Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen Volume 1079 || Immunmodulierende...

7
J. N. Hoffmann Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit? 146±152 ° Steinkopff Verlag 2006 Priv.-Doz. Dr. med. J.N. Hoffmann Chirurgische Klinik und Poliklinik Ludwig-Maximilians-Universitåt Mçnchen Klinikum Groûhadern Marchioninistr. 15 81377 Mçnchen, Germany Tel.: 0 89 / 70 95-0 Fax: 0 89 / 70 95-56 55 E-Mail: [email protected]. uni-muenchen.de Immunomodulatory therapies for sepsis: errors of the past? " Summary Mortality of sepsis remains high despite continuous improvements in intensive care medicine. In multiple phase III studies, specific immunomodula- tory therapies (e.g., endotoxin scavenging, anti-cytokine antibo- dies, cytokine receptor antago- nists, cyclooxygenase inhibitors) were tested under clinical condi- tions aiming to reduce the proin- flammatory response. These stra- tegies were not successful, since important aspects of sepsis pathophysiology (redundancy of inflammatory cascades, phases of immune response, clearance of the septic focus) have been ignored. Although these measures showed excellent results in preclinical models during prophylactic use in the initial phase of inflammation, they did not succeed under clinical conditions. Natural coagulatory inhibitors (activated protein C, antithrombin, tissue factor path- way inhibitor, C1 esterase inhibi- tor) represent substances with an- ticoagulatory effects; in addition, they showed direct immunomo- dulatory capacity. Besides their anticoagulatory actions, these substances basically modulate im- mune responses on a microcircu- latory level. Microcirculatory ac- tions are mediated mainly via nu- clear factor beta inhibition (acti- vated protein C, antithrombin) and endothelial prostacyclin release (antithrombin). Besides inhibition of leukocyte-endothelial interac- tion, capillary perfusion is also targeted. The subsequent increase in capillary and nutritive perfu- sion is a precondition for pre- served organ function, and should be defined as a major target of adjunctive sepsis therapy. " Key words Sepsis ± immunmodulation ± coagulatory inhibitors ± microcirculation ± organ failure " Zusammenfassung Trotz konti- nuierlicher medizinischer Fort- schritte in den letzten Jahrzehn- ten bleibt die Mortalitåt der Sep- sis weiterhin unakzeptabel hoch. In multiplen Phase-III-Studien wurden in den letzten Jahren spe- zifische immunmodulatorische Ansåtze bei der Sepsis getestet (Anti-Endotoxin-Antikærper, An- ti-Zytokin-Antikærper, Zytokin- rezeptorantagonisten, Cyclooxyge- naseinhibitoren usw.) mit dem Ziel, die proinflammatorische Im- munantwort zu blockieren. Diese Strategien waren erfolglos. We- sentliche Aspekte der Sepsispa- thophysiologie (Redundanz der Systeme, Phasen der Immunant- wort bei der Sepsis, Beseitigung des auslæsenden Agens, Gerin- nungsbeteiligung) wurden nicht beachtet. Trotz hervorragender Ergebnisse im Tierexperiment mit meist prophylaktischem Einsatz der Substanz bei hæherer modell- immanenter Mortalitåt, blieben diese Strategien in der Klinik un- wirksam. Mit natçrlichen Gerin- nungsinhibitoren (aktiviertes Pro- tein C, Antithrombin, Gewebsfak- torinhibitor (TFPI), C1-Ester- aseinhibitor) stehen Substanzen zur Verfçgung, die neben ihren antikoagulatorischen Eigenschaf- ten direkte immunmodulatorische Wirkung auf verschiedenen Ebe- nen aufweisen. Neben grundsåtz- lichen Mechanismen der Immun-

Transcript of Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen Volume 1079 || Immunmodulierende...

Page 1: Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen Volume 1079 || Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

R�1� ������� ��������� � �� �� ���� �� � � � � ����O ���� � � � � ����� �� ���

�)���G�� �������� �� ��� ����

��������� ��� ��%� R�1� �������L����������� -����� ��% �����������%>���$J������������������� $#�����-������� ?��K�%���$������������� ,54,/22 $#�����7 ?����E<���9 *43 :2*35�*=J9 *43 :2*35�5@55��$��9 R��������������U������%��������������%�

�������������� �� ���� � ���� ����O ����� �� �� �����

� ������ $������E �� ������������ ���� %������ ���������������������� �� ��������� �����%������ &� �������� ���� &&&���%���7 �������� ��������%������E �������� '����7 ��%���J�����������7 �����E������ ������%���7 �E������ �������� ����������7 �E����JE����� ����������(>��� �����% ��%�� ������� ���%������� ����� �� ��%��� ��� �������������E ��������� <���� ���������� >��� ��� ����������7 ������������� ������ �� ������

������E������E '��%��%��E �����������E ���%��7 ����� �������� ��������7 ������� �� ��������� �����( ��� ���� ������%� ������� ����� ������� ���>�%�J������� ������� �� ������������%��� %����� �����E����� ��� ����� ������ ���� �� ����������7���E %�% ��� ������% ��%�� ����������%������� 1���� ��������E���������� '������% ������� L7�����������7 ������ ����� ����>E ���������7 L, ������� ����������( ��������� ��������� >��� ������������E �������8 �� %%�����7���E ���>�% %����� ���������%�����E �����E� 0���%�� ����������������E ������7 �������������� ������E ��%���� ������� ��������� �� ���������������E ������ $�������������E ������� �� ��%���% ����E �� ������� ����� ��� ���������� '�������% ������� L7 �����������( �%��%������� ������E���� ������'�����������(� 0���%�� ������������ ������E�����%������� �����������7 ������E ��������� �� ���������%� <�� �����W���� ��������� ������E �% ��������� ���������� �� ������%����� ��� ���������% ���� ��������7 �% �����%�� %�����% � �A�� ����� ��%A������� ������ �����E�

� � ����� ������ T�������%������ T��������E ���������� T��������������� T ���� ������

� !���� ������� <���� ����������������� ��%���������� =������������ �� %�� ������� R���������� ������ %�� $�������� %�� ������� >�������� ���������� �����&� ��������� ����&&&����%���>��%�� �� %�� ������� R���� ������������ �������%���������� ������ ��� %�� ������ ��������' ������%���J��� ����O����7 �����BE������ ����O����7 BE������������������������7 LE����JE����������������� ��>�( ��� %��B���7 %�� ����������������� &�������>��� �� ����������� �������������� >��� ���������� .����������� ������ %�� �������������E�������� '"�%��%�� %���E�����7 ���� %�� &�������>��� ��� %�� ������7 0����������%�� ���O���%�� ����7 ?���������������������( >��%�� ������������� <���� ����������%������������ �� <����J�������� �������� �����E��������� ������%�� ������� ��� �O����� ��%������������� $��������7 �������%���� ��������� �� %�� -����� ���>������ $�� ��#������� ?��������������������� '���������� ������� L7 �����������7 ?�>������������������ '<= &(7 L,������������������( ������ ������������ 6���#����7 %�� ����� ���������������������� ������������� %������ �������%����������.������ �� ��������%���� ������� ��>������ 1���� ����%����������� $��������� %�� &�����

Page 2: Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen Volume 1079 || Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

�)L���-���-��� ���� ,�� ���� /�� �� �����C � !��� �� �� ����������R

��%������ %���� ?����������������� >��%�� ����������� ������������������ ������� �����#������� ?��������������������� %���������� ����� �O���� #���B������������ 0�� �������'���������� ������ L7 ������������( ��% �����E���������������' �����������( ����� ��� %��

������E����<�������E������%�������������������� ��%�������7���%��� ����%���� ��� �� ����������������� �������� ���������#����� ��� ���������������������� ������ ���� 6�������������� ����� %�� P�����������%� ��% ������ �� B��������������� ������������������������ �����

%A������ ������������� �������� >��%���

� ����"�� ��#�� � ������ T&������%������ T?�������������������� T$�������������� TP����������

;��� ����

��� $�������� %�� ���>���� ������ '&������������%�������� P���%E��������� �%�� �E�����������( ��%%�� ���������� ������� '�E��������� ����� 6�������������� ��������� ��� P���%E��������� �%�� ��E������������( ������ �� %�� ������� ����������%����������� B������ >�������� ���������� ���� X,Y�B�%�� ����� %�� ������ ��� ����� �� %�� ������� R���������� �������������� ��������%�� &���%��� ��X)Y� ���� �� %%���� ����#�%�� ����7 %�� ��������� �������7 %�� ������ ����� ��� ����� "������#� %�� ���>������� ��� &���������� ����������7����� �������� <������ �����#��� >��%�� X/Y� .����������� "������������ ���% ����� ����7 �������������������������%7 <�������%��7 �������7 ������������7 ��%������O�� &��������������� ��� P���������������� ��% ��E�����

� �������� � � � ���� �� � � ���� � � � ������� ������ ���� �"� �� ���� ���� �

��� ������ ������������ ���������������� ��% �������������� ���%��� ��� %A������ <������ %�� ������� >���� ��%����� ���� ���� ����������� ����������� ������%���������� ������ ��% �E������ &���������E "������� �E�%���� '�&"�( >��%�� %���� ����� -����������������� ��� ,33) T ����� 6�������%�� 0������� F��������E�%���G ��� "���� 0��� T �� ��>��� %�� P�������� �� ���� &�������� %��������X+Y� ��� �����E������ %�� ������ ���% �%������� ��%�� �&"��-��������7 >���� ���%������ ) %�� �&"��-�������� ���#��� ���� �#���� ��% ������������ ����&�������� ��������� ��� �%�� �������� >��%� &� .������������ >��%�� �� %�� ������� R���� ���������� ���>���� ������ �%�� ������� ��� ���������������� �� ���K� ��������������� ���%��� ��� %A������� ������������� �����%���� X5T4Y�

&����������������� � � ���D����� � � � ������� ������ ���� �"� �� �� ��� �� ���� B) ������ �� &��� � � � �����������

?���%��� ����� ���������� %A������ ���������������� ������ %� ������E����������� 6������%��� ��� ������%��� <������������� %�� ���>������� ����� ����������� P���%E���������7 >���� %�� �����E��������� %�� P����������� ����� ���K�� >����������������� ������������ ������ ����� ��������� ���� &��������%��� ��� >�������� �����7 >�� �� %�� ����������� %�� &�����E�����7 >����� �������������� B��������� ������ �$������� ���������� �������������������� ��% �������%����������� ��������� >�7%�� P���%E��������� ��������� �� ���� �� ������ %���� ��7 %�� ���� ������ ���������� ������� %�� ������� ����#�%�����>��� %�� .���� ��� %���� �J���������7 ���������������� ��% �������������� ���������������������� ����� %�� .��� ������ ������� ��% �� ���?���O��������#�%��� �#���� X/Y� ��� .��� >��% ����� ������ <��������� � ����#�%�������������7>������ %�� ����%����� %�� "���������� ��% -���%���E����� ��%����� ��� ���O�������O���� ���������� ���� �������� ����%����� %�� ��%��������� ����� ������������ ���������� %�� ?��������#��� ?�>������������������� ��% %%���� ��� F������ �������������������� 6������G �� ������>��������� P�����7 %� ���� �� �����%���� ��������� P����%E�����������E�%��� '$P��( ������������ ����$� ���� %��� ��7 %�� %�� �E��������� "������

�������� ��� B���>�%�����%������ �%�� <�J������������%���� $������������� �� ?�� ������� >��%'��0� ��%���J�� ��� ����������� ������7 �J���J��X������������Y ��� ������������ 0�������(� ���������� ���� ��% ������������������� $�%�����E������7 %�� %���� ��������%����� =��%����$�����������% -���������������� �������%�� ���>���� ���%>��%�� �� %����� ��% �%���� .���� �%�� %����%�� <�J��� ��� �� %����� ��������� &� %�� ������� R��������� �� ��������% >������ ������E�����������$��������� %�� ������ �� ��������������7 >�� ��0�%�� 0���������� %�� F����� �������EG� ������% %������������� -�����J���� %�� ����#�%��������������� >��% %�������7 %�� ��������� ��������%� ���

Page 3: Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen Volume 1079 || Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

�����%���������� <������������ ����� ���������� %�� ���� R���� �������� $��������� >����L����� ���� �O����7 �� ��� ������J��7 �� "�%���%�� �������%�� �E���� ��� ����#�%�������%�������>������ B�%�� ��� �����7 >����� >������� $���������� %�� ����#�%�������������� ������ ��%�� ����������� ����#�%�������%�� ���������� ���������� &� %�� ������� R���� >��%� ��%�� ������7%�� %� ?����������E���� ���� � %�� ���������%�� ���������� P���%E��������� ��������� ��� X37 ,*Y��� ������� ���� ����%���� >������ %�� ��� %�� &�%������� ����������� ������������� <������������� %����%�������� %���� =���������� ���� "���� �� �������7%�� ��� ������� ��� $�������������� ����� ��������>����� ���7 ���%��� �������� ���� 6����������%�� ��%��������� ���������� ��% %�� ��������������%��������� 6������� %���� %�� ?������������������������ >������� ���������������� �������� %�� ���

%�� &������>���� &�� %�� ����� ������ �� ������E������������������ ����� �%�� ��� ���������� ����� &�������E��:&���������������H ������������� >������� ��������%��� ��� ����� ����� B����������� ����� ��>�������� ������%�������� '�� �&�����������@�$������7 �� ��"��J�������� �� $�����E���7 ������������0���������( �>� ������������>����� >��%�� ��% >��%� ������� ��� ������������������� ����BE������<���������%��� ���#������������ ����%���� �������� %�� ���������� $����%��%�� ������������ %�� �������� &��������� ��������� ������������ ��� 0��������� %�� ������������&���������7 % ��� A�>���� ��� <����������� '���������&��������7 $����E�������������� ��>�( �������� � -��������� ������% �� �� ��%�� %��

���%����7 %�� #������� ��� ���� >����� �������'Z,*M( �� %�� �������� �E������������������ ��� ����� ������ ����������� �� ������� ��������P������������� �� ���� �� ������������7 %�� ���������� ������� %�� ��� %�� &�������E�� ����������7 >� %�� ���������� &���������� ��>� %��������%� <��������>�������� ��% ������������ �������% %�� ?���������������� ������� ����������% ���%� &� %����� ��� >���� ���� ����������������� >�����%� ��������� >�� ��0� BE������������������������ �%�� ��� ����BE������ �����O���� ��� ���������� ��� ����� ���� ���������

������� ���� � ����� ������� � ���������������� � ������� ��� � � �� ���� � � � ����

&� ��������%���� ���������� ����&&&����%��� >���%�� ������������������ ��������� ��� ���������� ������7 ���>���� ������ ��% $������������������������ 1���� %�� ������������� ��� ��%���J��

%���� ���������� ����O���� >��%�� �������� 3���%��� ��� ����<�����1�������=����� ����O������7 / ���%��� ��� <1=�"���������7 / ���%��� ���&�����������,�"�������� ��������7 ) ���%��� ��� =�"�������� ��������7 ���%��� ��� ���� ��������%���� ��% ����0�%E����� ��% ����� �%������� ��� ��� R��� )*** %�������#���� �� %��������%��� ��� ��� �������� �������� �� %�� �������������� �������� ���#����� %�� )4�<���$�������� ��������� X,,Y� &� %�� "���� ������� ������� �� ��������� �� %�� ;������������7 %�� �� �J��������������������������� ��% ����&&����%��� ������� >���%��7 �� ����&&&����%��� ����� ���� �����%������>��%��� 0�� ������� ��������� ��% ���� ���� ���<���% ��� 6��������������� %�� ;������������� ���� ���������� ������������������� �������

��� ��� ���� �O���� .��������� �� <�����%����� ��6�������� ��� ���������� ���%�� ��������� ��������O��� .��������� �� <�����%��� ��� ������ ���%%���� ��%����7 %�� �� <�����%����� �� %�� "����%� ������� "����� �� ������� %������� �O��� ���7 ����� ������� ��� ���>���� ������ ��% %�� �� ���� >���������� ��������� ���� ��� ���������� <����� �����%��� >��%�� ����7 �� ���� �����������%� ������������� �� �������� X,)Y� ��� <���% �� ����� 6����������%�� <������������� ��� �O����� -�����������>������% ��� �� ������ ����&&&����%��� �� �����������% �� ��0� %�� ���#���7 %�� ���������� ������ L��� ��� ���������� ������� ��� ����� �����%��� ������ -�����������>�����% ' L�� b)57 b) P�����������( ��������� >��%�� 0�� %�� -E�����������%�� ' ����������� &&& ��� ������( ������ ���� ��%�� ����������� %�� ������� ��� ����� .����������������� ��� /*T@*M �� ���������� '����������� B����������7 �`,**4 �������( ���� ����������� "�%������� %�� 3*�<�����������7 %�� ��� 6�����%��� ����������������� ������ ���� %��������� ������ X,/Y�

;?���������� �� �< > � ��� ���D�� � &��� �� ���� ���� ��� �� �� �� � ���� �� ���� ��� � �������� �

�� %�� ������ 0���� ��������� �� ��>������������7%�� ���� %�� ������������� ��� ������� ��� ���>���������� �� %�� ������� )* R���� ����%��� ��� ��� �������������� ��� ������� ��� ���>���� ������ ��� ������� ������% %�� �������� ������%���������7 %�� %�������� ����� ���������� �� ���� -��������������� '��0� ��������( ���#���#���7 ���%��� -���������E������� ����������%������ ������ ��� ������� ������ ������������ ') �&"��-�������� ���� &��������(7 ������������� ��>��%��� ����%���� ������� ���� ���>����%���7 %�� ��0� %�� �J������� ��� ������� ��� F�������������� ������G �%�� ��� ������� F��� ����� ����

�)0 T� ?� 3������

Page 4: Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen Volume 1079 || Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

��� ���>���� ������G '6�������� ��� ���������������#��� ���� �� )+ ����%��( �� ����� �������� ����������������� ��% �� ����� ������������ ;�������������� %�� A�>������� <������������ �#���� ���� &� %�����%�� ��� ���������� ������ L ' "P.����<���(�#���� %�� 6����%����� %�� ���%������������� '�����#���� ��� ������������ ������������������( %������� ���%���� ��� �������%��� %�� ���%�������������� ��� %�� &�������� ��� 5*M %�� ������� �� ������ ������� %�� $�������� �� 6������7 %�� ��� %����������� ���������������� ����� �� �������� .���� ����������� >� X,+Y���� ����������������� &�������� ��� �������

�� %�� "P.�������%�� ����� B���������� ������%�������� ���%�����������7 %� ��� %�� ����������������� �� %�� ���%�� ���������� >��%�� �������7 �#���� �� ����� �J������� ���%����� "�� � ������������������� ��� ����� /M X@Y7 >����� %����������%����� ����� �� %�� "�� � ������������������ ��%�� -E����������%��� �� >��% %� ����� ����� %A������� ������������� %���� %�� "�%������ %��F?���%��������G ��#����� ��������� >������ ���������������� ����%���� >� %���� %�� F�����������G �������%��������� ���� 6����������� %�� ������������� ��� ��� �������� �� >���������� ������%�� ������ �� ��������� '5/M %�� ������� %�� "P.�������%�� ������ � ����� �������� �� ������������� ��% �� >��%�� ��� / ��E������������� �� "���� %�� "P.�������%�� ��� ����������� ������ L ����%���(��� ���%���%����� ��� ������������� ����������

%��� �� ���� �������� #��� R��� ����� ����%���� ��>��% ��� ������������� ���%��� >��������% %����-�������� %�� =� '���% �% %��� %�����������(��������� B�� B������� ����� $�%������ ��� �������������� �� %�� �� ��� %�� ������� %�� )4�<���$�������� ��� ������ %���� ���� ���������� <������6������������ �� B������������ )4�<���$��������>��%� ������� �������� �������� ���������� X,5Y� <���%������� ���%�� ����%���� %�� [������ %�� ;����������� %�� ������� R���� ���� 0������� ��% ����������%��� ��� ;�������� '3*�<���$��������(��>� %�� ����������� ���������������� X,/Y�

��� � � ��������������� = ���������������� B= ������ �� ;���"����

.��� �� ��� %���������7 %�� ���� ����������� ��������%���������� <������ �� �������� %��������J�� ����#�%����������E�������� ����� %��W�� ���������7 ���� �� ���� �������� �����7 ���� ���>���� %�#� ����7 %�� %���� ?������������%������ ��������� ���������� ���� &������%��

����� �%�� ���������� ���� ���� 0������������ %��$�������������� �O����� ���� ���� ������ ������ �������� %�� B��������� �>������ ?�������������������� ��% ����#�%�������������� ���>� ����� ��E�������$� >��K7 %�� %�� �J������� ���������� ���

����#�%�����-��%���E������ %�� ��%��������P��������� �����������9 ��� �������>���� ���������������� >�����%� ��%���������� >��% �� ����B���� ��� ����������������� ������������ �����>�%��� X,@Y� �� ����� #��� ��������� =������������� ?�>��������7 ����������� �� $����E��� ������ �� ��%�����������7 %�� ?���������������������� �� %�� $��������������� ����� %�� ������ ����� ��������� ?������������������� ��� �����'�������������( <��� >��% ���������� %�� 0������������ ��% %�� .��%������� �����������7 �� %�� =�����%�� <���� �� ���������7 �%��������� %���� %����� ������ %��7 ����� ������������ ���������� =����'��0� ������( ������������� ������ ������������� ������ ����E���� %�� P��������7 %� ���� "������� ���%�������� �������� �������� ��% ��� ���.����������� �����%�� ���7 ������ �� %�� ���������%�� $������� ��� ���������� ����� �����%����;���������������� %� X,*Y� ����� %�� #��������K���%� ?������������������� ��% %���� %�� ��������������� $���� � ��E������������ &���������� %�� ?��������� ��� �� ����%���� �� ����� ��������������?������������������� ��% �� %�� =���� ��� %�������������� ��������� ?�������� '�&?( ������X,2Y� ��� �&? ����������� ���� ��� ������� ������>���� ������ ����� ����� ���� %�� P�������������������������� ?����������� ��� %�� B����� ��� �������� %�� �&? ��� %�� 6��������������� %�� P������������ ��������� X,4Y� $� ���� %��� ��������7 %�� �� %���� %�� ?������������������� ������� ���������� ��%��������������� ������ �����%���� ���� �� %�� �� ����� 6���������� %�� �������E������%����������&��������� ��% ��� =����������� ��� ���� >������� $�%������7 %�� ���� 0���������������� %�� �������� �������� ��% %���?�>����������� ��% P���������� ��>����� X,3Y�

;���"���������� ������� = ������������ ����

��� �E������� ����� ���������������������� 6����������� %�� ����#�%�������������� ����� ���� ��������>���� ��>��� �� ����� �� ��� �� <����J�������� ��������9 &� 6����������� �#��� %�� ���������� %��-������������%� %���� ?�>�������� �� -���������� ��� ��%���J�� �� ����� %������� ������������� &��4� ��%������ �� 6�������� ��� ������� ?��>�����������%������� ?�������������������7 %��

�)6���-���-��� ���� ,�� ���� /�� �� �����C � !��� �� �� ����������R

Page 5: Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen Volume 1079 || Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

��� �� ��� ����� ����� "��� ��� &��4� ��%������%������� X)*Y� ���� ��%�����7 %�� %�� ����#�%������������ �� B�������� %�� ���������������� .������� ��%��������� =������ ���������� ���7 ������������� ��� ���7 %�� %�� ���������� %�� ?��������� ��� �� ����� ���� ���������� ���������������� -��%���E����� ��>�������������� ��� �� B�����������������������

��� ������ >��%��7 %�� %���� %�� ��������� �����#������� ?�������������������� >�� ��0� ������������ &&& �%�� ���������� ������ L �� B��������� ������������������ .�������� ���������� >���%�� �O����7 >�� ��0� %�� &��������� %�� ��%��������% =���������� ��� <���������������� �%�� &��4X,@7 ),Y� <����J������������ �������������� �O������%�� � +�+ ������7 %�� ���� ��������� 0����%�%�� ?������������%� ��� ���� �����������%�6����������� %�� ������������������ $�%��������������� ��>����� ���� �� �#��� ��0� %�� �������� ��� ?�>�������� %���� ��������� ��� ?��>����������������� '������ ����� ���>E ���������X<= &Y( �� ����� $�%������ %�� ��%���J���������������� &������>���� ��������� ��>���� %�� �������������� %�� ����#�%������>��� %���� ����������� ����O���� ����� �������������� BE���������� 6����������� %�� ?������������������� X))Y���� ���������%�����% ��% ���� ��� �����%�� �����%�� ��� ��������� ��� ��%���J�� ��>� <����������������� ���� ���������� %�� ?�������������%� ��% %�� =�������E�� X)/Y7 >��������� %���E��������� ��������� ��� ����������� &&& ��% ������ L �� ����� 6����������� %�� ����#�%�������>��� �������� ������% %�� ��������� &����������� �>������

?����������7 =�������E��� ��% ���������������-��%���E������ ��� �� %��� �������7 %������ �E��������� -������������� ��� ������������������ ?���������������� ��% %�� ���� � ���%������ &���������� %� ��K���� ������J� -������������% ����� ������ ������ ������������ ��% �� ������ �O����� �������� %�� &��������������� ���������O���� X5Y� &� 6��%������% ������� ������� %�� ����������� %�� ��%������ %���� ?������������������ ������7 %�� �������%���� �� ����� 6���������������%�� �������������� �������� ��������� ��� &��������������� ��������%���� -��%���E����� ��% %����� ��%��%���� $��������� �� %�� ����#�%������������ ������� ���� >�������

5��"����� ��������� � � � = ������

&� %�� �������� ������ ���� %� ������������������ ��% %� �������������� ������� %�� P��������� �����#��� X)+Y� ����� ��E������������ 0�%���

������ ������� ��� ?�������>���� �>������ =������0��%��� ��% =������������� '=�������E��(� 0��%��E����� >��%�� ��� %���� ��� T %�� ������ ��%�E���������� �����%�������� ��������� T .������������ �>������ �������� ��% A�>������� &���������������������� >���������� ��#������� &���������� %�� ?��

������� ���% ����������� &&&7 ������ L '�� 6������%��� ��� ������ � ��% <��������%����( ��% ?��>����������������� '<= &(� �%��� &���������� �������������������� ��������� ���% %� ��) $������������7 %� ��,� �����E���� ��% %�� L,���������&�������� '&��������� %�� -������������%� ��%&��������� ��� =���� ]&&(� ����������� ' <( ��� ����� ������ L ����� %��

>���������� ��#������� &���������� %�� ?�������������%� X)5Y� 0�� ������� ��� ������ ��� %�� <� ��������� ������%���7 >���� ���%���� -���������������� ����� ����� �������������������� ����������>��%�� X5Y� ���� �� ��� -������ %�� �J������������������ ��� < ��� ������� ��� ����������$�������������� ���#���� -#������ ������ %����%�� ������ ������������ ����� ����%�������� ��%���%����%�� ������������ ��� < ��� ������� ������>���� ������ ���� 6����������� ��� P��������������������� ��% ���� $�%������ %�� ����#�%������� &������>��� ������� >��%�� X)@7 )2Y� ������������������� ���%�� ������ �� %�� &<<� �������������� 6������ %�� ������������ ������� ��������� ���� ���>���� %�#�7 %�� �#� %�� ����������

���������� <�.������ ����� ��� %�� $�%������ %��?�������� ��% ��������%��� ��� <������� %���� < �����>������� ���7 ���%��� �������� ���� $�%������� ������������������ =������7 >����� >��%����� %�� �&? ������� ������������ &� %�� ������� B���>��% ��� ���� %������ ����������������� .������� ��� < �� ��������%���� B�����%����� �������X)4Y� B��������� ������ ���� %������ �������������������� .������ ��� ����������� ��� ��%���J������� ��>����� >��%�� X)3Y���� L,���������&�������� ��� %�� ������� ��#������

���������� &�������� %�� -��������������������L,� ��% L,�7 >����� ���%� %�� ���������� ������������>�� ����O��� X/*Y� ��� ���������� %�� -�������������%� �#��� ��� 0��%��� %�� ���������-���������������J�� ��% %�� ���E���J��� L/��% L57 %�� ���������� ����#�%�������������� �����������7 >���� ��� ���� L5 ������������ �#� ������������ ?������E��� ��� X/*7 /,Y� -��������%�����%%�� ������ ���������������������� ���������������7 %�� %�� L,���������&�������� %�� ��%���J������%������� ������E������%����������&��������� �� ������������� 6������ ���������� ���� &��>������ >��%�L,���������&�������� ���������� ��� ������� ������������� ������ ����������7 >���� ���� ���� "�%������� ��� P������������������� ������ X/)Y�

�G� T� ?� 3������

Page 6: Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen Volume 1079 || Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

�� �������L��E���� ��� ��� >����������� ��#�������� ?������������������ %�� $������� X)5Y� ����������� ������ L ��������� %�� =������ 6 ��% 6&&&7��% %%���� %�� 0������������� ��� ���������� ��� ������ L >��% %���� ����� -�����J ��� <���������� %�� ��%��������� P����������������� <���������%���� ����������� 0�� ������� ��� ������ ��% ������%��� ��� ���������� ������ >��%�� ����>���� ���������%����� �������L� ���������� �� ��� ������>�����7 >����� ���� ����%���� ��� ������ #���������%�� ������� >��%�� ������������ X//Y�&� ����� �J������������� ��������%��� '&�������

��� �����%�� ��������0�������( �#��� %�� ?�� ������������� ������ L �� ����� ������������ ;������������� ��% ��� 6�����%����� %�� ���������������% %�� ���������� -����������� ��� 0����������%�� ������������� �������L��E������ �� ����O������������ ��%������ ���� ���������� "������ �� ������%� ��������0������� ��% ���� ����������� ;������������� %�� <���� X/+Y� ?����������� ��>���� %��?�� ��� ���� �������L� ����O�����7 >����� ���%�� ��%����� �������L� ���������� ����������7 �������O���� %�� ��%���J�������������� X/5Y� � ��������� �J������������� 0�%�������� %���� %�� ?����� ���������� ������ L %�� P����������� ������� ���� '�������( $�%������ ��� ?������������������ ���������� �����7 ��� %� �������L�.��������� ����� ��� �� %����� ����������������� �������� ���#�����#��� >��%�� X/@Y� &� �#������� ������������ �������������� ������ ���� %������.������ ��� ���������� ������ L �� %�� $��������������� ��� ��%���J������ ������ >��%��� &� %����������������� ��%������� ���������� ������ L %�������E��������� ��% %�� ������E���%������ ��%�#���� �� ����� ������������ �������� �������� ��6�������� ��� -������������� X/2Y� � %�� ��E������������ �������L� ���������� %���� ����� -�����J��� <������� ��% <��������%���� ����������>��%7 ��������� ��� %�� <������ ��� ����� -���������� ��� <������������������ ��% ������ L ��������� ���������������%���� ?�>���������&�������� '<= &( ��� ���� ����

���� >����� ���� ������ �� ������������ =��� ���

6���#���� ����� ��% ��� %�� %�� ?�������������������� #��� %�� �J����������� .�� ��� ������ �� �J��������� ������%��� >��%�� ���� &� ��������%���������������� %�� ?�� ��� <= & ����� ��� %�� ;�������������7 ���%��� �#���� �� ����� $�%�������� %����������������� "������ X/4Y� ��� .������������ <= & ��� ������� ��� ������ >� ?�������%����� ����&&&����%��� ������� ������ ���� ��� %��"����������� %�� ������ �������%������� ���� %��������� "�%������ %�� )4�<���$��������7 %�� ��� ��� ������ %�� ���%�� ���#��� ������ &� ?�������������� >� ����%���� ����� 6����������� %�� ;���������� %���� %����� $�%������ �������� X2Y�

!���� �������

�� %�� �J������������� ��% ���������� ���� ���������� �����7 %�� %�� ���������� %�� ?����������E������ ��� ��� %�� �������������� ����#�%����������������#��� ���� B�%�� ��� %���� %�� ��������� �����#������� ?�������������������� � +��� ��% � +��+ ���� "�%������ %�� ����#�%����������� ��% %���� �������� ���� &������%������ ��>���� >��%�������� $�%������ %�� ����#�%����������� ������ ������ ?������� �� %�� ������������ �������%������������ ��������� %�� 3*�� R��� ����� �� ��������%���������� �7 ���%��� �������������� �� %�� ����� %��$��������������� � $��������� %�� ��%������?�������������������� ���� %�� ���������������.��� %�� ���������� �������� ���������7 ��� ��%�� �������%����������� ��������� %�� 6������������ ������ ����� �� &��>�� ����������7 ���%����������� �� 6������� ����� ������������������<������ ��� ��������� ��������������� 0�� %�� �������%������ P���%E��������� ����� �� �� ����� %�������� ��%��������� ���%��7 %�� �� =���� %�� ��������� �E���������������E�%��� �� ����� ���7 ��%����� ��� ��������������� <������ ����� ������������� ���������� ������ �O���� �� �� %����� ��������#����% ����7 %�� "�%������ %�� ��%���������%������ ��% %�� ������� ��������������������� ��<���������� �� %����������

�G����-���-��� ���� ,�� ���� /�� �� �����C � !��� �� �� ����������R

2�� ����

,� ���� �7 "���� < ' ,33+( �����������E �����9 ��������% %������������� �� ����� ��� ����H R $ )2,9,42@

)� ��������� " ')**/( L�%���������������� �� ������ ������ L���L�� $�% /,93+@T355

/� ������� R17 =��� � ',33@( 1���<������������ ��� %�� ������� &�90#��� �7 R�������� < '�%( R������%�� L�������� ,33@� 0������7 B#������7 � ,*,T,,)

+� $������ �� ��� ������ L������ ��L���� �E������:������E �� L������L�� $�%����� L�������� L���������L�������� ',33)( ����������� ��������� �% ���� ������ �% ���%������� ��� ��� ��� �� ��������� ��������� �� ������� L��� L�� $�% )*94@+T42+

Page 7: Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen Volume 1079 || Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

5� .���� 0�7 ��% 7 ������ 7 ���E ��7L�� 7 1��� &7 L���� 7 ���������� 7 ����� &7 -#���� 7 -��� �7-������� ��P7 ��������� �7 �����%��=7 R���� $7 0��� "L7 P�� �$ ')**,(�����%��� ����������� &&& �� ������������ ��%�����% ���������% �����R $ )4@9,4@3T,424

@� 0����% ?"7 6������ R��7 ������ �=7�"�� � 7 ������ R�=7 ������"��%������ 7 ��������� R�7 ?���� ?�7���������% R�7 ��E �.7 =����� LR�% ��� ��� "P.��� ���%E �����')**,( ������E �% ����E �� ����������� ���� ������% ������� L ��������� ������� 1 ���� R $�% /++9@33T2*3

2� ���� �7 "������ -7 P�� �$ ������ P������� <��� ���%E ?����')**/( ������E �% ����E �� ��������� '���������� ������ ����� ����>E ���������( �� ������ ������9 ��%�����% ���������% ����� R $ )3*9)/4T)+2

4� ��������� "�7 -�� &� ')**/( <��������E������E �% �������� ��������� 1 ���� R $�% /+49,/4T,5*

3� <��A� �? ')***( L�������� ������������������� �� ������ �� ���������E������ ������� ������� L��� L��$�% )49�@4T�2/

,*� P�� �$ ')***( �E��������� �%��������� ����������� ���>��� ���������� �% ��� ����� ������ ���������� L��� L�� $�% )49�22T�4*

,,� ?�#�� <7 P�� �$7 "������ "7 ���O�������� R ')**/( ���>��������� �� %��������������� ��% ������� 0���%��������������� &���������% +*9/3)T+,,

,)� �������� [7 ���� L7 -��� 7�������� L7 L�� ]7 0��� �$7 ?������������� � 7 =��� S7 ����� "�7 1������ L ')**)( "��� �% ��� ������E�� ������������E ����� �������������� �% ����������E ���%��� �� �������� � R "����� L��� L�� $�% ,@@9,,32T,)*5

,/� .��%����� LR7 ������� R17 R����$7 P������� �7 -����� R7 0������ R7������ "7 -������� ��P7 .���� 0�7P�� �$ ')**+( ���� %��� ������������ &&& �� ��� �������� �������� ������ �� ������� >��� �������� �� %���9 ������E �% ����E� L���L�� $�% ��������%

,+� ������� R17 &������ �7 R��� -.')**/( ����������������� <������� �� %�� ������� L������ 2+9542T544

,5� 6������ R�� ')**+( ��%������ �� ������� �����9 $��� ��� A��� )4�%E ��������EH L��� L�� $�% /)9�)*3T�),/

,@� ����� L< ',333( &���������7 �������7 �% ���������� ����������4+9)5+T)53

,2� ��������� " ')**/( &����������% ���������9 ����������� ��� ��������� ������� L������ &��������� �������� /@9,)53T,)@5

,4� ������ R� ',33/( ���������� ���������� �� ������ ������ 1 ���� R $�%/)49,+2,T,+22

,3� ?��� � ',33)( 6����� ������� ����������� ����� <����� ������ ,49)3@T/*+

)*� R������ -7 �%�� �7 L��� S7 ��?���� �7 L����E ',33@( <��������������E �E������ ���������� ��������� �% ��%���J�� ��>���� ����%� 0���% 4295*5,T5*@*

),� ����� L< ')***( <�� ������� L���>E� L��� L�� $�% )49�++T�+4

))� �� %�� ��� <7 ���� $7 ��� L�7 ���L�� �7 �� �������� �R7 ��������� R7 %� ?���� �"7 R���� R7 ?���� �70����� �" �� � ',33+( ���������� ������������� @ �������� ����������������� �� �J��������� ��%���J���� �� ����������� R �J� $�% ,239,)5/T,)53

)/� �� �������� �R7 0����� �"7 ��� L��R.7 �%�� � 7 ��� L�7 ����� ',33*( �J��������� ��%���J��� �������9 ��E��� �� �E������ �������% ���������7 ��������E���7 �%���������� ���>E�� 0���% 2@9)5)*T)5)@

)+� ��E $7 ���E������� ? ',335( &������� ��%�������������� ��������H &�������� L�� $�% ),9�)5*T�)52

)5� 0��� "L ',33)( $�%������ �� ����������� ������� ������ �� ��������� �� ������� ��� &����� $�%,5)9,/4,T,/43

)@� &������ �7 ������� R17 ���� .�7$#���E�� �7 R����� $ ',332( ������������ &&& �������������� �� ������� ������9 ��������� ������� �� ����� %E���������� ����� 49/)4T//+

)2� &������ �7 ������� R17 ���� .�7$#���E�� �7 R����� $ ',334( ������� �� ����������� &&& ��������������� �� ���������E ������ ��������� �� ������� >��� ������ ������������ ,*93*T3@

)4� ������ 7 <���� �7 �����% "7 ���� �7 "������� R7 ?�E � ')**,( ����������� �������� � ����%���%������ ����� �% ������������@ ����%������ �E ���������� �����7 ������������ ���� ��%������� �����7 �%>���� ����%� L��� L�� $�% )39,/+T,/3

)3� ������� R17 6����� 07 &������ �7�����%���� =.7 $����� $� ')***( ����������� ��%���� ������E�� %������� %����� ������� ��%���J����E ��%������ �� ��� �E����JE��������>E� � R �E���� )239L34TL,*2

/*� ����� <� ',34@( 0����������E �%������E �� ���E���J���� L���������� ,/9,,,

/,� ���E "7 ����� <� ',345( L������������� �� L5 �������� �� �������E������������ ������E���� R &������� ,/59)*@/T)*@4

/)� 6�����> 0 ',33@( L������ ������������ ���� %����������� �� L,��������� ��������� �� �>� ������� >����&"� �% ������E ����� �E�%�����&�������� L�� $�% ))'�/(9/@2

//� =������� =7 L����� L7 ?��%���% R7���%�E�J �7 L��� L7 "��� 7 $��E 7 ������� ',33)( ������ �����7�������� ���� ������7 �% %����������% ���������� ����������L�����% ������� �� �����������&&&7 ������� L7 �% ������� � %������������� L���� ,*,94,@T4)/

/+� <E��� =0R7 L��� 7 ����� L<7�c ����� 7 6���� � 7 0���� -�',342( ������ L �������� ��� ������������ �% ����� ������� �� ����������� ���� �������� �� ��� ������ RL��� &����� 2393,4T3)5

/5� <E��� =0R ',33+( ���%��� �� ��� ����������E�������� J�� �� ��� ������ �������� �� �� ����9 ��������E����� �� �������� L7 �7 L+�0 �% ������������ �� ������ ������ ��� L���0��� "�� /449,25T,3+

/@� ����� L< ')***( &����%������9 ������� ����������� ��%�%��� �����%������ ��� ���������E ��������� �� ��%���J��H 0���% 359,,,/T,,,@

/2� ������� R17 6����� 07 ������ $7&������ �7 =������ R7 �����%����=.7 $����� $� ')**+( $���������%E���� �% ������� ��������� ��������% ������� L ����� %����� ���%���J���� L��� L�� $�% /)9,*,,T,*,2

/4� %� R���� �7 ������� �7 L����E 7��� L�7 ����� �-7 -��� 7 -���������� R7 ���� $7 �� �������� �R7 ��%�� ��� < ')***( <����� ����� ����>E ��������� %����%����%����E ��������� ��������� �������� >����������������� ��� ��������E��� �% �E������� �������� %����� ���� ��%����J���� 0���% 359,,)+T,,)3

�G� T� ?� 3������C ���-���-��� ���� ,�� ���� /�� �� �����C � !��� �� �� ����������R