zur Erkrankung führt

• B Gedächtniszellen stehen im Fokus therapeutischer Immunmodulation

• Impfung und die protektive Immunantwort

• Corona, COVID und die Antikörper … ‘Fluch oder Segen’?

Antikörper, Autoantikörper, und die adaptive Immunantwort- zwischen Schutz und pathogener Autoimmunität -

Immunität und Autoimmunität

h.u.scherer@lumc.nltobias.alexander@charite.de

mailto:h.u.scherer@lumc.nlmailto:tobias.alexander@charite.de

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