DAS METABOLISCHE SYNDROM Lajos Szollár Vorstand der Pathophysiologie Semmelweis Universität, 2006.

DAS METABOLISCHE

SYNDROM

Lajos SzollárVorstand der Pathophysiologie

Semmelweis Universität, 2006

Todesuhrsache weltweit 2005

Lancet 2005, 366: 1512

AID

S

Tube

rcul

ose

Mal

aria

Kar

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ascu

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Erkr

anku

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Kre

bs

Kro

nisc

he

Lung

ener

kran

kung

en

Dia

bete

s

Zu vieles Essen

Sedentary lifestyle

(Rastliche Lebensstyl)

Ungeignetes Essen

Umgebung

Embryonale Entwicklung

Gene?

Warum ? – Das metabolische Syndrom

Risiko von ischemische Herzkrankheit nach “traditionelle” und “nicht-traditionelle” Risikofaktoren

The Québec Cardiovascular Study

Traditionell: LDL-cholesterol, triglyceride und HDL-cholesterol: LDL-cholesterol, triglyceride und HDL-cholesterolNicht-traditionell: Insulin, apolipoprotein B und small, dense LDL: Insulin, apolipoprotein B und small, dense LDL* Odds ratios are adjusted for systolic blood pressure, family history of IHD* Odds ratios are adjusted for systolic blood pressure, family history of IHD and medication useand medication use

1.0 1.0 1.84.7

2.8

9.1(0.01)

4.4(0.01)

20.8(<0.001)

Odd

s ra

tio*

0 1 2 3

Traditionelle RisikofaktorenNicht-traditionelle Risikofaktoren

15

10

5

0

20

25

30

Lamarche B et al. JAMA (1998) 279:1955-1961

Hochdruck

Dyslipoproteinemie

Atherosclerose

CHK

Obesität

InsulinresistanceDiabetes (II)

Das metabolische Syndrom

Zimmet, P., Nature, 2001. 414(6865): p. 782-7.Alberti, K.G Diabetes Voice, 2002, 47

5 alarmierende Fakten

1. Prevalenz von Typ 2 Diabetes und seine cardiovasculäre Komplikationen steigt Weltweit.

2. Vorbeugende Konditionen und Risikofaktoren von Typ 2 Diabetes sind auch häufiger geworden.

3. Die Warscheinlichkeit von Komplikationene von Diabetes – hauptsächlich cardiovasculäre Erkrankungen ist von der Dauer des Diabetes abhängig.

4. Diabetes Behandlung ist teuer.

5. Die Anzahl von Jugendlichen mit Typ 2 Diabetes steigt.

H. erectus H. sapiens H. McDonald’sH. Australopithecus

Millionen Jahren 50 Jahren

Schuldige Evolution?


• Definition• Prevalence (Haufigkeit)• Pathophysiologie

– Entstehen– Komplikationen, Folgen

• Behandlung


• Symultane auftreten von bestimmte kardiovasculäre Risikofaktoren:– Centrale Adiposität– Hyperinsulinämie/Insulinresistenz– Hochdruck– Atherogene Dyslipidämie

Die 4 Leitsymptome des metabolischen Syndroms

Zusammentreffen mehrerer Risikofaktoren:Das metabolische Syndrom

• HDL-Cholesterin < 40mg/dL (1 mmol/L) M< 50mg/dL (1,3 mmol/L) F• Nüchtern-Triglyceride > 150mg/dL (1,71mmol/L)• Taillenumfang > 102cm M (94)> 88cm F (8O)• Body-Mass-Index • > 30 kg/m2 M• > 28 kg/m2 F• Systolischer Blutdruck >140mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >90

mmHg.• Nüchternblutzucker > 110 mg/dL (6,1 mmol/L)

World Health Organization Klinische Voraussetzungen

für das metabolische SyndromInsulin Resistance (T2DM, IFG, IGT)

+ 2 veitere Symptome

BP > 140/90 mmHg oder anti-HT MedikationPlasma TG > 1.7 mmol/L HDL-C < 1 mmol/L (M); < 1.3 mmol/L (F)BMI > 30 kg/m2 oder W/H >0.9 (M) or > 0.85 (F)Urin albumin > 20 mg/min

or Alb/Cr > 30 mg/g

Percentages of children aged 7-17 years in China, 2002Kinder 7-17 Jahre in China (2002)

ÜbergewichtObesität

Gro

ße

Städ

ten

Mitt

elgr

oße

Städ

ten

Rei

che

Dör

fe

Arm

e D

örfe

Männlich Weiblich

Centrale Obesität Periphere ObesitätCentrale Obesität


• Definition• Prevalence (Häufigkeit)• Pathophysiologie


• Behandlung

Altersabhängige Auftreten (Prevalence) von metabolische Syndrom

Älter (Jahren)

504540353025201510

50

Prev

alen

ce, %

Männer

Frauen

Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359.

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70

Kalff KG, et al. Aviat Space Environ Med. 1999 Dec;70(12):1223-1226.Hansen BC. Ann N Y Acad Sci. 1999 Nov 18;892:1-24.


– 20% - 30% der mittelalterliche Bevölkerung in hochindustrialisierte Länder hat das metabolische Syndrom

– 2010: 50 - 75 Million (USA)

Prevalence




• Behandlung

Die Patogenese des metabolischen Syndroms

Mitokondriale Defekte

METABOLISCHE SYNDROME

?

Metabolische Gedächtnis

metabolische Set-Points

Insulinresistenz

STRESSAdipozytokine Radicale

ToxineNeuropeptide

Katecholamine Steroide

Welche Faktoren

Das metabolische Syndrome und associirte CV Risikofaktoren

Insulin Wiederstand

AtheroscleroseAtherosclerose

Endotheliale Dysfunktion

Hochdruck

Abdominale Obesität

Hyperinsulinaemie

Dyslipidaemie•TG

• “small dense” LDL• HDL

Diabetes

Hypercoagulabilität

Deedwania PC. Am J Med 1998;105(1A);1S-3S.

InsulinResistence

Regulationsstörungen

Hochdruck

AtherogeneDyslipidemie

Glucose Pro-

thrombotischeZustand

Pro-inflammatorische

Zustand

Adipositas

Das metabolische Syndrom• Androide Obesität• Atherogenie dyslipidaemie

- TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L• Hochdruck• Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia

– (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA)• Pro-inflammatorische Zustand

– ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L• Prothrombotic Zustand

– Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa• Microalbuminurie

– Urine Albumine > 150 mg/h• Microvasculäre angina

0

100Relative Risiko von Typ 2 Diabetes

80

60

40

20

<22

BMI (kg/m2)

22.0–22.9

23.0–23.9

24.0–24.9

25.0–26.9

27.0–28.9

3529.0–30.9

31.0–32.9

33.0–34.9

Colditz et al.Ann Intern Med 1995; 122: 481-6

1.0 2.9 4.3 5.0 8.115.8

27.6

40.3

54.0

93.2

Obesität

Zentrale Obesität

(CETP)

VLDL-apoB Intra-abdominale Fet

Insulin resistance

Freie Fetsäuren Hepatische Lipase

TG

Small, dense LDL

HDL/HDL2

Brunzell 2001

Obesität und Koronarerkrankung:26 -Jahre Inzidence in ManIn

cide

nce/

1,00

0

Hubert HB et al. Circulation 1983;67:968-977.

177255

350333 366440

0

100

200

300

400

500

600

<25 25-<30 30+

<50 years 50+ years

BMI

Framingham Herz Studie

Intra-abdominale (viscerale) FettIntra-abdominale (viscerale) FettDas gefärliche innere Fett!

Back

Viscerale Fett

Subcutane Fett

Front

Abdominale Fett:Abmessung -der Taillenumfang zwischenUntere Rippen und die Hüfte. -CT

Despres et al. BMJ 322:716,2001

Viscerale Adipositas und kardiovasculäre Risiko

Pouliot MC et al.: Diabetes (1992) 41:826-834

1

1

11

11,2

11

1 (mm

ol/l)

0.0

3.0

6.0

9.0

12.0

15.0

-30 0 30 60 90 120 150 180

Time (min)

1,2

Time (min)

0

200

400

800

1000

1200

6001,2

1,2

1,2 1,2

1,21,2

1,2

1,2

1 1,2

-30 0 30 60 90 120 150 180

(pm

ol/l)

InsulinGlucose

1 significant vs nicht Obes2 significant vs Obes mit niedrige VF

NonobeseObese VF niedrigObese VF hoch

VF: viscerale FettgewebeVF: viscerale Fettgewebe(VAT: visceral adipos tissue(VAT: visceral adipos tissue

OGTT

Areal Areal

Endokrine Folgen der viscerale AdipositasEndokrine Folgen der viscerale Adipositas

20

60

100

140

180

220

TeillenumfangTeillenumfang (cm) (cm)

Insu

linIn

sulin

(pm

ol/L

)(p

mol

/L)

0.8

0.9

1

1.1

1.2

1.3

Apo

B (g

/L)

Apo

B (g

/L)

TeillenumfangTeillenumfang (cm) (cm)

Stress

Selye Janos 1938Stress = unspezifische Antwort der Körper auf irgendein Belastung

WHO Definition 1998Stress = Das integrierte Stressantwort ist Teil der

homeostatische Gleichgewicht nötig für Evolution und Überleben.Veränderungen des endocrinen, neuralen und immune Antworte auf Stress spielen in der Etiologie und Pathogenese alle häufigsten Gesundheitsproblemen eine wesentliche Rolle.

Stress und Obesität

Sociale Hierarchie

Kronische Stress

beim Arbeit

Ungenügend Sport

TV

Arbeitslosigkeit

Scandale

Affäre

Lärm

Zu vieles Essen

Hypophyse

Adrenalocortex

ACTH

Kortisol

Viszerale Fettzunahme

Insulinresistenz

+11 HSD

CRH

IL-6TNF-

Adipozytokine

+

Stresscopin

CRH-Rezeptor

Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7484-9Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7148-53Mol Psychiatry 2002;7:967-74J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2281-8Diabetes 2000;49:532-8

CRH-R1

CRH-R2 Gewichtsabnahme

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahme

Stressregelung in Fettzellen

Hypothalamus

CRH-R2

Genetische Empfindlichkeit

Stress

Chronische Entzündung

Aktivierung der CRH-POMC-Nebennieren Axe

Etiologie

Phenotypen

DeprimiertMager

DeprimiertObes

Nicht DeprimiertObes

Zusammenfassung der Pathomechanismus von IRS

Triglyceride-reiche Lipoproteine:Größe, und Zusammensetzung

www.laborlexikon.de

Exogene und Endogene Lipidtransport

Biochemie der Lipoprotein Metabolismus

Chylomicron remnant: Leber (Hepatozyten) aufnahme: LDL receptor related protein receptor. LDL : Leber aufnahme: LDL receptor Ox-LDL: Aufnahme bei Macrophagen: scavenger receptor class A (SR-A) oder CD36. Nascent HDL: entfernt cholesterol von Zellen durch ATP-binding cassette transporter-1 (ABC1). Lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT):

• Cholesterol Esterifizierung• Reifung der nascent pre-b HDL (flach) ins a-HDL (Kugelformig).

Lipoproteine mit ApoB: VLDL, IDL, - cholesteryl ester transfer protein (CETP). HDL Cholesteryl ester (CE) wird by hepatische scavenger receptor class B type I (SR-BI) Receptor entfernt.

Santamarina-Fojo S, et al: Curr Opin Lipidol 2000, 11:267-275

ArterienwandMacrophag

Leber

HDL Metabolismus und reverse Cholesterol Transport

ATP-binding cassette transporter-1 (ABC1).cholesteryl ester transfer protein (CETP).

Ereignisse/1,000 in

8 Jahren

Assmann G et al. Am J Cardiol. 1992;70:733-737.

TG (mg/dL)

44

93

132

81

0

50

100

150

<200(157/3,593)

200-399(84/903)

400-799(14/106)

800(3/37)

Hypertriglyceridemie—Unabhängige Risikofaktor für Koronarerkrankung

PROCAM Studie

Cardiovasculäre Erkrankungenund HDL-C Spiegel

HDL Cholesterol, mg/dL

Rate per 1000

Kannel WB. Am J Cardiol. 1983;52:9B-12B.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

<34 35-54 >55 <34 35-54 >55

Männer Frauen

Atherogene Dyslipidaemie:

• hoche nüchtern Triglyceride-Spiegel• Niedrige HDL-cholesterol • "small-dense" LDL • Postprandiale Hypertriglyceridaemie

Atherogene LP mit Apo B

• VLDL• VLDL Remnants• IDL• LDL; Dense LDL

•Cholesterol Ablagerung in die Arterien•Reverse Cholesterol Transport

• Atherogenese

Anti-atherogeneHDL

Atherogene DyslipidaemieAtherogene Dyslipidaemie Metabolische Syndrome Hypercholesterolaemia Typ II Diabetes Gemischte Hyperlipidaemie

Hypertriglyceridaemie

Atherogenese durch „small dense” LDL

Zusammenhang zwischen LDL Größe und andere Lipidprofil Parametern

LDL Größe (Å)235 240 245 250 255 260 265 270

Triglyceride(mmol/l)

0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0r=-0.52

p<0.0001p<0.0001

235 240 245 250 255 260 265 270 235 240 245 250 255 260 265 270

Chol/HDL chol

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

HDL cholesterol(mmol/l)

r=0.44p<0.0001p<0.0001

r=-0.45p<0.0001p<0.0001

Després JP: Ann Med (2001) 33:534-541

LDL Größe (Å) LDL Größe (Å)

Apo B, LDL Größe und chronische Herzkrankheit Risiko

2.00

0

1

2

3

4

5

6

7

>25.6425.64

<120 mg/dL

120 mg/dLgrößte LDL

durchmesser (nm)

Odds Ratio for CHD

Apo B

6.20

Lamarche B, et al. Circulation. 1997;95:69-75.

1.001.00

GrößereLDL

KleinerLDL

Quebec Studie

DCEM/2001DCEM/2001

OBESITÄT

Volumenoverload

Druck überlast Hochdruck

sympathetischeActivität

vasculäreHypertrophie

Na+

Retention

peripheralinsulin-resistance

abdominale Fett

Insulin Freisetzung

Freisetzung vonFreie Fettsäuren

Typ IIDiabetes

Dyslipidemiehyperinsulinemiehyperinsulinemie

Kardiovasculäre Erkrankungen in Typ II Diabetesmit niedrige HDL-Cholesterol Spiegel

Hyperglycemie: Spitze des Eisberg des metabolischen Syndrom

Abdominale obesität


Hochdruck

Insulin Resistance----------------------

Hyperinsulinemie

Fibrinolyse

EntzündlciheZusatnad

Hyperglycemie

Häufigkeit (Prevalence) von Typ II und Typ I Diabetes. 1997-2O1O

EHJ, 2OO3, Suppl.B6

Jahr

Millionen

NormaleGlukose Tolerance

impaired Glukose Tolerance Diabetes

Insulin Resistance

Blut Glucose

Proinsulin Freisetzung

DeFronzo RA et al., Diabetes Care 1998

Diabetes

IFG

Insulin

Type 2 Diabetes

FFA

Diagnose

PrädiabetesNormal impaired Glucose Tolerance Diabetes

Glucose

Diabetes

IFG

Insulin

? ? ?

DeFronzo RA et al., Diabetes Care 1998

Obesität

Primäre (Genetische)Insulin Resistance

Blut Hochdruck


Glucose Spiegel

Pro-thrombotische

Zustand

Pro-inflammatorische

Zustand

PhysischeInactivität

WHO

Zusammenhang :Zentral abdominale Fett (Rtg) und Empfindlichkeit auf Insulin (clamp)

Carey et al. Diabetes 45:633, 1996

Ser/Thr phosphorylierung von IRS Moleküle induziert Insulin Resistence

Le Roith et al., Diabetes Care 24:588 (2001)

Insulin Rezeptor Signalübertragung

Zusammenhang zwischen freie

Fettsäurenspiegel und Insulinresistance in

gestreifte Muskulaturzellen

Randle et al.: J Clin Invest 106:171, 2000

Psychosociale Stress Fettsäurenspiegel :

Hemingway et al.,BMJ 318:1460 (1999)

Type A Personalität, Anxietät, Depression, Arbeitslosigkeit, vitale Erschöpfung, Gehaltsunterschiede

Depression und Mortalität nach AMI

Lespérance F & al.Circulation 2002;105:1049

BDI=Beck Depression Inventory

P=0.01

P<0.001

P<0.001

Tagen nach Miokardinfarkt

Übe

rleb

en


– TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L• Hochdruck• Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia





Proinflammatorische Zustand

• Proinflammatorishce– Zytokine (IL-6 & TNF)– Adiponectin

• Akutphasenproteine (AFP) weitere Steigerung der Entzündung– C-reactive Protein (CRP)– Fibrinogen– Serum Amyloid A

FettFettgewebegewebe LeberLeber

ZytokineZytokineUnstabilesUnstabiles PlaquePlaque

CRPCRP

Apo BHDL Prothrombotische

Zustand

Diabetes

Proinflammatorische Zustand

Monozytenaktivierung durch das metabolische Syndrom

Monozyt

Schaumzelle

calcifizierte Lesion lipid reich Lesion

LeberLeber

S1P, LPA, TGF

Adipo Q, Leptin

activiertemesenchymale

Zellen

Osteoblast

Osteoclast

Platchen

Fettgewebe

atherogene Lipoproteine

TG / HDLLeber verfettung

NASH

calcifizierungaktivierte Endothezelle

-carotene, Retinoide PPAR Agonisten

Glucose AGE frei Fettsäuren Small dense LDL

CRP

Modifizierte LDL

PD Dr. Thomas Langmann Inst fürClinische Chemie und Laboratorische Medicine Universität Regensburg

Hemoglobin

H2O2 O2

- •

Methemoglobin

Fe

FeFeFe

CO

Fe

Fe FeFe Fe

H2O2 O2

- •

Sensitizierung

OxidativeSchaden

Stress Adaptation

Fe

Oxidativewiederstand

Bilirubin

Fe

HO-1

FerritinFerroxidaseEisenspeicher

Fe Fe

FeFe

Heme Abbau

HaptoglobinHemopexin

FeErythrozyt

Mononucleare Zelle

Endothelium

HemePolymorphonucleare Zelle

LDL

Balla J. et al. J Biol Chem. 1992;267:18148-53.Balla J. et al. PNAS. 1993;90:9285-9.

Balla J. et al. Blood. 2002;100:879-87. Balla J. et al. Kidney Int. 2006;69:144-51.

Endothelstress durch Eisen

Folgen der Entzündliche Zustand

Davies M. J . Circulation, 1996. 94: 2013-2020Davies M. J . Circulation, 1996. 94: 2013-2020




• Behandlung

Bekannte Studien

Pan XR et al. Diabetes Care 1997; 20: 537-44, Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50.,

Knowler WC et al. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.

• Da Quing 47% - - -

• DPS 58% - - - 22%

• DPP 58% 31% - - 17%

Metf. 8%

• TRIPOD 58% 31%

• STOP-NIDDM - - - 25% 7%

• XENDOS - - - - - 45% 9%

• Chinese Study 43% 77% 88%

Lebensstyl Metformin Sulph Acarbose TZD Orlist. absolut

Lebensstyl vs. Medikamentöse Behandlung

Herlihy et al. Diabetologia 2000, Wenying, et al. Chinese J. Endocrinol. 2001. Chiasson JL, et al. Lancet 2002

Ziel der Behandlung

Schwarz P. et al. TUMAINI Präventionsprogramm, Diabetes und Stoffwechsel 09/2003Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50.

Körpergewicht >5%

Fett einnahme < 30% (der tägliche Energiezufuhr)

Saturiertes fett einnahme < 10% (täglich)

Fibre einnahme 15g/1000 kcal

Physicalische Aktivität 4 Stunden/woche Motivation !

normale impaired (IGT) Typ II Diabetes

Glucose

Insulin Resistance

ß-Zellen Funktion

StressKalorienCortisol

Sport Fitness IGF,GH

Gene associert mit familiale combinierte hyperlipidemieund dem metabolischen syndrom

Shoulders et al., 2004

USF1

PDX1 Renin FAS/HSL ABCA1

Insulin BloodPressure

Lipogenesis/TG hydrolysis

HDL

HNF4

ApoA-I InsulinApoC-III GLUT2ApoA-IV AldolaseApoA-V GAPDHFABP1 Glucokinase

Triglyceride/ HDL metabolism

Glucose metabolism

11q21 1q21 20q13ApoA-I/C-III/A-IV/A-V USF1 HNF4

PD Dr. Thomas Langmann Inst Clin Chem und LabMed Uni Regensburg

DAS METABOLISCHE SYNDROM Lajos Szollár Vorstand der Pathophysiologie Semmelweis Universität, 2006.

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