Drucksensitive Arzneiformen für das Drug Targeting in den Darm · Drucksensitive Arzneiformen für...

Drucksensitive Arzneiformen für das Drug‐Targeting in den Darm

I n a u g u r a l d i s s e r t a t i o n

zur

Erlangung des akademischen Grades eines

Doktors der Naturwissenschaften

(Dr. rer. nat.)

der

Mathematisch‐Naturwissenschaftlichen Fakultät

der

Ernst‐Moritz‐Arndt‐Universität Greifswald

vorgelegt von Lisa Wilde geboren am 25.05.1984 in Potsdam

Greifswald, 20. September 2013

Dekan: Prof. Dr. Klaus Fesser 1. Gutachter: Prof. Dr. Werner Weitschies 2. Gutachter: Prof. Dr. Jörg Breitkreutz Tag der Promotion: 29.11.2013

Meinen Eltern

Inhaltsverzeichnis

I

Inhaltsverzeichnis

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ............................................................................................................ IV

1 EINLEITUNG ............................................................................................................................... 1

1.1 PHYSIOLOGISCHE GRUNDLAGEN ..................................................................................................... 1

1.2 PRINZIPIEN DES DARM‐TARGETINGS ............................................................................................... 5

1.3 ZIELSTELLUNG ............................................................................................................................ 9

2 MATERIAL UND METHODEN .................................................................................................... 11

2.1 MATERIALIEN ZUR HERSTELLUNG DER ARZNEIFORMEN ...................................................................... 11

2.1.1 HARTFETT ..................................................................................................................................... 11

2.1.2 POLYETHYLENGLYCOL ..................................................................................................................... 11

2.1.3 TRISTEARIN ................................................................................................................................... 12

2.1.4 AGAR ........................................................................................................................................... 12

2.1.5 DICKFLÜSSIGES PARAFFIN ................................................................................................................ 13

2.1.6 NATRIUMALGINAT.......................................................................................................................... 13

2.1.7 CELLULOSEACETAT ......................................................................................................................... 13

2.1.8 ETHYLCELLULOSE ........................................................................................................................... 14

2.1.9 TRIACETIN .................................................................................................................................... 14

2.1.10 KAUGUMMI‐GRUNDMASSE ........................................................................................................... 15

2.1.11 RIBOFLAVINPHOSPHAT‐NATRIUM ................................................................................................... 16

2.1.12 PARACETAMOL ............................................................................................................................ 17

2.1.13 HYDROXYETHYLCELLULOSE ............................................................................................................ 17

2.1.14 MIKROKRISTALLINE CELLULOSE ...................................................................................................... 18

2.1.15 TALKUM ..................................................................................................................................... 18

2.1.16 HOCHDISPERSES SILICIUMDIOXID .................................................................................................... 19

2.1.17 MAGNESIUMSTEARAT ................................................................................................................... 19

2.2 HERSTELLUNGSVERFAHREN DER ARZNEIFORMEN .............................................................................. 19

2.2.1 AGAR‐KUGELN .............................................................................................................................. 19

2.2.2 HARTFETT‐W32‐ UND PEG‐1000‐KUGELN ....................................................................................... 20

2.2.3 PARAFFIN‐KAPSELN ........................................................................................................................ 24

2.2.4 TRISTEARIN‐KAPSELN...................................................................................................................... 26

2.2.5 KAUGUMMI‐MANTELTABLETTEN ...................................................................................................... 28

2.2.6 PLACEBO‐TABLETTEN...................................................................................................................... 30

2.2.7 BERECHNUNG DER OBERFLÄCHEN ..................................................................................................... 31

2.3 METHODEN ZUR UNTERSUCHUNG DER ARZNEIFORMEN ..................................................................... 32

2.3.1 GEHALTSBESTIMMUNG ................................................................................................................... 32

2.3.1.1 Paracetamol in Agar‐Kugeln ................................................................................................... 32

2.3.1.2 Riboflavinphosphat in Hartfett‐W32‐Kugeln ......................................................................... 33

2.3.1.3 Riboflavinphosphat in PEG‐1000‐Kugeln ............................................................................... 34

Inhaltsverzeichnis

II

2.3.1.4 Riboflavinphosphat in Paraffin‐Kapseln ................................................................................. 35

2.3.1.5 Paracetamol in Tristearin‐Kapseln ......................................................................................... 36

2.3.1.6 Riboflavinphosphat in Kaugummi‐Manteltabletten .............................................................. 36

2.3.2 BRUCHFESTIGKEIT MITTELS TEXTURE ANALYSER .................................................................................. 37

2.3.3 WIRKSTOFFFREISETZUNG MITTELS PADDLE‐APPARATUR ....................................................................... 38

2.3.4 STRESSTEST‐APPARATUR ................................................................................................................. 40

2.3.4.1 Prüfung der Bruchfestigkeit ................................................................................................... 41

2.3.4.2 Prüfung der Wirkstofffreisetzung ........................................................................................... 42

2.3.5 RASTERELEKTRONENMIKROSKOPIE .................................................................................................... 43

3 ERGEBNISSE ............................................................................................................................. 44

3.1 AGAR‐KUGELN ......................................................................................................................... 44



3.1.2.1 Bruchfestigkeit in Abhängigkeit von der Agar‐Konzentration ............................................... 44

3.1.2.2 Bruchfestigkeit in Abhängigkeit von der Trocknungszeit ....................................................... 46

3.1.3 BRUCHFESTIGKEIT MITTELS STRESSTEST‐APPARATUR ............................................................................ 47

3.1.3.1 Bruchfestigkeit in Abhängigkeit von der Agar‐Konzentration ............................................... 47

3.1.3.2 Bruchfestigkeit in Abhängigkeit von der Trocknungszeit ....................................................... 49


3.1.5 WIRKSTOFFFREISETZUNG MITTELS STRESSTEST‐APPARATUR .................................................................. 53

3.2 HARTFETT‐W32‐KUGELN ........................................................................................................... 54

3.2.1 GEHALTSBESTIMMUNGEN ............................................................................................................... 54





3.3 PEG‐1000‐KUGELN .................................................................................................................. 64






3.4 PARAFFIN‐KAPSELN ................................................................................................................... 69






3.5 TRISTEARIN‐KAPSELN ................................................................................................................. 72





Inhaltsverzeichnis

III


3.6 KAUGUMMI‐MANTELTABLETTEN .................................................................................................. 79






4 DISKUSSION ............................................................................................................................. 87

4.1 AGAR‐KUGELN ......................................................................................................................... 88

4.2 HARTFETT‐W32‐ UND PEG‐1000‐KUGELN .................................................................................... 91

4.3 PARAFFIN‐KAPSELN ................................................................................................................. 102

4.4 TRISTEARIN‐KAPSELN ............................................................................................................... 106

4.5 KAUGUMMI‐MANTELTABLETTEN ................................................................................................ 110

5 ZUSAMMENFASSUNG ............................................................................................................ 116

LITERATURVERZEICHNIS ..................................................................................................................... 120

ANHANG ....................................................................................................................................... 128

ABBILDUNGSVERZEICHNIS .......................................................................................................................... 130

TABELLENVERZEICHNIS .............................................................................................................................. 134

GERÄTEVERZEICHNIS ................................................................................................................................. 136

CHEMIKALIENVERZEICHNIS ......................................................................................................................... 137

EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG ............................................................................................................ 139

DANKSAGUNG ................................................................................................................................ 140

VERÖFFENTLICHUNGEN ..................................................................................................................... 141

Abkürzungsverzeichnis

IV

Abkürzungsverzeichnis

Abb. Abbildung

CA Celluloseacetat

CFU colony forming units (koloniebildende Einheiten)

DDRS destructive force dependent release system

EC Ethylcellulose

FAD Flavin‐adenin‐dinucleotid

FDA Food and Drug Administration (Arzneimittelzulassungsbehörde der USA)

FMN Flavin‐mononucleotid

HEC Hydroxyethylcellulose

IMMC Interdigestive Migrating Motor Complex (interdigestiver migrierender

myoelektrischer Motorkomplex)

KF Kalibrationsfaktor

KOH Kaliumhydroxid

MCC Mikrokristalline Cellulose

MW Mittelwert

PCDC pressure‐controlled colon delivery capsule

PEG Polyethylenglycol

Ph. Eur. Europäisches Arzneibuch (Pharmacopoea Europaea)

REM Rasterelektronenmikroskop

RFP Riboflavinphosphat

rpm revolutions per minute (Umdrehungen pro Minute)

SD standard deviation (Standardabweichung)

SGFsp simulated gastric fluid sine pepsin (simulierte Magenflüssigkeit ohne Pepsin)

Tab. Tabelle

UEG Untere Explosionsgrenze

USP Arzneibuch der Vereinigten Staaten von Amerika (United States Pharmacopeia)

VF Verdünnungsfaktor

1 Einleitung

1

1 Einleitung

1.1 Physiologische Grundlagen

Aufgenommene Nahrung sowie orale therapeutische Systeme durchlaufen mit ihrer Einnahme die

verschiedenen Bereiche des Gastrointestinaltraktes. Dieser besteht aus Oropharynx (Mund‐Rachen‐

Raum), Ösophagus (Speiseröhre), Magen, Dünn‐ und Dickdarm und wird gespeist durch Sekrete aus

den Ausführungsgängen verschiedener exkretorischer Drüsen. Nach der willkürlichen oralen Phase

des Schluckaktes folgt eine reflektorische Phase, in der die Nahrung oder die eingenommene feste

orale Arzneiform durch peristaltische Wellen in den Magen befördert wird. Die Geschwindigkeit der

ösophagialen Passage ist abhängig von der Konsistenz des Geschluckten und kann zwischen einer

Sekunde bei Flüssigkeiten oder zehn Sekunden bei festen Partikeln liegen [1]. Ein Verschlussdruck

von 50 – 100 mmHg am oberen Ösophagus verhindert das Eindringen von Luft und steigt nach distal

an, sodass am unteren Ösophagus Drücke zwischen 30 – 120 mmHg vorherrschen. Eine

Druckdifferenz von 15 – 25 mmHg am unteren Ösophagus‐Sphinkter zum Magenfundus verhindert

den Reflux von Mageninhalt in die Speiseröhre. Während der Mund‐Rachen‐Raum für die

Zerkleinerung der Nahrung und durch Einspeicheln für die Gleitfähigkeit durch die Speiseröhre

verantwortlich ist, dient der Magen der Speicherung, der weiteren Zerkleinerung und

Homogenisierung des Nahrungsbreis und entleert ihn nach einer Verweildauer, die abhängig von

dessen Zusammensetzung ist, über den Pylorus ins Duodenum. Der Magen, dessen Aufbau in Abb. 1

zu erkennen ist, wird untergliedert in die Abschnitte Kardia (Mageneingang), Fundus (Magenkuppel),

Korpus (Magenkörper), Antrum (Erweiterung vor dem Magenausgang) und Pylorus (Magenpförtner).

Abb. 1: Links: Anatomischer Aufbau des Magens [2]. Rechts: Querschnitt durch den Pylorus [3].

Während der Fundus und der obere Korpus eine tonische Wandspannung aufbauen, die sich dem

jeweiligen Füllungszustand des Magens anpasst, befinden sich im Hauptteil des Korpus myogene

Schrittmacherzellen, die im 20‐s‐Rhythmus Potentialwellen auslösen, die sich beim Überschreiten

einer Schwelle als peristaltische Kontraktionswellen in Richtung Pylorus ausbreiten. Die motorische

1 Einleitung

2

und sekretorische Aktivität des Gastrointestinaltraktes wird von einem eigenen enterischen

Nervensystem gesteuert. Zwischen den Mahlzeiten treten interdigestive wandernde myoelektrische

Motorkomplexe (interdigestive migrating motor complex = IMMC) auf, die teilweise ungerichtet sind,

aber durch propulsive analwärts gerichtete Kontraktionswellen für die Entleerung des Magens und

Dünndarms sorgen. Dabei werden neben Nahrungsresten auch Bakterienansammlungen und

unverdauliche Fremdkörper vor der Aktivitätsfront nach distal befördert, was zu einer Reinigung des

Magen‐Darm‐Traktes führt und unter anderem die übermäßige Keimbesiedlung des Dünndarms

verhindert [1].

Der IMMC besteht aus drei Phasen, die sich zyklisch aneinander reihen und sich in Anzahl und Stärke

der Kontraktionen unterscheiden. Phase I kennzeichnet sich durch motorische Ruhe und dauert

zwischen 10 und 15 min [4, 5]. In der sich anschließenden Phase II herrscht mittlere

Kontraktionsaktivität, während Phase III aus mehreren Minuten starker Kontraktionen besteht, die

im Antrum starten und sich progressiv bis in den Dünndarm ausbreiten. Die Aktivitätsfront eines

Zyklus des IMMC breitet sich innerhalb von 1 – 1,5 h vom Duodenum zum Ileum aus und beginnt

dann wieder von Neuem. Bei Nahrungszufuhr wird dieser Kreislauf unterbrochen und ersetzt durch

stärkere und häufigere Kontraktionen in Antrum und Dünndarm [1, 4‐6].

Während Flüssigkeiten in Abhängigkeit vom Druckgradienten zwischen proximalem Magen und

Duodenum entleert werden, erfolgt die Entleerung von festen Bestandteilen in Abhängigkeit von der

Partikelgröße. Durch vielfache Retropulsion des Nahrungsbreis, der durch peristaltische Wellen mit

einer Frequenz von 3/min Richtung Pylorus geschoben wird, werden feste Partikel zerkleinert und

durchmischt. Die sogenannte „Antrummühle“ führt zu einer Zerkleinerung der Partikel bis auf eine

Größe von < 2 mm, bei der sie dann durch synchrone Erschlaffung der Pylorusmuskulatur beim

Eintreffen antraler, peristaltischer Wellen entleert werden können. Große Partikel, die nicht

zerkleinert werden können, werden innerhalb der Phase III des IMMC aufgrund starker

Antrumkontraktionen durch den Pylorus ins Duodenum entleert [1, 6‐8]. Der Pylorus, welcher als

Schließmuskel aus einer dicken Schicht Ringmuskulatur besteht, kann sich durch Kontraktion

verschließen und somit die Durchfuhr von Nahrungsbestandteilen und unverdaulichen Festkörpern in

das Duodenum, dessen anatomischer Aufbau in Abb. 2 zu erkennen ist, steuern. Das Duodenum

(Zwölffingerdarm), welches den proximalen Teil des Dünndarms darstellt, wird nach distal gefolgt

von Jejunum (Leerdarm) und Ileum (Krummdarm), welches daran anschließend über die

Ileocaecalklappe mit dem Dickdarm verbunden ist. Der Dünndarm ist durch seine Länge von etwa

3,75 m im tonisierten und 6 ‐ 7 m im relaxierten Zustand und seine Oberflächenvergrößerung durch

Kerckringfalten, Zotten und Mikrovilli mit einer Gesamtoberfläche von 200 m2 für die Absorption von

Nahrungsbestandteilen und Arzneistoffen verantwortlich. Dagegen steht der Magen als

Resorptionsorgan nicht zur Verfügung und auch der Dickdarm ist nur für einige Wirkstoffe geeignet

1 Einleitung

3

[1, 9, 10]. Die Resorption von Monosacchariden erfolgt sehr schnell und ist im oberen Dünndarm fast

vollständig abgeschlossen. Ebenso werden die Spaltprodukte des Nahrungseiweißes zu 50 – 60 % und

die der Lipide zu 95 % im Duodenum resorbiert [1]. Einige Wirkstoffe werden bevorzugt in

bestimmten Bereichen des Gastrointestinaltraktes resorbiert und weisen wie z.B. L‐Dopa, Furosemid

und Riboflavin ein Absorptionsfenster im oberen Dünndarm auf [10, 11].

Abb. 2: Anatomischer Aufbau des Duodenums [2].

Der Dickdarm mit einer Länge von etwa 125 cm besteht aus dem Caecum (Blinddarm), dem Colon

(Grimmdarm) mit seinem aufsteigenden (Colon ascendens), quer‐verlaufenden (C. transversum),

absteigenden (C. descendens) und S‐förmigen (C. sigmoideum) Abschnitt und dem Rektum

(Enddarm). Er ist vor allem für die Rückresorption von Wasser und die damit verbundene Eindickung

des Darminhaltes verantwortlich [1, 6] und zeichnet sich durch ein besonders starkes

Bakterienwachstum aus.

Die menschliche Darmflora, deren Zusammensetzung durch Umwelteinflüsse und genotypische

Ausprägung beeinflusst wird, besteht aus etwa 500 verschiedenen bakteriellen Arten, wobei 3 – 40

Hauptspezies bis zu 99 % der Gesamtpopulation ausmachen [12, 13]. Die Bakterienbesiedlung im

Gastrointestinaltrakt unterscheidet sich hinsichtlich ihrer Ausprägung sehr zwischen den einzelnen

Abschnitten. Während im Magen nur geringe Mengen von 102 koloniebildenden Einheiten pro

Gramm (CFU/g) zu finden sind, liegt die mikrobielle Dichte im proximalen Dünndarm luminal bei

etwa 104 CFU/ml, erhöht sich im distalen Teil auf 108 Bakterien/ml und ergibt im Colon etwa 1011 –

1012 CFU/g, wobei die anaeroben Bakterien um etwa 3 Log‐Stufen häufiger vertreten sind, als die

Aerobier [12‐16]. Diese Mikroflora ist vor allem dafür verantwortlich, dass durch Fermentation

unverdaute Kohlenhydrate und Proteine abgebaut werden [15].

Mit Hilfe der sogenannten Smartpill, die 2006 von der amerikanischen

Arzneimittelzulassungsbehörde (Food and Drug Administration, FDA) für die Bewertung von

Magenentleerung und Passagezeiten durch den Gastrointestinaltrakt zugelassen wurde, wurden von

verschiedenen Arbeitskreisen Studien durchgeführt, die Erkenntnisse zu den pH‐, Temperatur‐ und

Druck‐Verhältnissen lieferten. Die Smartpill (Abb. 3B) ist eine 26 mm x 13 mm kleine unverdauliche

Kapsel, die nach Einnahme auf dem Weg durch den Gastrointestinaltrakt über bis zu fünf Tage

1 Einleitung

4

kabellos Signale aufzeichnen kann [17‐19]. Daraus ergeben sich pH‐ und Druck‐Profile (Abb. 3A) mit

deren Hilfe die Dauer bis zur Magenentleerung, sowie die Zeit der Dünndarmpassage, der

Colonpassage und der gesamten Passage ausgewertet werden können [19, 20]. Die Dauer der

Magenentleerung ist dabei die Zeit von der Einnahme der Kapsel bis zu einem abrupten Anstieg des

pH‐Wertes von mindestens 3 pH‐Einheiten. Die Dünndarmpassage ist durch einen kontinuierlichen

pH‐Wert Anstieg auf etwa 7,4 und einen anschließenden abrupten Abfall um etwa 1,3 pH‐Einheiten

gekennzeichnet [17, 19]. Dies lässt sich durch die starke mikrobielle Besiedlung im Blinddarm

begründen, die durch den Abbau unverdaulicher Kohlenhydrate zu kurzkettigen Fettsäuren ein

Absenken des pH‐Wertes bewirkt [1]. Die Colonpassage beginnt an der Ileocaecalklappe zwischen

Krummdarm und Blinddarm und endet mit dem Austritt aus dem Körper, der durch einen deutlichen

Temperaturabfall im Profil zu erkennen ist. Die gesamte Zeit von der Einnahme der Kapsel bis zum

Verlassen des Körpers ist definiert als die Gesamtpassage‐Zeit [17, 19]. Die Kontraktilitätsmessung

mit Hilfe der Kapsel liefert verschiedene Parameter wie die Kontraktionsfrequenz, die Amplitude der

Kontraktionen und den Motilitätsindex, mit deren Hilfe Aussagen zu den Druckverhältnissen im

Gastrointestinaltrakt getroffen werden können [18]. Die Häufigkeit der Kontraktionen ist sowohl vom

Geschlecht als auch vom Alter abhängig [21]. Die Amplitude während der Magenentleerung beim

Übergang zwischen Antrum und Duodenum liegt in den einzelnen Arbeiten zwischen 170 mmHg und

275 mmHg (220 bis 350 mbar) [4, 18, 19, 22].

Abb. 3: pH‐Temperatur‐Druck‐Diagramm (A), welches mittels SmartPill (B) aufgezeichnet wurde [19, 20].

Die Transitzeiten von Darreichungsformen durch den Gastrointestinaltrakt sind in den einzelnen

Abschnitten sehr unterschiedlich und können dadurch einen deutlichen Einfluss auf die

Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen haben. Die Magenverweilzeit ist sehr variabel und lässt sich durch

die Eigenschaften der verabreichten Arzneiform und durch den Füllungszustand des Magens

beeinflussen. Je nachdem, ob eine Arzneiform nüchtern oder nach einer Mahlzeit eingenommen

1 Einleitung

5

wurde, kann sie zwischen 30 min und mehreren Stunden im Magen verbleiben [23]. Dagegen ist

unter klinischen Prüfbedingungen die Transitzeit durch den Dünndarm mit 3 h ± 1 h weitestgehend

konstant und unabhängig von den Eigenschaften einer Arzneiform oder vom Füllungszustand des

Magens [7, 9, 23, 24]. Die Dünndarmtransitzeit bei gesunden älteren Menschen unterscheidet sich

ebenfalls nicht von der gesunder junger Menschen [7] und ist auch unabhängig von der

Magenentleerung, da beide jeweils von ihren eigenen Regulationsmechanismen gesteuert werden

[9].

Während die Passage durch den Dünndarm zeitlich weitgehend vorhersehbar ist, variiert die

Passagezeit durch den Dickdarm sehr stark und hat im Vergleich zur gesamten gastrointestinalen

Transitzeit einen deutlich höheren Anteil von mehr als 20 h [23, 24]. Die für die Colonpassage

verantwortliche Schrittmacherzone befindet sich im Colon transversum und generiert

Kontraktionswellen die sowohl rückwärts Richtung Caecum als auch aboral in Richtung des Rektums

gerichtet sein können. Dadurch wird der Darminhalt für längere Zeit zwischen Caecum und Colon

ascendens zurückgehalten, sodass die Resorption von Wasser, Elektrolyten und kurzkettigen

Fettsäuren sowie der bakterielle Aufschluss nicht resorbierter Nahrungsbestandteile über einen

längeren Zeitraum ermöglicht wird [1]. Die Colonmotilität wird vorwiegend gesteuert durch myogene

Automatie. Ein Arzneistoff, der bevorzugt im proximalen Teil des Dünndarms resorbiert wird, hat auf

die gesamte Passage‐Zeit gesehen ein relativ kurzes Absorptionsfenster. Zu derartigen Arzneistoffen

gehören unter anderem Metformin, Levodopa, Gabapentin, Riboflavin oder Aciclovir [10, 23, 24].

Besonders für diese Wirkstoffe ist es von großer Bedeutung, dass sie innerhalb ihres

Absorptionsfensters möglichst schnell und komplett resorbiert werden können, um Wirkverluste

oder Nebenwirkungen aufgrund höherer Dosierungen zu vermeiden.

1.2 Prinzipien des Darm‐Targetings

Neben der lokalen Therapie von Reizdarm‐Syndrom und inflammatorischen Darmerkrankungen wie

Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa gibt es Ansätze, das Colon auch für die Aufnahme

makromolekularer Arzneistoffe wie Proteine und Peptide zu nutzen [25]. Um einen Arzneistoff

gezielt an den gewünschten Ort der Resorption entlang des Gastrointestinaltraktes zu bringen, gibt

es verschiedene Prinzipien, derer man sich bedienen kann.

Aufgrund der physiologischen Unterschiede bezüglich Transitzeit, pH‐Wert oder bakterieller

Besiedlung zwischen den einzelnen Abschnitten ist es möglich, ausgewählte Trigger für die

Freisetzung eines Arzneistoffes einzusetzen. Niwa et al. entwickelten eine Zeit‐kontrollierte

Arzneiform für das Colon‐Targeting, die aus einer geschlossenen Ethylcellulose‐Kapsel besteht, in der

sich auf dem Boden der Kapsel eine quellbare Substanz unterhalb eines Arzneistoff‐Reservoirs

1 Einleitung

6

befindet, welche durch Mikroporen mit dem äußeren Medium in Kontakt kommen kann. Die

Quellung führt zu einer Volumenvergrößerung und dadurch zu einem Anstieg des Drucks innerhalb

der Kapsel, dem die Ethylcellulose‐Hülle ab einem bestimmten Punkt nicht mehr standhalten kann

und daraufhin aufplatzt. Durch Modifizierung der Ethylcellulose‐Schichtdicke, der Größe und Anzahl

der Mikroporen und der Menge an quellbarer Substanz kann die Zeit variiert werden, zu welcher die

Kapsel aufplatzt und den Inhalt freigibt [26].

Bott et al. kombinierten eine pH‐kontrollierte mit einer zeitabhängigen Freisetzung, um ein

Freisetzungssystem für das Colon zu entwickeln und die Variabilität der einzelnen Trigger zu

minimieren. Obwohl eine Wirkstofffreisetzung im Dünndarm für Polymere gewährleistet sein kann,

die sich bei einem pH‐Wert von 7 auflösen, kann es bei Verwendung von Polymeren, die sich bei

höheren pH‐Werten auflösen zum Versagen der Arzneiform kommen. Bei entzündlichen

Darmerkrankungen kann der pH‐Wert im Colon zu niedrig sein, um den erforderlichen Dissolutions‐

pH von > 7 zu erreichen. Zudem ist die Magenentleerung vom Füllungszustand des Magens und von

der gerade vorherrschenden Phase des IMMC im nüchternen Zustand abhängig, woraus eine

schlechte Vorhersagbarkeit des Freisetzungsortes resultiert. Zur Überwindung dieses Problems

wurde eine Arzneiform entwickelt, die aus einem Arzneistoff‐überzogenen Pellet besteht, das mit

zwei verschiedenen Überzügen versehen ist. Der innere Überzug besteht aus einer Mischung aus

Eudragit® RL und RS, die eine pH‐unabhängige verzögerte Freisetzung bewirkt, und der äußere

Überzug aus Eudragit® FS 30D, welcher sich ab einem pH‐Wert > 7 schnell auflöst. Damit wird

erreicht, dass sich der äußere, pH‐abhängige Überzug im Dünndarm auflöst und dann der Arzneistoff

durch den inneren Überzug über einen längeren Zeitraum im distalen Dünndarm und Colon

freigesetzt wird [27]. Der erforderliche pH‐Wert von > 7 kann nach Evans et al. bereits im mittleren

Dünndarm erreicht werden, sodass eine Freisetzung über 20 h, wie sie für diese Arzneiform ermittelt

wurde, gegebenenfalls zu früh und unvollständig im Colon erfolgen könnte [28].

Besonders spezifisch für das Colon‐Targeting ist auch die Verwendung von Enzymen als Trigger für

die Freisetzung von Arzneistoffen. Friend et al. untersuchten 1984 die Glykosidase‐Aktivität der

Mikroflora im Colon, und stellten fest, dass Steroidglykoside als Prodrug durch Hydrolyse spezifisch

gespalten werden und die dabei entstehenden Aglyka über die Darm‐Schleimhaut resorbiert werden

können [29]. Dies ist ein besonders interessanter Ansatz für Wirkstoffe, die bei entzündlichen

Darmerkrankungen eingesetzt werden und dabei durch Enzyme wie Azoreduktasen, Glykosidasen

oder Glucuronidasen am Wirkort in ihre aktive Form umgesetzt werden [25]. Durch Modifikation der

Steroidglykoside, der Aglyka sowie der glykosidischen Bindung können der genaue Ort und die

Freisetzungsrate beeinflusst werden [29].

Zu den im Colon vorherrschenden Bakterien gehören unter anderem Bacteroides, Bifidobacterium

und Lactobacillus, welche für die Sekretion reduktiver und hydrolytischer Enzyme wie β‐

1 Einleitung

7

Glucuronidase, β‐Galactosidase, α‐Arabinosidase und Azoreduktase verantwortlich sind, was unter

anderem zu einem Abbau von Di‐, Tri‐ und Polysacchariden führt [25]. Dies wurde in einem Drug‐

Delivery‐System aus einer Kerntablette mit mehreren Polymerüberzügen, dem sogenannten

CODES™‐System versucht zu nutzen. Die Kerntablette besteht aus dem Wirkstoff und einem

Polysaccharid, welches enzymatisch durch Enterobakterien zu organischen Säuren abgebaut wird.

Bei der Passage durch den Gastrointestinaltrakt soll die Arzneiform im Magen zunächst intakt

bleiben, bis sich im Dünndarm der äußere Überzug aus magensaftresistentem Eudragit®L löst. Da der

innere Überzug aus Eudragit® E, erst bei einem pH‐Wert von ≤ 5 löslich ist, beginnt diese innere

Schicht im Dünndarm zunächst zu quellen. Beim Übertritt in das Colon lösen sich die Polysaccharide

bzw. Zuckeralkohole im Kern, diffundieren durch den Überzug und werden dann durch die Bakterien

zu organischen Säuren abgebaut. Die daraus resultierende Erniedrigung des unmittelbar

umgebenden pH‐Wertes führt zur vollständigen Auflösung des Films und zur Freisetzung des

Wirkstoffs aus dem Tablettenkern, was durch szintigraphische Messungen im Rahmen einer In vivo‐

Studie auch gezeigt werden konnte [25, 30].

Einen Vergleich zwischen einer pH‐abhängigen und einer Enzym‐getriggerten Freisetzung stellten

McConnell et al. 2008 an, indem sie Theophyllin‐haltige Pellets einerseits mit dem

magensaftresistenten Überzug Eudragit® S und andererseits mit einer Mischung aus enzymatisch

abbaubarer Amylose und Ethylcellulose versahen und die Freisetzung des Wirkstoffs in vivo

überprüften. Während die pH‐abhängigen Pellets, die sich erst ab einem pH‐Wert von 7 auflösen

sollten, eine frühzeitige Freisetzung im Dünndarm zeigen, wird aus den Amylose‐Pellets vor Eintritt in

das Colon kein Wirkstoff freigesetzt. Obwohl beide Systeme eine ähnliche Bioverfügbarkeit zeigen,

stellte sich heraus, dass die Enzym‐getriggerte Freisetzung reproduzierbarer und verlässlicher ist [13].

Von Karrout et al. wurde das Colon‐Targeting mit Bakterien‐sensitiven Filmen untersucht, die speziell

an die pathophysiologischen Verhältnisse angepasst wurden. Die Filme bestehen aus einem

Polysaccharid, das durch die bakterielle Darmflora abgebaut werden kann und Ethylcellulose als

zusätzlichem Hilfsstoff, welcher ein vorzeitiges Auflösen und eine Quellung verhindern soll. In ihren

Untersuchungen hinsichtlich der Unterschiede zwischen der Darmflora von Gesunden und von

Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen zeigt sich, dass sich neben der veränderten

Gesamtmenge an Bakterienstämmen das quantitative Auftreten vereinzelter Stämme verändert.

Analog zu dieser Variabilität in der bakteriellen Besiedlung des Colons könnten sich weiterhin auch

durch mögliche Veränderungen der pH‐Werte, Passagezeiten und des Darminhaltes veränderte

Freisetzungen in vivo ergeben, die in vitro nicht abzuschätzen sind [31].

Bei den verschiedenen Ansätzen des Colon‐Targetings traten trotz Erfolgen Probleme auf, die eine

zuverlässige Freisetzung in vivo nicht garantieren könnten. Während die pH‐gesteuerte Freisetzung

durch intra‐ und interindividuelle Unterschiede und die Ähnlichkeit der pH‐Werte zwischen

1 Einleitung

8

Dünndarm und Colon problematisch ist, wird die Zeit‐gesteuerte Freisetzung trotz konstanter

Dünndarm‐Passagezeiten durch die Variabilität der Magenentleerung beeinflusst. Die Enzym‐

gesteuerte Freisetzung ist vielversprechend, da sie bei ausgewählten Polysacchariden auf das Colon

beschränkt bleibt. Allerdings ist der enzymatische Abbau ein sehr langsamer Prozess, der bis zu 12 h

andauern kann [25]. Aus diesem Grund soll im Zuge dieser Arbeit ein neuer Ansatz untersucht

werden, der sich die unterschiedlichen Druckverhältnisse im Gastrointestinaltrakt und besonders an

den Sphinkteren zu Nutzen macht. Für die Untersuchung der Kräfte im Gastrointestinaltrakt und für

die durch Druck gesteuerte Freisetzung wurden bereits verschiedene Konzepte vorgestellt.

Die „pressure‐controlled colon delivery capsule“ (PCDC) besteht aus einer mit Ethylcellulose

innenbeschichteten Gelatine‐Kapsel, die mit Polyethylenglycol 1000 befüllt wird. Bei Einnahme

dieser Kapsel löst sich die äußere Gelatine‐Hülle ab, das PEG schmilzt bei Körpertemperatur und es

wird dadurch ein Ethylcellulose‐Ballon erhalten, dessen Stabilität von der Schichtdicke abhängig ist.

Während die Kapsel im oberen Teil des Magen‐Darm‐Traktes relativ frei schwimmen kann, verdichtet

sich der Darminhalt durch verstärkte Wasserresorption im Dickdarm immer mehr und führt zum

Platzen der Kapsel. Untersuchungen mit verschiedenen Wirkstoffen, sowie mit modifizierten

Herstellungsverfahren oder Kapselfüllungen wurden durchgeführt und zeigten, dass dieses System

für das Colon‐Targeting gut geeignet ist [26, 32‐38].

Mit Hilfe eines „destructive force dependent release system“ (DDRS) untersuchten Kamba et al. die

mechanische Zerstörungskraft des Magens. Ein DDRS besteht aus einer Kerntablette mit

Modellarzneistoff, die mit einem magensaftlöslichen Überzug versehen ist. Diese überzogene

Tablette wird mit einem Teflon‐Mantel versehen, der durch Veränderung des Pressdrucks auf eine

voreingestellte Bruchfestigkeit um die Tablette gepresst werden kann. Die Hydrophobizität von

Teflon führt dazu, dass die Tablette unabhängig von der Aufenthaltsdauer in gastrointestinaler

Flüssigkeit intakt bleibt. Eine Gelatine‐Hülle um die Teflon‐Tablette schützt vor mechanischer

Belastung bei der Handhabung und beim Schlucken der Arzneiform. Nach Einnahme löst sich die

Gelatine‐Hülle auf und gibt die Tablette im Magen frei. Wenn dort die Kraft von der Magenwand

größer ist, als die voreingestellte Bruchfestigkeit des DDRS, wird die Teflon‐Schicht aufgebrochen, der

magensaftlösliche Überzug löst sich auf und gibt den Tablettenkern frei, aus dem der

Modellarzneistoff freigegeben und resorbiert werden kann. Wenn der Druck im Magen geringer als

die voreingestellte Bruchfestigkeit ist, wird die Tablette komplett ins Duodenum entleert und

Richtung Colon transportiert. Würde der Teflon‐Mantel der Tablette dann aufgrund der Verdickung

des Darminhaltes reißen, käme es aufgrund des pH‐abhängigen Überzugs, der sich nur im Sauren

auflöst nicht zur Freisetzung der Kerntablette und dadurch nicht zur Absorption. In vivo‐Studien am

Menschen ergaben, dass die Kräfte des leeren Magens bei etwa 1,5 N und beim gefüllten Magen

etwas höher zwischen 1,5 und 1,9 N liegen. Versuche mit Hunden zeigten, dass die Zerstörungskraft

1 Einleitung

9

des Magens dort unabhängig vom Füllungszustand des Magens bei etwa 3,2 N liegt. Eine

Weiterentwicklung des DDRS ist die DDRS‐SI‐Ecap, die für Untersuchungen der Zerstörungskraft des

Dünndarms entwickelt wurde. Diese besteht aus einer Kerntablette, die direkt mit Teflon ummantelt,

anschließend in einer Kapsel verpackt und dann magensaftresistent überzogen wird. Aus diesen

Untersuchungen ergab sich für den Dünndarm eine Zerstörungskraft von 1,2 N [39‐41].

Etwas niedrigere Kräfte ergaben sich bei Marciani et al. für den Magen. Sie untersuchten mit Hilfe

von Agar‐Kugeln unterschiedlicher Konzentration die Kräfte des Magens in Zusammenhang mit

unterschiedlich viskosen Flüssigmahlzeiten. Diese Kugeln haben einen Durchmesser von 1,27 cm und

können durch Veränderung der Agar‐Konzentration zwischen 0,75 % und 3 % auf eine spezielle

Bruchfestigkeit eingestellt werden. Die antralen Kräfte ergaben sich zu etwa 0,65 N, da die Kugeln

mit einer höher eingestellten Bruchfestigkeit deutlich langsamer entleert wurden, während die

weicheren Kugeln schneller zerbrachen und damit genauso schnell wie eine Flüssigmahlzeit entleert

wurden [8].

1.3 Zielstellung

Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer drucksensitiven Darreichungsform für das Drug‐

Targeting in den Darm. Dabei sollten vor allem die hervorragenden Resorptionsbedingungen des

oberen Dünndarms Berücksichtigung finden, indem Prinzipien für Arzneiformen entwickelt werden,

die im Sinne eines „burst release“ den Arzneistoff unter Einwirkung des am Pylorus vorherrschenden

Druckes schlagartig und möglichst vollständig freisetzen. Der Wirkstoff sollte möglichst gelöst oder

suspendiert in einer flüssigen Grundlage vorliegen, um sich nach Freisetzung schnell auf der

Schleimhaut des oberen Dünndarms zu verteilen und dort durch eine verlängerte Kontaktzeit schnell

resorbiert zu werden. Die Darreichungsform sollte stabil genug sein, um den Druckverhältnissen des

oberen Gastrointestinaltraktes standzuhalten, und auch durch den sauren pH‐Wert des nüchternen

Magens unbeschädigt bleiben. Die entwickelte Arzneiform sollte dann idealerweise während der

Magenentleerung durch die im Antrum und Pylorus auftretenden hohen Drücke zerplatzen. Bei der

Entwicklung wurden zwei Prinzipien untersucht, durch die der Arzneistoff in einer flüssigen

Grundlage freigesetzt werden konnte. Zum einen wurden Arzneiformen entwickelt, die bereits einen

flüssigen bzw. halbfesten Kern in Form eines Hydrogels oder einer lipophilen flüssigen Grundlage

enthielten. Andererseits wurden Darreichungsformen entwickelt, deren Kern sich erst bei

Körpertemperatur verflüssigte und die somit bei Raumtemperatur eine feste und robuste Arzneiform

darstellten.

Zur Charakterisierung der entwickelten Darreichungsformen sollte die Bruchfestigkeit mit Hilfe des

Texture Analysers untersucht werden. Zusätzlich sollten Versuche mit einer Stresstest‐Apparatur

gemacht werden, die einerseits für Bruchfestigkeitsversuche herangezogen werden kann, aber auch

1 Einleitung

10

zur Simulation einer Freisetzung unter annähernd physiologischen Bedingungen geeignet ist [42, 43].

Eine frühzeitige Freisetzung unter Standardbedingungen und ohne Druck sollte mit Hilfe von

Freisetzungsversuchen in der Paddle‐Apparatur nach dem Amerikanischen (United States

Pharmacopeia, USP) und Europäischen Arzneibuch (Pharmacopoea Europaea, Ph. Eur.) [44, 45]

ausgeschlossen werden, die gleichzeitig die Auswirkungen einer verlängerten Verweilzeit in der

sauren Umgebung des nüchternen Magens analysieren sollten. Anhand der Ergebnisse dieser

verschiedenen Prüfungen sollte entschieden werden, ob die in dieser Arbeit entwickelten

drucksensitiven Darreichungsformen prinzipiell für das Drug‐Targeting in den oberen Teil des

Dünndarms geeignet sein könnten.

2 Material und Methoden

11


2.1 Materialien zur Herstellung der Arzneiformen

2.1.1 Hartfett

Hartfett ist ein Gemisch aus Mono‐, Di‐ und Triglyceriden von gesättigten Fettsäuren und wird aus

Palmkern‐ und Kokosfetten mit einem hohen Laurinsäure‐Anteil hergestellt [46, 47]. Es ist weiß,

geruch‐ und geschmacklos und besitzt aufgrund der fehlenden ungesättigten Fettsäuren nur eine

geringe Tendenz zum ranzig werden [47]. Hartfett ist wasserunlöslich, hat ein geringes Intervall

zwischen Schmelz‐ und Erstarrungspunkt und zeigt Volumenkontraktion [46, 47]. In Abhängigkeit von

der Hartfettsorte und den damit verbundenen Eigenschaften lassen sich etwa gleiche Mengen

Wasser in das geschmolzene Hartfett einarbeiten [46, 47], wobei die Emulgiereigenschaften mit

steigender Hydroxylzahl zunehmen und die Sprödigkeit abnimmt [47]. Das in dieser Arbeit

verwendete Hartfett W32 hat eine mittlere Hydroxylzahl von 40 – 50 mg KOH/g und einen

Schmelzbereich zwischen 32,0 und 33,5 °C [48]. Hartfett H15, welches für die Alginat‐Kügelchen

enthaltenden drucksensitiven Arzneiformen verwendet wurde, besitzt einen etwas höheren

Schmelzbereich zwischen 33,5 – 35,5 °C, der noch knapp unter der Körpertemperatur liegt, sodass es

nach Einnahme schmelzen würde. Beide Sorten werden in der pharmazeutischen Technologie als

Suppositorien‐Grundlage verwendet und dienten bei den entwickelten drucksensitiven Arzneiformen

als Grundlagen, die unterhalb der Körpertemperatur schmelzen und dann beim Aufplatzen der

Arzneiform flüssig zur Verfügung stehen sollten.

2.1.2 Polyethylenglycol

Polyethylenglycol (PEG, Macrogol) mit der allgemeinen Formel HO‐(CH2‐CH2‐O)n‐CH2‐CH2‐OH ist ein

Polymerisationsprodukt des Ethylenoxids [46, 47] und wie alle hochpolymeren Stoffe ein Gemisch

sehr ähnlicher Polymerhomologer, da sich beim Herstellungsprozess die Polymerisationsstufen der

einzelnen Moleküle überschneiden [49]. Mit steigender Molekülmasse nimmt die Konsistenz zu,

sodass Macrogole mit einer Molekülmasse von 200 – 600 flüssig sind, zwischen 800 und 1500

vaselinartig und zwischen 2000 und 6000 eine wachsartige Konsistenz haben [46, 47]. Die

Wasserlöslichkeit ergibt sich durch die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen dem

Ethersauerstoff und den Wassermolekülen [46] und nimmt wie die Hygroskopizität mit steigendem

Polymerisationsgrad ab [47]. Macrogol besitzt antibakterielle Eigenschaften und kann einer

autoxidativen Zersetzung unterliegen, was eine luft‐ und lichtgeschützte Aufbewahrung bedingt [46].

Höher molekulare PEG sind nicht hygroskopisch und werden als Gleit‐ oder Bindemittel

eingesetzt [49]. Des Weiteren kann PEG in der pharmazeutischen Industrie als Lösungs‐ oder


12

Einbettungsmittel, Weichmacher und Überzugsmaterial sowie als hydrophile Salben‐ und

Suppositoriengrundlage verwendet werden. Das in dieser Arbeit verwendete PEG 1000 besitzt einen

Erstarrungspunkt zwischen 30 und 40 °C sowie ein gutes Spreit‐ und Haftvermögen [47, 50] und

wurde deshalb als Grundlage verwendet, die unterhalb der Körpertemperatur schmelzen und ähnlich

wie das Hartfett beim Aufplatzen der Arzneiform als flüssige Grundlage zur Verfügung stehen sollte.

2.1.3 Tristearin

Tristearin (Dynasan™ 118, Sasol) ist ein Triglycerid, aus Glycerol und Stearinsäure. Es handelt sich um

ein weißes Pulver, welches unlöslich in Wasser ist und aufgrund seiner Polymorphie in verschiedenen

Modifikationen kristallisieren kann, die sich in ihren Schmelzpunkten und spektroskopischen

Eigenschaften unterscheiden [51]. Die α‐Modifikation mit dem niedrigsten Schmelzpunkt bei 55 °C

geht beim Erwärmen zunächst in die instabile β‘‐Modifikation bei 63,2 °C und anschließend in die

stabile β‐Modifikation mit dem höchsten Schmelzpunkt bei 73,5 °C über [51, 52]. Dabei ändern die

Kohlenstoffketten ihre räumliche Anordnung von einem hexagonalen über ein orthorhombisches in

ein triklines System [51]. Aufgrund seiner Wasserunlöslichkeit, seines hohen Schmelzpunktes und der

Sprödigkeit wurde es innerhalb dieser Arbeit verwendet, um in Abhängigkeit von der Schichtdicke

eine spröde und bruchsensitive Hülle für eine drucksensitive Arzneiform zu erhalten.

2.1.4 Agar

Bei Agar handelt es sich um Polysaccharide, die aus verschiedenen Spezies der Rotalgen, besonders

Gelidium, gewonnen werden. Zur Gewinnung werden die Rotalgen mit kochendem Wasser

behandelt und der dabei erhaltene Extrakt wird in heißem Zustand filtriert und anschließend

konzentriert und getrocknet [44, 53]. Agar besteht in seiner Hauptfraktion zu 70 % aus Agarose,

welche überwiegend aus 3,6‐Anhydro‐α‐L‐galactose und β‐D‐Galactose aufgebaut ist. Mit einem sehr

geringen Sulfatgehalt und dem hohen Gehalt an 3,6‐Anhydrogalactose ist es für die Gelierfähigkeit

des Agars verantwortlich. Die verbleibenden 30 % der Hauptfraktion macht Agaropektin aus, welches

durch einen Sulfatanteil von 3 – 10 % und einen geringen Anteil an 3,6‐Anhydro‐α‐L‐galactose nicht

geliert. Agar ist erhältlich als Pulver, geknäulte Streifen oder Flocken und sieht farblos oder schwach

gelblich und durchscheinend aus [44]. In kaltem Wasser führt eine Quellung zu einer 10‐fachen

Volumenvergrößerung, während in heißem Wasser ein Sol entsteht [49, 53, 54]. Schon 0,5 %ige

kolloidale Agar‐Lösungen erstarren beim Abkühlen auf 30 – 50 °C zu einem Gel und gehen erst beim

Erhitzen auf 80 °C wieder in ein Sol über [53, 54]. Dieser Sachverhalt wurde in dieser Arbeit

ausgenutzt, um aus dem heißen Agar‐Sol nach Erkalten in Abhängigkeit von der Konzentration

formstabile Arzneiformen zu erhalten.


13

2.1.5 Dickflüssiges Paraffin

Dickflüssiges Paraffin ist eine gereinigte Mischung aus gesättigten Kohlenwasserstoffen, die aus der

über 300 °C siedenden Destillationsfraktion des Erdöls gewonnen und durch Abkühlen von festen

Kohlenwasserstoffen befreit wird. Es ist eine transparente, ölige Flüssigkeit, die praktisch unlöslich in

Wasser, aber mischbar mit Ether und Chloroform ist und eine Viskosität von > 100 mPa*s

aufweist [44, 47]. Innerhalb dieser Arbeit wurde dickflüssiges Paraffin als lipophile, flüssige

Grundlage für eine der entwickelten Arzneiformen verwendet.

2.1.6 Natriumalginat

Bei Alginsäure handelt es sich um ein Polymer aus Mannuron‐ und Guluronsäure mit einer relativen

Molekülmasse von 120.000 – 200.000, welches aus Braunalgen der Ordnungen Laminariales und

Fucales gewonnen wird. Es wird durch Erhitzen mit Alkali und anschließendem Ausfällen mit

Salzsäure gewonnen [46, 53, 54]. Während die Natrium‐, Kalium‐, Magnesium‐ und Ammoniumsalze

der Alginsäure wasserlöslich sind, sind sie selbst und ihr Calcium‐Salz unlöslich in Wasser. Der

gelierende Effekt durch Calcium‐Ionen, der innerhalb dieser Arbeit zur Herstellung einer

drucksensitiven Arzneiform genutzt wird, ergibt sich durch die Ausbildung von Calcium‐Brücken

zwischen den Polymannuronsäure‐Ketten. Dabei entsteht aus der Knäuelformation die sogenannte

„egg box type“‐Konformation, bei der Calcium‐Ionen zwischen die stark gefalteten Guluronsäure‐

Blöcke eingelagert werden, was zur Ausbildung von Calcium‐Chelatbrücken führt [46, 53]. Für

pharmazeutische Zwecke wird überwiegend Natriumalginat verwendet, welches in Konzentrationen

zwischen 3 – 6 % salbenartige Gele bildet und im neutralen pH‐Bereich am stabilsten ist. Bei pH‐

Werten < 4,5 wird die freie Säure ausgefällt und im Basischen kommt es zur Spaltung der

glykosidischen Bindung. Seine Verwendung findet Natriumalginat überwiegend als

Viskositätserhöher, Emulsions‐ und Suspensionsstabilisator und als Binde‐ und Zerfallsmittel bei der

Tablettierung [46, 49, 54]. Innerhalb dieser Arbeit wurde Natriumalginat zur Herstellung kleiner

Alginat‐Kügelchen verwendet, die eingebettet in Hartfett und mit Celluloseacetat überzogen eine

drucksensitive Darreichungsform ergaben.

2.1.7 Celluloseacetat

Bei der teilweisen oder vollständigen O‐Acetylierung von Cellulose entsteht Celluloseacetat (CA,

Teilstruktur siehe Abb. 4) als weißliches, hygroskopisches Pulver oder Granulat. Es ist praktisch

unlöslich in Wasser, aber unter anderem löslich in Aceton [44], wodurch dieser Stoff geeignet ist für

wasserunlösliche und pH‐unabhängige Filmüberzüge und als Ausgangsprodukt für Lacke. In seltenen

Fällen wird es auch als Tablettenbindemittel verwendet [49].


14

Abb. 4: Teilstruktur von Celluloseacetat.

Bei der Entwicklung der drucksensitiven Arzneiformen wurde es als 5 %ige organische Lösung auf

Hartfett‐ und PEG‐Kugeln aufgesprüht und bildete dort einen spröden Überzug, der abhängig von der

Polymerbeladung bei einem bestimmten Druck brechen sollte.

2.1.8 Ethylcellulose

Ethylcellulose [EC, 48,0 – 49,5 % (m/m) Ethoxyl‐Gruppen, Teilstruktur siehe Abb. 5] ist ein weißes

oder gelblich‐weißes, geruchloses Pulver, welches unlöslich in Wasser, aber unter anderem löslich in

Ethanol ist [44, 47, 49]. In Abhängigkeit vom Substitutionsgrad nimmt die Löslichkeit zu [47]. Es

handelt sich um einen nichtionischen Celluloseether mit Molekülmassen zwischen 150.000 und

300.000 [47], bei dem die Hydroxygruppen zum Teil O‐ethyliert sind, sodass sich ein

Substitutionsgrad von 2,25 – 2,58 ergibt. Durch seine Unlöslichkeit in Wasser eignet sie sich als

Retardüberzug [49], wird aber auch als Einbettungsmaterial verwendet. Diese Eigenschaft wurde im

Zuge dieser Arbeit ausgenutzt, um einen Überzug für die Paraffin‐Kapseln zu erhalten, der im

Wässrigen unabhängig vom pH‐Wert unlöslich, spröde und drucksensitiv ist.

Abb. 5: Teilstruktur von Ethylcellulose.

2.1.9 Triacetin

Triacetin (Strukturformel siehe Abb. 6) ist ein Ester aus Glycerol und Essigsäure, der geruch‐ und

geschmacklos, nicht flüchtig und physiologisch unbedenklich ist. Als äußerer Weichmacher kann es

sich zwischen die Filmbildnermoleküle schieben und deren intermolekulare Kräfte abschwächen.


15

Dies führt zu einer Verbesserung der Flexibilität, der Haftfähigkeit von Filmen und einer Absenkung

der Mindestfilmbildungstemperatur [47]. Triacetin ist ein wasserlöslicher Weichmacher, der durch

Porenbildung im Film die Wirkstofffreigabe beschleunigen kann [49] und wurde innerhalb dieser

Arbeit den Überzugssuspensionen zugesetzt.

Abb. 6: Strukturformel von Triacetin.

2.1.10 Kaugummi‐Grundmasse

Die genaue Zusammensetzung von Kaugummi‐Grundmassen wird von den Herstellern als

Firmengeheimnis behandelt. Im Allgemeinen bestehen sie zu 15 – 40 % aus neutraler und

geschmackloser Kaumasse und weiteren Zutaten, die als Füllstoffe, Süßstoffe oder Weichmacher

fungieren oder geschmacks‐ bzw. konsistenzbeeinflussende Eigenschaften haben [55‐57]. Als

natürliche Kaumasse wird neben Chicle, dem eingetrockneten Latex des Breiapfelbaumes auch das

Harz Mastix verwendet, welches durch Einschnitte in den Stamm des Mastixbaumes entsteht [54].

Heutzutage werden zumeist Kaumassen synthetischen Ursprungs verwendet, die aus einer Mischung

von Elastomeren für die Elastizität, Harzen, Wachsen und Fetten als Weichmacher und Emulgatoren

bestehen. Als synthetische Elastomere werden Styrenbutadien‐Copolymere mit Polyisobuten

eingesetzt. Polyvinylacetat dient der Herabsetzung der Klebrigkeit und partiell hydrierte

Fettsäureester wie Sojabohnen‐Öl werden als Weichmacher verwendet. Aufgrund ihrer

emulgierenden Eigenschaften werden Glycerolmonostearat oder Lecithin zugesetzt, die die

Aufnahme des Speichels in den Kaugummi und damit das Herauslösen eines möglichen Wirkstoffes

während des Kauvorgangs gewährleisten sollen [55‐57]. Die innerhalb dieser Arbeit verwendete

Kaugummimasse in Form von Granulat‐Körnern (Abb. 7) der Firma Gumlink A/S (Dänemark) wurde

als wasserundurchlässiger Überzug einer Mantel‐ bzw. Mehrschichttablette verwendet. Die

Kaugummimasse konnte unter Zuhilfenahme von Magnesiumstearat als Schmiermittel direkt auf den

Tablettenkern gepresst werden und wurde außerdem ‐ in Heptan gelöst ‐ als flüssige Überzugslösung

auf die Tabletten im Tauchverfahren aufgetragen.


16

Abb. 7: Kaugummi‐Grundmasse als Granulat.

2.1.11 Riboflavinphosphat‐Natrium

Das in Abb. 8 dargestellte Riboflavinphosphat (RFP) ist die mono‐phosphorylierte Form des

Vitamin B2. Es ist ein gelb‐oranges, hygroskopisches und kristallines Pulver, welches löslich in Wasser

ist und in Lösung (10 g/L bei 20 °C) einen leicht sauren pH‐Wert von 5 – 6,5 aufweist [44, 58]. Es ist

lichtempfindlich [58], besitzt ein Absorptionsmaximum bei 266 nm und eine spezifische Absorption

am Absorptionsmaximum zwischen 580 und 640 [44].

N

N

NH

NH3C

H3C

O

O

O

H

OH

HHO

H

HO

P

ONaOH

O

Abb. 8: Strukturformel von Riboflavinphosphat‐Natrium.

In der Nahrung ist Vitamin B2 als Flavin‐mono‐nucleotid (FMN) und Flavin‐adenin‐dinucleotid (FAD)

enthalten und muss zunächst über Phosphatasen dephosphoryliert werden, um aus dem Dünndarm

resorbiert zu werden [59, 60]. Die Resorption geschieht abhängig von der Dosierung entweder durch

aktiven Transport bei geringen Mengen oder durch Diffusion bei höheren Mengen an Riboflavin [59,

60]. In den Mukosazellen der Dünndarmschleimhaut wird es dann an der 5‘‐Position zum

Mononucleotid phosphoryliert [1, 59, 60] und kann anschließend weiter zu FAD reagieren, sodass

70 – 90 % des Riboflavins im Organismus als FAD und der Rest als FMN vorliegen [59]. FMN und FAD

sind Coenzyme der Flavinenzyme und sind von Bedeutung für die Wasserstoffübertragung in der

Atmungskette, die Dehydrierung von Fettsäuren und die oxidative Desaminierung von Aminosäuren

[59, 60]. Im Blut werden Riboflavin und seine mono‐ und diphosphorylierten Formen an Riboflavin‐

bindende Proteine wie Albumin oder Globuline gebunden [59] und die Ausscheidung erfolgt

unverändert oder renal als Hydroxy‐ und andere Metabolite [60]. Aufgrund seiner Wasserlöslichkeit,


17

seiner sehr geringen Toxizität [58] und der einfachen spektroskopischen Analytik wurde es für einige

der entwickelten Arzneiformen als Modellarzneistoff verwendet.

2.1.12 Paracetamol

Bei Paracetamol, dessen Strukturformel in Abb. 9 dargestellt ist, handelt es sich um ein weißes,

kristallines Pulver mit einer geringen Wasserlöslichkeit von 14 g/L [44, 61]. Es besitzt ein

Absorptionsmaximum bei 249 nm und eine spezifische Absorption im Absorptionsmaximum

zwischen 860 und 980 [44]. Nach Aufnahme dieses nicht‐sauren Antipyretikums [60] wird es im

Organismus zu 4‐Aminophenol desacetyliert und kann im zentralen Nervensystem mit

Arachidonsäure zu einem unselektiven Cyclooxygenase‐Hemmer reagieren. Paracetamol wird schnell

und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, besitzt eine Halbwertszeit von 2 – 3 h und

wird renal in Form seiner Glucuronide und Sulfate eliminiert [59, 60]. Im Zuge dieser Arbeit wurde

Paracetamol wegen seiner guten spektroskopischen Analytik als Modellarzneistoff für zwei

entwickelte Arzneiformen ‐ Tristearin‐Kapseln und Agar‐Kugeln ‐ verwendet.

Abb. 9: Strukturformel von Paracetamol.

2.1.13 Hydroxyethylcellulose

Der nichtionogene Celluloseether Hydroxyethylcellulose [HEC, 2,0 % (m/m) TS] in Abb. 10 stellt eine

teilweise 0‐(2‐hydroxylierte) Cellulose mit einem durchschnittlichen Substitutionsgrad von 0,9 – 1 dar

und ist ein weißliches Pulver oder Granulat. Es ist sowohl in kaltem als auch in heißem Wasser löslich

und ergibt dabei kolloidale Lösungen [44], ist aber unlöslich in organischen Lösemitteln [47].

Hydroxyethylcellulose wurde innerhalb dieser Arbeit als Gelbildner für das wirkstoffhaltige Gel der

Tristearin‐Kapseln verwendet und wurde in der Pulvermischung für die Kaugummi‐Tabletten als

Quellstoff untergemischt.

Abb. 10: Teilstruktur von Hydroxyethylcellulose.


18

2.1.14 Mikrokristalline Cellulose

Mikrokristalline Cellulose (MCC) (Teilstruktur siehe Abb. 11) ist eine gereinigte und teil‐

polymerisierte Cellulose, die durch die Behandlung von α‐Cellulose entsteht [44]. Dabei wird

Cellulose mit Mineralsäure erwärmt und anschließend in Fragmente zerkleinert, deren Partikelgröße

zwischen wenigen bis mehreren hundert Mikrometern liegt. Durch die Behandlung wird der

Polymerisationsgrad auf Werte zwischen 200 und 300 gesenkt, was zu einer Zunahme der

Kristallinität führt [47, 49, 54]. Aufgrund des niedrigen Polymerisationsgrades weist MCC im Vergleich

zu Pulvercellulose eine gute plastische Verformbarkeit auf, die zu extrem harten Tabletten mit

geringer Friabilität führen kann [47, 49]. Das weiße, feine oder leicht körnige Pulver ist praktisch

unlöslich in Wasser [44]. Es ist ein sehr gutes Trockenbindemittel, kann für die Direktverpressung von

Tabletten verwendet werden und zeigt eine hohe Aufnahmekapazität für Wirkstoffe [49]. Im Rahmen

dieser Arbeit wurde MCC (Vivapur Typ 200) verwendet, um Placebo‐Tabletten herzustellen, die

zusammen mit den zu überziehenden Arzneiformen im Dragierkessel bzw. Mini‐Coater mit einem

Überzug versehen wurden. Außerdem war es im Pulverkern der Kaugummi‐Tabletten der Charge 2

enthalten.

Abb. 11: Teilstruktur von MCC.

2.1.15 Talkum

Talkum ist ein Magnesiumhydrosilicat der allgemeinen Formel Mg3Si4O10(OH)2 [44, 47], welches

unterschiedliche Mengen an zusätzlichen Mineralien wie Aluminium‐ und Magnesiumsilicaten

(Chlorit), Magnesiumcarbonat (Magnesit), Calciumcarbonat (Calcit) oder Calcium‐

Magnesiumcarbonat (Dolomit) enthalten kann [44]. Als Schichtsilikat besteht es aus zwei äußeren

Einzelschichten (Si2O5/OH), die von Magnesiumionen zusammengehalten werden, welche innerhalb

des Kristallaufbaus jeweils von vier Sauerstoff‐Atomen und zwei Hydroxygruppen umgeben sind. Die

Blattstrukturschichten dieses Dreischichtenminerals können leicht parallel verschoben werden,

wodurch sich die Verwendbarkeit als Gleitmittel ergibt [47]. Aufgrund seiner geringen Härte und der

Verschiebbarkeit der Schichten, fühlt sich das weißliche und in Wasser praktisch unlösliche Pulver


19

fettig an [44, 47, 49]. Talkum wird in der pharmazeutischen Industrie als Pudergrundlage und

Gleitmittel [47] verwendet. In dieser Arbeit wurde es als Gleitmittel bei der Herstellung der Placebo‐

Tabletten eingesetzt. Weiterhin wurde es 1 %ig den Überzugssuspensionen als Deckmittel für die

Hartfett‐ und PEG‐Kugeln sowie für die Paraffin‐Kapseln zugesetzt.

2.1.16 Hochdisperses Siliciumdioxid

Hochdisperses Siliciumdioxid, welches unter dem Handelsnamen Aerosil® erhältlich ist, wird aus

Siliciumtetrachlorid und Wasserstoff durch Flammenhydrolyse gewonnen, wobei es zunächst als

SiO2‐Aerosol vorliegt und anschließend koaguliert. Durch diese Herstellung erhält es eine sehr große

Oberfläche von 200 m2/g und einen mittleren Durchmesser von 15 nm. Aerosil® ist in der Lage bis zu

40 % Wasser aufzunehmen, ohne seine Fließfähigkeit zu verlieren und wird deshalb als Trocknungs‐

und Trockenhaltemittel eingesetzt. Durch die geringe Größe der Partikel kann es größere

Pulverpartikel umhüllen und somit die interpartikuläre Reibung herabsetzen, weshalb es als

Fließregulierungsmittel verwendet wird. Die optimale Aerosil®‐Konzentration in einer

Pulvermischung ist abhängig von der Dichte und der durchschnittlichen Teilchengröße; sie liegt meist

zwischen 0,5 und 1 % [47, 49]. Wird hochdisperses Siliciumdioxid zusammen mit Stärke in Granulaten

verarbeitet, bewirkt es einen schnellen Zerfall der Tabletten, da aufgrund der „Dochtwirkung“

leichter Wasser ins Tabletteninnere transportiert wird. Neben den bereits genannten Einsatzgebieten

wird Aerosil® weiterhin als Adsorptionsmittel, Suspensionsstabilisator, Gel‐ und Gerüstbildner

eingesetzt [47] und diente in dieser Arbeit als Fließregulierungsmittel bei der Herstellung der

Placebo‐Tabletten.

2.1.17 Magnesiumstearat

Magnesiumstearat ist ein feines, leichtes, fast geruchloses Pulver, das aus einer Mischung aus

Magnesiumstearat‐ und –palmitat besteht und in Wasser, kaltem Alkohol und Ether unlöslich ist [47,

49]. Aufgrund unterschiedlicher Herstellungsmethoden kann im Fettsäuregemisch der Stearinsäure‐

Anteil 40 – 80 % und der Palmitinsäure‐Anteil 16 – 50 % betragen und das Verhältnis von Stearin‐ zu

Palmitinsäure zwischen 8:1 und 1:1 schwanken [49]. Magnesiumstearat kann als Zusatz zu Pudern

verwendet werden oder in Konzentrationen von 0,5 bis 2 % als Schmier‐ und Formentrennmittel

eingesetzt werden [47, 49]. Im Rahmen dieser Arbeit wurde es 0,5 %ig der Pulver‐Mischung für die

Placebo‐Tabletten hinzugefügt.

2.2 Herstellungsverfahren der Arzneiformen

2.2.1 Agar‐Kugeln

In Anlehnung an die Arbeit von Marciani et al. wurden Agar‐Kugeln entwickelt, deren Bruchverhalten


20

durch kleine Veränderungen in der Herstellung beeinflusst werden kann. Dabei wurden die

Eigenschaften der Arzneiformen auf zwei Weisen modifiziert:

1. Verwendung unterschiedlicher Agar‐Konzentrationen

2. Verwendung einheitlicher Konzentration, aber unterschiedlicher Trocknungszeiten.

Für die Herstellung der unterschiedlich konzentrierten Agar‐Kugeln wurden je 10 Kugeln mit 1, 1,5, 2,

3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 9 und 10 % Agar hergestellt. Zur Formgebung diente eine 2 g‐Gießform für

Vaginalglobuli, die einen Durchmesser von je 1,5 cm pro Arzneiform hatte. Zur Herstellung wurden

ca. 90 % des benötigten Wasser in einer Schottflasche mit Rührschwein auf einem Magnetrührer mit

Heizfunktion solange erwärmt, bis das Wasser eine Temperatur von 80 °C hatte. Während das

Rührschwein für eine gleichmäßige Durchmischung des Wassers sorgte, wurde die entsprechende

Menge an Agar langsam hinzugegeben, sodass eine gleichmäßige Verteilung erfolgen konnte. Danach

wurde die Heizplatte ausgeschaltet und alles solange rühren gelassen bis sich der Agar vollständig

aufgelöst hatte. Für die Herstellung wirkstoffhaltiger Darreichungsformen wurde Paracetamol im

Wasser vollständig gelöst (0,06 g/36 g Wasser), bevor Agar auf die warme Lösung aufgestreut wurde,

sodass ein 7,5 %iges Sol entstand. Anschließend wurde das verdunstete Wasser hinzugefügt, und

nach erneutem kurzem Durchmischen wurde die noch warme Agar‐Lösung mit Hilfe eines Glasstabes

in die zuvor mit Paraffin ausgepinselten Vaginalglobuli‐Gießformen gegossen. Die Gießformen

wurden im Kühlschrank vollständig erkalten gelassen und die Gießschwarte wurde vor der Entnahme

der Kugeln mit Hilfe eines Messers entfernt. Zur kurzzeitigen Aufbewahrung der Kugeln wurden sie

einzeln in Alufolie verpackt und in einer Kruke im Kühlschrank aufbewahrt.

Die Herstellung der Agar‐Kugeln, deren Eigenschaften durch definiertes Trocknen verändert werden

sollten, erfolgte analog der bereits beschriebenen Methode mit einer Agar‐Konzentration von 5 %

und Trocknungszeiten von 30 min, 1, 2 und 5 h bei 40 ± 0,5 °C im Trockenschank. Nach der Trocknung

wurden die Kugeln einzeln in Alufolie verpackt und im Kühlschrank für maximal drei Tage

aufbewahrt. Die Prüfung der Bruchfestigkeit am Texture Analyser und der Stresstest‐Apparatur fand

dementsprechend zeitnah und ohne weitere Vorbehandlung statt.

2.2.2 Hartfett‐W32‐ und PEG‐1000‐Kugeln

Als formgebende Struktur für die Herstellung der Hartfett‐W32‐ und PEG‐1000‐Kugeln wurden 2 g‐

Vaginalglobuli‐Gießformen mit einem Durchmesser von 1,5 cm verwendet, die für die Hartfett‐W32‐

Kugeln eine Masse von ca. 2 g und für die PEG‐1000‐Kugeln von ca. 2,5 g ergaben. Das verwendete

Hartfett W32 beziehungsweise das PEG 1000 wurde über dem Wasserbad bei 40 °C bis zur

Klarschmelze aufgeschmolzen, anschließend unter stetigem Rühren bis zu einem cremigen Zustand

erkalten gelassen und danach mit der entsprechenden Menge an Modellwirkstoff vermischt. Als

Modellwirkstoff für diese Arzneiformen wurde Riboflavinphosphat verwendet, welches in der


21

cremigen Grundlage in einer Konzentration von 5 mg/g Grundmasse suspendiert wurde um dann

unter ständigem Rühren in die Globuliformen gegossen zu werden. Nach dem vollständigen Erkalten

der somit entstandenen Kugeln wurde die Gießschwarte mit Hilfe eines Messers entfernt, und die

Kugeln konnten vorsichtig entnommen werden. In Vorbereitung auf den anschließenden Coating‐

Prozess wurden die verbleibenden Gießränder der Kugeln mit Hilfe einer warmen Platte bei etwa

40 °C entfernt und die Kugeln abgerundet, damit der Überzug gut und gleichmäßig an ihnen haften

konnte. Die verwendete Überzugslösung war eine 5 %ige Celluloseacetat‐Lösung deren

Zusammensetzung Tab. 1 zu entnehmen ist. Dabei dient Celluloseacetat als wasserunlösliches,

sprödes Polymer, das Gemisch aus Aceton und Isopropanol als dessen organisches Lösungsmittel,

Triacetin als Weichmacher zum erleichterten Auftragen der Überzugssuspension und Talkum als

Deckmittel.

Tab. 1: Zusammensetzung des 5 %igen Celluloseacetat‐Überzugs für die Hartfett‐W32‐ und PEG‐1000‐Kugeln.

Rezepturbestandteil Anteil (g)

Celluloseacetat 5,0

Talkum 1,0

Triacetin 0,5

Aceton/Isopropanol (4:1) zu 100,0

Zur Herstellung des Überzugs wurde die entsprechende Menge an Polymer, deren Berechnung in

Kapitel 2.2.7 nachzuvollziehen ist, in Aceton vollständig in einer geschlossenen Schottflasche auf

einem Magnetrührer gelöst. Anschließend wurde die entsprechende Menge Triacetin (10 % bezogen

auf die Polymermenge) in die Lösung gegeben und diese langsam mit der Hälfte des Isopropanols

versetzt bis sich die dabei gebildeten Schlieren wieder vollständig auflösten. 20 % Talkum (bezogen

auf den Polymeranteil) wurden in der restlichen Menge Isopropanol mit Hilfe des UltraTurrax fein

dispergiert. Diese Dispersion wurde anschließend zur Polymerlösung gegeben und so lange auf dem

Magnetrührer rühren gelassen bis der Feststoffanteil fein dispergiert war. Die fertige

Überzugssuspension schimmerte opaque aufgrund des fein dispergierten Talkums. Für das

Überziehen im Mini‐Coater wurden die Arzneiformen zusammen mit Placebo‐Tabletten in die

Trommel gegeben, um ein ausreichendes Füllvolumen für einen gleichmäßigen Überzug zu erreichen.

Die Trommel drehte sich mit einer konstanten Geschwindigkeit von 20 Umdrehungen pro Minute

(rpm). Bei der Arbeit mit organischen Lösemitten muss die Entwicklung explosiver Gasgemische

vermieden werden, was durch Beachtung der oberen und unteren Explosionsgrenze (UEG), die den

Zündbereich begrenzen, geschieht. Für die Sprühversuche darf die Lösemittelkonzentration den Wert


22

von 50 % UEG nicht überschreiten, was aus der Sprührate und dem Luftdurchsatz berechnet werden

kann. Bei der Verwendung eines 4:1‐Gemisches aus Aceton und Isopropanol wurde sich an der

Sprührate von Isopropanol orientiert, wie in Abb. 12 abgelesen werden kann. Da bei einer

Temperatur zwischen 18 und 20 °C und einem Luftdurchsatz von 20 m3/h gearbeitet wurde, wurde

eine maximale Sprührate von 9 g/min an der Schlauchquetschpumpe eingestellt, die die

Überzugslösung aus dem Vorratsgefäß zur Sprühdüse transportierte. Die Sprühluft wurde auf 1 bar

und die Breitstrahlluft auf 0,8 bar eingestellt.

Abb. 12: Darstellung der temperaturabhängigen Grenzlinien für die Sprührate organischer Lösemittel bei 50 %

UEG pro 10 m3/h Luftdurchsatz [62].

Die Arzneiformen wurden im Mini‐Coater mit der jeweils errechneten Polymerbeladung überzogen.

Für die einzelnen Prüfungen wurden Arzneiformen mit einer theoretischen Polymerbeladung von 2,

2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6 und 7 mg/cm2 hergestellt. In Abb. 13 sind die Hartfett‐W32‐ und PEG‐1000‐Kugeln

im Vergleich dargestellt.

Abb. 13: A: Hartfett‐W32‐Kugeln mit 10 mg RFP/Kugel ohne (links) und mit (rechts) 4 mg/cm2 Celluloseacetat‐

Überzug. B: PEG‐1000‐Kugeln mit 10 mg RFP/Kugel ohne (links) und mit (rechts) 4 mg/cm2 Celluloseacetat‐

Überzug.


23

Gerätebedingt wurde eine vorangegangene Charge Hartfett‐W32‐Kugeln im Dragierkessel mit

Sprühpistole überzogen und enthielt in der bereits erwähnten Überzugssuspension anstelle von

Triacetin als Weichmacher 10 % Polyethylenglycol 6000 bezogen auf die Polymermenge. Die

verwendete Aufschlagsmenge auf die berechnete Polymerbeladung betrug 17 %. Dem Überzugsgut

wurden ebenfalls Placebo‐Tabletten hinzugefügt, um ein ausreichendes Füllvolumen in der Trommel

zu erreichen. Der Dragierkessel mit einem Durchmesser von 35 cm wurde mit einer

Drehgeschwindigkeit von 22 rpm betrieben. Mit diesen Kugeln, die mit theoretischen

Polymerbeladungen von 2, 2,5, 3 und 3,5 mg/cm2 hergestellt wurden, erfolgten die Prüfungen auf

Bruchfestigkeit mittels Texture Analyser und Stresstest‐Apparatur und die Freisetzung in der

Stresstest‐Apparatur. Diese Charge wird im Verlauf dieser Arbeit als Charge 1 gekennzeichnet,

während die im Mini‐Coater überzogenen Hartfett‐W32‐Kugeln als Charge 2 bezeichnet werden. Der

Austausch des zuvor verwendeten Polyethylenglycol 6000 durch Triacetin ergab sich aus

Bruchfestigkeitsversuchen mittels Texture Analyser, bei denen verschiedenen Weichmacherarten

(wasserlöslich und wasserunlöslich) und Weichmacheranteile im Überzug mit einer Polymerbeladung

von 3,5 mg/cm2 getestet wurden. Die Zusammensetzung der Überzüge sowie die dazugehörigen

Kraft‐Weg‐Diagramme finden sich im Anhang in Tab. 21 und Abb. 67.

Das Prinzip dieser Arzneiform entspricht nach Schmelzen der Grundlage bei Körpertemperatur einem

Celluloseacetat‐Ballon mit einem wirkstoffhaltigen flüssigen Kern, der in Abhängigkeit von der

Polymerbeladung bei definierten Drücken zerbrechen und den Inhalt im Sinne eines „burst release“

freigeben soll.

Als Modifizierung der Hartfett‐Kugeln wurden bei einer weiteren Charge (im Folgenden als Charge 3

bezeichnet) Alginat‐Kügelchen in das Hartfett eingebettet. Zur Herstellung der Alginat‐Kügelchen

wurde gereinigtes Wasser, welches 1,4 % Paracetamol entsprechend seiner Löslichkeit enthielt, auf

70 °C auf einem beheizbaren Magnetrührer erhitzt. Beim Erreichen der Temperatur wurde 1,5 %

Alginat eingestreut und bei ausgeschalteter Hitze 24 h rühren gelassen bis ein vollständig gelöstes Sol

entstand. Nach Auffüllen des verdunsteten Wassers, wurde das erhaltene Alginat‐Sol mit Hilfe einer

automatischen Pipette in eine 5 %ige CaCl2‐Lösung getropft. Dabei bildeten sich sofort kleine

Kügelchen, die aus der Lösung mit Hilfe eines Löffels entnommen werden konnten. Die Kügelchen

wurden sofort nach der Herstellung weiterverarbeitet und zusammen mit geschmolzenem Hartfett

H15 in 2 g‐Vaginalglobuli‐Formen ausgegossen. Dabei war zu beachten, dass sich die Kügelchen nicht

am Rand der Gießform befanden, da sie sonst nach Entnahme der Hartfett‐Kugeln mit der Luft in

Kontakt gekommen und schnell ausgetrocknet wären. Neben der Verwendung von 15 kleinen

Kügelchen (je 3 mm im Durchmesser), die in Abb. 14A zu erkennen sind, wurde auch die Möglichkeit

einer einzelnen größeren Alginat‐Kugel mit 6 mm Durchmesser in Hartfett H15 (aufgeschnitten in


24

Abb. 14B) untersucht. Das Tropfen des Alginat‐Sols in die CaCl2‐Lösung erfolgte dabei mit Hilfe einer

abgeschnittenen 1000 µL‐Pipettenspitze. Während die 3 mm‐Kügelchen (als fertige Arzneiform

entsprechend Charge 3a) eine durchgehende Gel‐Matrix besaßen, konnte bei den 6 mm‐Kügelchen

(als fertige Arzneiform entsprechend Charge 3b) durch Variation der Verweilzeit in der CaCl2‐Lösung

die Wandstärke der Gelmatrix beeinflusst werden. Der innere Kern blieb somit flüssig und könnte

den gelösten Wirkstoff schnell zur Verfügung stellen.

Abb. 14: A: Alginat‐Kügelchen (3 mm); B: aufgeschnittene Hartfett‐H15‐Kugel (Charge 3b) mit eingebettetem

Alginat‐Kügelchen (6 mm); Einfärbung mit blauer Lebensmittelfarbe.

Die Hartfett‐Kugeln, die die Alginat‐Kügelchen enthalten, wurden analog zur Charge 1 der Hartfett‐

W32‐Kugeln zusammen mit Placebo‐Tabletten im Dragierkessel mit Sprühpistole überzogen.

Verwendet wurde dabei der gleiche Celluloseacetat‐Überzug wie bei Charge 1 mit 20 % Talkum und

10 % PEG 6000 (beides bezogen auf den Polymer‐Anteil) in Aceton/Isopropanol als Lösungsmittel.

Die Alginat‐Kügelchen besaßen bei Verwendung von 15 Kügelchen einen theoretischen

Paracetamolgehalt von 5,9 mg und einen Durchmesser von 3 mm und bei Verwendung von einem

Kügelchen mit 6 mm Durchmesser einen theoretischen Gehalt von 2,1 mg. Dies wurde berechnet,

indem die eingewogene Menge Paracetamol bezogen auf 100 g Lösung ins Verhältnis gesetzt wurde

zur Masse von 15 bzw. einem hergestellten Alginat‐Kügelchen.

Das Freisetzungsprinzip dieser Arzneiformen entspricht ebenfalls einem bei Körpertemperatur mit

flüssigem Hartfett gefüllten Celluloseacetat‐Ballon. Die Alginat‐Kügelchen sollten eine Möglichkeit

darstellen, einen gelösten hydrophilen Wirkstoff zur Resorption im oberen Dünndarm zu bringen. Für

diese modifizierten Darreichungsformen wurde zum einen eine Gehaltsbestimmung der Alginat‐

Kügelchen und zum anderen die Bruchfestigkeitsprüfung mit dem Texture Analyser durchgeführt.

2.2.3 Paraffin‐Kapseln

Bei der Entwicklung der Paraffin‐Kapseln wurden zunächst in einem Vorversuch verschiedene Öle

und Paraffine auf ihre Verwendbarkeit als Grundlage untersucht. Dazu wurden 40 g einer 0,01 %igen


25

Lösung von Riboflavinphosphat in simulierter Magenflüssigkeit ohne Pepsin (SGFsp) pH 1,8 mit 40 g

des entsprechenden Öls beziehungsweise Paraffins in eine geschlossene Schottflasche gegeben und

über drei Tage unter Lichtschutz bei 37 °C und 300 Bewegungen pro Minute gerüttelt. Am Ende des

Versuchs wurde eine mögliche Umverteilung des Wirkstoffs in die lipophile Phase photographisch

festgehalten. Der Versuch wurde durchgeführt mit Rizinusöl, Erdnussöl, dickflüssigem und

dünnflüssigem Paraffin, und es zeigte sich, dass nur die Paraffine eine klare und farblose lipophile

Phase aufwiesen, während diese bei den Ölen deutlich getrübt war (Abb. 15).

Abb. 15: Ergebnis des Umverteilungsversuchs nach 72 h; von links nach rechts: dünnflüssiges Paraffin,

dickflüssiges Paraffin, Rizinusöl, Erdnussöl.

Die höhere Viskosität des dickflüssigen im Vergleich zum dünnflüssigen Paraffin führte zur

Verwendung des dickflüssigen Paraffins bei der Entwicklung dieser Arzneiform.

Als formgebende Struktur für die Paraffin‐Kapseln wurden Hartgelatine‐Steckkapseln der Größe 0

verwendet. In dem als Suspensionsgrundlage verwendeten dickflüssigen Paraffin wurde in einem

Becherglas der Modellwirkstoff Riboflavinphosphat in einer Konzentration von 10 mg/0,6 mL

suspendiert. Je 0,6 mL dieser Suspension wurden unter ständigem Rühren in die Kapselunterteile

pipettiert und anschließend mit den Kapseloberteilen verschlossen. Um ein ungewolltes Öffnen der

Arzneiformen beim anschließenden Coating‐Prozess zu verhindern, wurden die Kapseln versiegelt.

Dafür wurden die Kapseloberteile vor dem Aufsetzen mit Wasser angefeuchtet, sodass es zu einem

Anlösen der Gelatinehälften und einer Verbindung beim Trocknen kam. Im Anschluss daran konnten

die so entstandenen Arzneiformen im Mini‐Coater mit einer 5 %igen ethanolischen Ethylcellulose‐

Suspension überzogen werden, deren Zusammensetzung in Tab. 2 aufgelistet ist. Dabei dient

Ethylcellulose als wasserunlösliches, sprödes Polymer, Ethanol 99 % als dessen Lösungsmittel,

Triacetin als Weichmacher zum erleichterten Auftragen der Überzugssuspension und Talkum als

Deckmittel. Für die einzelnen Prüfungen wurden Kapseln mit einer theoretischen Polymerbeladung

von 4 mg/cm2 hergestellt.


26

Tab. 2: Zusammensetzung des 5 %igen Ethylcellulose‐Überzugs für die Paraffin‐Kapseln.


Ethylcellulose 5,0

Talkum 1,0

Triacetin 0,5

Ethanol 99 % zu 100,0

Für die Herstellung der Überzugslösung wurde die entsprechende Menge an Polymer, deren

Berechnung dem Kapitel 2.2.7 zu entnehmen ist, in ca. 60 % der Ethanol‐Menge auf einem

Magnetrührer gelöst und anschließend mit Triacetin ergänzt. Das Talkum wurde in der restlichen

Ethanol‐Menge mit Hilfe des UltraTurrax fein dispergiert und die entstandene Suspension danach

unter Rühren in die Ethylcellulose‐Lösung gegeben. Das Überziehen im Mini‐Coater erfolgte analog

zu den Hartfett‐ und PEG‐Kugeln mit Placebo‐Tabletten im Überzugsgut, um ein Mindestvolumen in

der Trommel zu erreichen. Die Einstellungen bezüglich Trommelumdrehung, Prozessluft, Sprühluft,

Breitstrahlluft, Sprührate und Temperatur wurden analog zum Auftragen des Celluloseacetat‐

Überzugs auf die beiden Kugelsorten gewählt. Abb. 16 zeigt die überzogenen Paraffin‐Kapseln mit

suspendiertem Riboflavinphosphat.

Abb. 16: Paraffin‐Kapseln mit 10 mg RFP/Kapsel und 4 mg/cm2 Ethylcellulose‐Überzug.

Direkt vor den einzelnen Prüfungen wurden radial acht Löcher unterhalb der Verschlussnaht mit Hilfe

einer Insulinspritze (Kanülendurchmesser: 0,33 mm) in die Kapsel gestochen. Diese Löcher sollten das

Eindringen von Wasser in die Kapsel ermöglichen und somit zu einem Aufweichen der Gelatine‐Hülle

zwischen den Löchern und einer Sollbruchstelle führen, sodass die Kapsel radial komplett aufreißen

und den Inhalt vollständig freigeben konnte.

2.2.4 Tristearin‐Kapseln

Für die Herstellung der Tristearin‐Kapseln wurden Hartgelatine‐Steckkapseln der Größe 0 (Abb. 17A,

Kapsel 1) als Gießform verwendet. Tristearin wurde auf einem siedenden Wasserbad aufgeschmolzen

bis es eine Temperatur von 85 ‐ 90 °C erreicht hatte. Mit Hilfe einer 1000 µL Eppendorf‐Pipette


27

wurde die entsprechende Menge an flüssigem Tristearin zügig in das Kapselunterteil pipettiert und

dieses dann sofort horizontal gedreht, sodass sich das flüssige Hartfett gleichmäßig auf der

Innenseite der Kapseln verteilen und dort erstarren konnte, wie in Abb. 17A (Kapsel 2) und Abb. 17B

zu erkennen ist. Sobald die Innenbeschichtung der Kapselunterteile komplett erstarrt war, wurden

sie mit einem wirkstoffhaltigen Hydrogel befüllt (Zusammensetzung siehe Tab. 3). Entsprechend

seiner Wasserlöslichkeit wurden 14 g/L Paracetamol mit Hilfe eines Magnetrührers in destilliertem

Wasser gelöst. Unter Rühren wurde dann die entsprechende Menge des Gelbildner

Hydroxyethylcellulose aufgestreut, sodass nach einstündiger Quellung und Ergänzung des

verdunsteten Wassers ein 5 %iges Gel erhalten wurde.

Tab. 3: Zusammensetzung des 5 %igen Paracetamol enthaltenden Hydrogels.


Paracetamol 0,399

Hydroxyethylcellulose 1,5

Gereinigtes Wasser zu 30,0

Mit Hilfe einer 1000 µL‐Pipette und einer abgeschnittenen Spitze wurde das Gel massedosiert

(0,427 g ± 0,002 g für n = 10) in das beschichtete Kapselunterteil gefüllt, sodass sich ein theoretischer

Paracetamol‐Gehalt von 5,68 mg pro Kapsel ergab. Anschließend wurden 85 µL geschmolzenes

Tristearin mit einer Eppendorf‐Pipette zügig auf das Gel pipettiert, wobei auf einen gleichmäßigen

Kontakt mit dem bestehenden Tristearin‐Rand geachtet wurde, um eine dichte Kapsel zu erhalten.

Durch das Aufbringen des unbeschichteten Kapseloberteils wurde die Kapsel verschlossen und die

fertige Arzneiform erhalten. Für die einzelnen Versuche wurden Kapseln mit einem Tristearin‐

Füllvolumen von 220, 250, 300, 330, 360, 390, 400 und 500 µL hergestellt. Zur Vorbereitung der

Kapseln auf die Testung der Bruchkraft am Texture Analyser wurde die Gelatine‐Hülle in 40 °C

warmem Wasser entfernt, damit sie keinen Einfluss auf das Testergebnis ausüben konnte, wie in

Abb. 17A (Kapsel 3) zu erkennen ist. Die Versuche im warmem Medium, also die Freisetzung in der

Paddle‐ und der Stresstest‐Apparatur sowie die Gehaltsbestimmung erforderten keine Entfernung

der äußeren Gelatine‐Hülle, was eine bessere Stabilität beim Handling gewährleisten konnte. In Abb.

17A (Kapsel 4) ist eine Kapsel mit Methylenblau‐Füllung und abgelöster Gelatine‐Hülle zu erkennen,

die die Gleichmäßigkeit der Innenbeschichtung deutlich machen soll. Die schematische Darstellung

dieser entwickelten Arzneiform mit den unterschiedlichen Schichten ist weiterhin in Abb. 17C zu

erkennen.


28

Abb. 17: A: Herstellungsschritte der Tristearin‐Kapsel. B: Draufsicht auf eine leere Tristearin‐Kapsel.

C: Schematischer Aufbau einer Tristearin‐Kapsel.

2.2.5 Kaugummi‐Manteltabletten

Zur Herstellung der Kaugummi‐Manteltabletten wurden zunächst Hartfettkerne mit Hilfe einer

Gießform ausgegossen. Zur Herstellung der Gießform wurden Placebo‐Tabletten entsprechender

Form und Größe hergestellt, deren Zusammensetzung in Kapitel 2.2.6 beschrieben wird und die eine

Bruchfestigkeit von mindestens 80 N aufwiesen. Diese wurden unter Verwendung von Wachs und in

einem Abstand von ca. 1 cm auf den Boden einer Petrischale mit einem Durchmesser von 11,5 cm

geklebt, sodass der Rand an der Klebefläche der Placebo‐Tabletten weitestgehend abgedichtet war.

Nach Hersteller‐Anleitung wurden die beiden flüssigen Komponenten von HS‐Dubliermasse (Z‐Dupe,

20 shore) im Masse‐Verhältnis 1:1 zügig und gleichmäßig gemischt und über die aufgeklebten

Tablettenkerne gegossen, sodass diese vollständig bedeckt waren. Nach einer Trocknungszeit von

mindestens 30 min konnte die Silikon‐Masse in einem Stück von den Tabletten und der Petrischale

gelöst werden, sodass eine Gießform mit den Negativen der Placebo‐Tabletten entstand. Es wurden

Silikon‐Gießformen unterschiedlicher Form und Größe der Vertiefungen entsprechend der

verwendeten Hartfettkerne hergestellt. Zur Herstellung der Hartfettkerne für die einzelnen

Kaugummi‐Tabletten wurden die Vertiefungen dieser Gießform mit einer Suspension aus

Hartfett W32 und Riboflavinphosphat ausgegossen, sodass sich ein Sollgehalt von 10 mg pro Kern

ergab. Dies geschah, wie schon in Kapitel 2.2.2 erwähnt, unter Verwendung des

Cremeschmelzverfahrens. Die erhärteten Kerne konnten nach Erkalten aus der Silikon‐Form

entnommen und für die Herstellung der Manteltabletten weiterverwendet werden.

Das Prinzip dieser Arzneiformen beinhaltet einen Hartfettkern, der sich bei Körpertemperatur

verflüssigen soll. Dadurch soll die Stabilität des äußeren Pulverkerns, der mit einer geringen

Presskraft um den Hartfettkern verpresst wurde, herabgesetzt werden. Ein Mantel aus hydrophober

Kaugummimasse, der als äußerste Schicht um den Tablettenkern verpresst wurde, sollte das

Eindringen von Wasser in die Arzneiform und dadurch ein frühzeitiges Aufplatzen verhindern. Dies

sollte mit Hilfe der eingefügten Sollbruchstellen erst bei Einwirken eines definierten Drucks

stattfinden.


29

Durch Variation von Größe, Form, Zusammensetzung und Stabilität der Kerne und des Mantels,

sowie durch das Einfügen unterschiedlicher Sollbruchstellen entstanden 50 verschiedene Chargen,

die zunächst auf ihre Beständigkeit in 37 °C warmem Wasser geprüft wurden. Auf die Angabe der

detaillierten Parameter für diese Chargen wird aus Gründen der Übersichtlichkeit verzichtet.

Während bei den Ergebnissen der Prüfung auf Bruchfestigkeit mittels Texture Analyser in Kapitel

3.6.2 interne Chargenbezeichnungen verwendet werden, wird für die drei Chargen, die weiteren

Prüfungen unterzogen wurden, eine neue, vereinfachte Bezeichnung (Charge 1 ‐ 3) verwendet. Die

Zuordnung zwischen interner und neuer Chargenbezeichnung ist in Kapitel 3.6.2 dargestellt.

Auswahlkriterien für eine weitere Prüfung waren eine Beständigkeit in 37 °C warmem Wasser von

mehr als 120 min und ein vielversprechendes Verhalten im Texture Analyser. Im Folgenden wird die

Herstellung der Kaugummi‐Tabletten der Chargen 1 – 3 erläutert, die genaue Zusammensetzung

findet sich in Tab. 4.

Tab. 4: Übersicht der geprüften Chargen der Kaugummi‐Manteltabletten.

Charge 1 Charge 2 Charge 3

Hartfettkern Ø = 9 mm; h = 3 mm bikonvex

Ø = 9 mm; h = 3 mm bikonvex

Ø = 10 mm; h = 6 mm biplan

Pulverkern Lactose 80 % HEC 20 % Ø = 10 mm; h = 6 mm bikonvex

MCC 80 % HEC 20 % Ø = 9 mm; h = 6 mm bikonvex

‐

Trennschicht ‐ NaCl ‐ Kaugummimantel

‐ gepresst

‐ Sollbruchstellen

‐ Anzahl Dippen

Ø = 13 mm bikonvex horizontal 3; 9

Ø = 12 mm bikonvex vertikal 13 Löcher 3; 9

Ø = 12 mm bikonvex vertikal gekreuzt, 4 Löcher 9

Um die Hartfettkerne der für die Chargen 1 und 2 verwendeten Tabletten mit einer Steghöhe von

3 mm wurde ein Pulvermantel gepresst, der aus einem Füllmaterial (Lactose oder MCC) und 20 %

Hydroxyethylcellulose bestand. Bei der Herstellung der Charge 2 wurde zwischen dem Hartfettkern

und dem Pulveranteil zusätzlich eine jeweils 1 mm hohe Trennschicht aus Natriumchlorid eingefügt,

welche verhindern sollte, dass das sich verflüssigende Hartfett in die Pulverschicht hineinfließt und

somit das Brechverhalten negativ beeinflussen könnte. Die Tabletten der Charge 3 bestanden aus

einem reinen Hartfettkern, auf den der Kaugummimantel direkt gepresst wurde. Das Kaugummi‐

Granulat wurde bei allen Chargen als Einzelschicht der Granulatkörner aufgepresst. Die Dicke der

Steg‐Seiten wurde durch die Verwendung unterschiedlicher Stempel für Kern und Mantel festgelegt.

Um ein einfaches Ablösen der Kaugummimasse zu gewährleisten und ein Verkleben zu verhindern,


30

mussten der Ober‐ und Unterstempel der Exzenterpresse beim Verpressen des Kaugummi‐Granulats

mit Hilfe von Magnesiumstearat geschmiert werden. Die aufgepressten Kaugummi‐Mäntel wurden

entsprechend ihrer Chargen unter Verwendung einer Rasierklinge und einer 0,33 mm Kanüle mit

Sollbruchstellen versehen, anschließend auf eine 0,33 mm Kanüle aufgesteckt und insgesamt drei

bzw. neun Mal in eine 20 %ige Lösung von Kaugummi‐Grundmasse in Heptan gedippt. Nach

dreimaligem Dippen erfolgte jeweils eine Trocknungszeit von 15 min. Nach vollständiger Trocknung

wurden die Tabletten von den Kanülen entfernt und die dabei entstandenen Löcher mit einem

Tropfen der Kaugummilösung verschlossen. Um einen festen und trockenen Überzug zu

gewährleisten, wurden die Tabletten mindestens 12 h bei Raumtemperatur getrocknet. Die genauen

Parameter der drei Chargen sind in Tab. 4 aufgeführt und durch die schematische Darstellung in Abb.

18 verdeutlicht.

Abb. 18: Schematische Darstellung der Kaugummi‐Manteltabletten der Chargen 1 – 3; grau: Hartfettkern,

hellblau: Trennschicht NaCl, orange: Pulvermantel, dunkelblau: Kaugummimantel mit Sollbruchstellen.

Im Folgenden werden die Kaugummi‐Tabletten mit dreimaligem Dippen als Charge 1, 2 und 3 und die

nach neumaligem Dippen als Charge 1a, 2a und 3a bezeichnet. Bis auf die unterschiedliche Anzahl

der Dippvorgänge nach Einbringen der Sollbruchstellen in den Kaugummimantel der fertigen

Tabletten gibt es zwischen den Darreichungsformen der Charge 1, 2, 3 und 1a, 2a und 3a keine

weiteren Unterschiede.

Für die Prüfungen der Gehaltsbestimmung, der Freisetzung in der Paddle‐Apparatur und den

Bruchfestigkeitsversuchen am Texture Analyser wurden Tabletten der Chargen 1, 2 und 3 verwendet.

Für die Bruchfestigkeitstests und die Freisetzung an der Stresstest‐Apparatur wurden sowohl die

Chargen 1 und 2 als auch 1a, 2a und 3a verwendet.

2.2.6 Placebo‐Tabletten

Für das Auffüllen der Trommel im Coating‐Prozess der Hartfett‐ und PEG‐Kugeln, sowie der Paraffin‐

Kapseln wurden Placebo‐Tabletten hergestellt, deren Zusammensetzung in Tab. 5 zu erkennen ist.

MCC wurde zusammen mit Aerosil® für etwa 5 min im Kubusmischer gemischt und nach Zugabe der

entsprechenden Menge an Magnesiumstearat erneut für maximal 5 min vermengt. Die so

entstandene Tabletten‐Mischung wurde dann an einer Exzenterpresse zu bikonvexen Tabletten mit


31

einem Durchmesser von 13 mm, einer Steghöhe von 3 mm und einer Bruchkraft von mindestens

90 N bei einer Presskraft von 7,5 Skalenteilen verpresst. Dadurch waren sie stabil genug, um den

Coating‐Prozess unbeschadet zu überstehen.

Tab. 5: Zusammensetzung der Placebo‐Tabletten.


Magnesiumstearat 2,5

Aerosil® 5,0

Mikrokristalline Cellulose zu 500,0

2.2.7 Berechnung der Oberflächen

Die verwendeten Kugeln hatten einen Durchmesser von 15 mm und damit eine Oberfläche von

7,07 cm2. Die Oberfläche einer einzelnen Kugel wurde mit der Anzahl der zu überziehenden Kugeln

multipliziert, um die Gesamtoberfläche zu erhalten.

Um die Oberfläche der Placebo‐Tabletten zu ermitteln, wurde zunächst anhand des Durchmessers

von 13 mm die Kreisfläche und dann anhand der Steghöhe die Mantelfläche ausgerechnet. Trotz der

Verwendung von bikonvexen Tabletten wurde bei der Berechnung zur Vereinfachung von biplanen

Tabletten ausgegangen. Demensprechend berechnete sich die Oberfläche einer Tablette zu 3,88 cm2.

Für die Berechnung der Oberfläche der Paraffin‐Kapseln, wurde vereinfacht von einem Zylinder mit

einem Kreisdurchmesser von 7,5 mm und einer Steghöhe von 23,56 mm ausgegangen, was den

Maßen einer Kapsel der Größe 0 entspricht. Als Oberfläche einer Kapsel wurden somit 5,97 cm2

angenommen.

Die somit errechneten Oberflächen des Überzugsguts wurden mit der gewünschten

Polymerbeladung (beispielhaft für 4 mg/cm2) multipliziert (Formel 1) und bei Verwendung des Mini‐

Coaters zusätzlich mit einem Aufschlag von 50 % bedacht, um das Absetzen der Polymerlösung in

Schläuchen und Kessel zu berücksichtigen. Der 50 %ige Aufschlag an Überzugspolymer ergab sich aus

vorangegangenen Untersuchungen bezüglich theoretischer und tatsächlicher Polymerbeladung.

m=4mg

cm2 ·(OTable en+OArzneiform) + 50 % Aufschlag (1)

Es wurde in beiden Fällen (Kugeln und Kapseln) mit einer 5 %igen Polymerlösung zum Überziehen

gearbeitet. Unterschiedliche Auftragsmengen ergaben sich innerhalb eines Sprühprozesses, indem

zuvor die jeweils versprühte Masse an Überzugssuspension berechnet wurde, bei der die


32

entsprechende Anzahl an Arzneiformen aus der Trommel entnommen wurden, während die

verbliebenen Arzneiformen weiter überzogen wurden.

2.3 Methoden zur Untersuchung der Arzneiformen

2.3.1 Gehaltsbestimmung

2.3.1.1 Paracetamol in Agar‐Kugeln

Für die Gehaltsbestimmung von Paracetamol in Agar‐Kugeln, deren Ablauf schematisch in Abb. 19

dargestellt ist, wurde von insgesamt sechs Stichproben jeweils eine in einen 200 mL‐Enghals‐

Erlenmeyerkolben mit 100,0 g SGFsp pH 1,8 gegeben. Die genaue Zusammensetzung dieses

Freisetzungsmediums ist in Kapitel 2.3.3 nachzulesen. Mit Hilfe eines am unteren Ende verdickten

Glasstabes wurde die Arzneiform eine Minute lang gründlich zerstoßen, und anschließend wurde die

Agar‐Suspension mit einem Rührfisch auf einem Magnetrührer für 30 min bei 300 rpm gerührt.

Abb. 19: Schema der Gehaltsbestimmung von Paracetamol aus Agar‐Kugeln.

Nach Filtration der Agar‐Bruchstücke durch einen Papierfilter und einer 1:10‐Verdünnung der

erhaltenen Wirkstofflösung mit SGFsp pH 1,8 wurde die Absorption photospektrometrisch bei einer

Messwellenlänge von 242 nm und einer Korrekturwellenlänge von 450 nm gegen SGFsp pH 1,8 als

Blindwert vermessen. Die Berechnung des Paracetamol‐Gehalts errechnete sich aus der Differenz der

Absorptionen (A242nm – A450nm), eingesetzt in die Geradengleichung des Mittelwertes der

Kalibrationsgeraden (Abb. 65) multipliziert mit dem Verdünnungsfaktor (VF = 10). Die Kalibration

erfolgte anhand einer Dreifachbestimmung an drei verschiedenen Tagen. Dazu wurde eine

Paracetamol‐Stammlösung (0,1 g/L SGFsp pH 1,8) hergestellt, die auf eine Verdünnungsreihe mit den

Konzentrationen 2, 4, 6, 8, 10, 12 und 14 mg/L verdünnt und bei 242 nm vermessen wurde.


33

2.3.1.2 Riboflavinphosphat in Hartfett‐W32‐Kugeln

Für die Gehaltsbestimmung der Hartfett‐W32‐Kugeln (Schema in Abb. 20) wurde je eine nicht‐

überzogene Kugel in einem Erlenmeyerkolben mit Rührfisch in 5 mL Diethylether innerhalb von 5 min

bei 400 rpm auf dem Magnetrührer aufgelöst. Anschließend wurden 50 mL 50 °C warmer SGFsp

pH 1,8 hinzugefügt und die Mischung erneut für 5 min bei 400 rpm gerührt. Dabei ging das zuvor in

der organischen Hartfettlösung suspendierte Riboflavinphosphat in die wässrige Phase über und

löste sich dort sofort. Mit Hilfe von Alufolie wurde unter Lichtschutz der enthaltene Ether in einem

50 °C warmen Wasserbad über 20 min abgedampft, bis eine etherfreie, wässrige Wirkstofflösung mit

dem geschmolzenen Hartfett zurück blieb.

Abb. 20: Schema der Gehaltsbestimmung von Riboflavinphosphat aus Hartfett‐W32‐Kugeln.

Die anschließende Abkühlphase auf Raumtemperatur führte dazu, dass sich das Hartfett wieder

verfestigte und die Riboflavinphosphat‐haltige Lösung mit Hilfe eines Papierfilters in einen 100,0 mL

Maßkolben abgetrennt werden konnte. Mehrmaliges Spülen des Filters in denselben Kolben sowie

anschließendes Auffüllen mit SGFsp pH 1,8 bis zur Eichmarke ergab die fertige Wirkstofflösung, die

nach zehnfacher Verdünnung photometrisch bei einer Messwellenlänge von 267 nm und einer

Korrekturwellenlänge von 600 nm gegen SGFsp pH 1,8 als Blindwert vermessen werden konnte. Der

Gehalt an Riboflavinphosphat in einer Arzneiform ergab sich dann aus der Differenz der beiden

Absorptionen (A267nm – A600nm) multipliziert mit dem Verdünnungsfaktor (VF = 10) und dem

Kalibrationsfaktor (KF = 16,81 mg/L). Der Kalibrationsfaktor ergab sich aus einer dreifachen

Kalibration an drei verschiedenen Tagen mit Hilfe einer Riboflavinphosphat‐Stammlösung (0,1 g/L),

die auf eine Verdünnungsreihe mit den Konzentrationen 2, 4, 6, 8, 10 und 12 mg/L verdünnt und bei

267 und 600 nm vermessen wurde. Das arithmetische Mittel aus den Kehrwerten der drei Anstiege

der Kalibrationsgeraden (Anhang Abb. 66) ergab den Kalibrationsfaktor von 16,81 mg/L.


34

Die Gehaltsbestimmung der Hartfett‐H15‐Kugeln aus Charge 3a, die als Modellarzneistoff

Paracetamol in 15 eingebetteten Alginat‐Kügelchen (Sollgehalt Paracetamol für 15 Kügelchen:

5,9 mg) enthielten, wurde zu einem früheren Zeitpunkt und dadurch vereinfacht durchgeführt. Eine

überzogene, mit einer Rasierklinge halbierte Kugel wurde mit 100,0 g 37 °C warmen Wassers bei

300 rpm für 30 min rühren gelassen. Nach der Hälfte der Zeit wurden die enthaltenen Alginat‐

Kügelchen mit Hilfe eines am unteren Ende verdickten Glasstabes zerdrückt, sodass durch eine

größere Oberfläche, das Paracetamol aus der Alginat‐Matrix in das Wasser übergehen konnte. Vor

der Absorptionsmessung bei 242 nm gegen Wasser als Blindwert wurde die erhaltene

Wirkstofflösung 1:10 verdünnt. Für die Berechnung des Paracetamol‐Gehalts wurde ein zuvor

ermittelter Kalibrationsfaktor von 15,42 mg/L verwendet, der sich aus einer Verdünnungsreihe von

Paracetamol in Wasser mit Konzentrationen zwischen 2 ‐ 14 mg/L ergab.

Die Gehaltsbestimmung der Hartfett‐H15‐Kugeln aus Charge 3b, die nur ein 6 mm großes Alginat‐

Kügelchen enthielten, erfolgte analog zu der soeben erläuterten Methode. Unterschiedlich war die

Verwendung von SGFsp pH 1,8 anstelle von Wasser und die anschließende Verdünnung der

erhaltenen Paracetamol‐Lösung von 1:2 statt 1:10. Als Kalibrationsfaktor aus einer Verdünnungsreihe

von Paracetamol in SGFsp pH 1,8 mit Konzentrationen zwischen 2 – 14 mg/L ergab sich ein Wert von

17,34 mg/L, der für die Berechnung verwendet wurde. Beide Gehaltsbestimmungs‐Methoden für die

drucksensitiven Arzneiformen mit Alginat‐Kügelchen wurden mit einer Stichprobenzahl von n = 10

durchgeführt.

2.3.1.3 Riboflavinphosphat in PEG‐1000‐Kugeln

Um den Wirkstoffgehalt der PEG‐1000‐Kugeln anhand des Schemas in Abb. 21 zu bestimmen, wurde

eine nicht‐überzogene Kugel in 75 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 °C gegeben und mit Hilfe eines Rührfisches

für 5 min bei 600 rpm aufgelöst. Die dabei entstandene Wirkstofflösung wurde vollständig und mit

anschließendem Nachspülen des Glasgefäßes in einen 100,0 mL Maßkolben überführt, bis zur

Eichmarke aufgefüllt und nach einer zehnfachen Verdünnung bei 267 und 600 nm gegen SGFsp

pH 1,8 als Blindwert vermessen. Der Gehalt an Riboflavinphosphat in einer Arzneiform ergab sich

dann aus der Differenz der beiden Absorptionen (A267nm – A600nm) multipliziert mit dem

Verdünnungsfaktor (VF = 10) und dem Kalibrationsfaktor (KF = 16,81 mg/L), der wie zuvor bei der

Gehaltsbestimmung der Hartfettkugeln in Kapitel 2.3.1.2 beschrieben, ermittelt wurde.


35

Abb. 21: Schema der Gehaltsbestimmung von Riboflavinphosphat aus PEG‐1000‐Kugeln.

2.3.1.4 Riboflavinphosphat in Paraffin‐Kapseln

Analog zur Gehaltsbestimmung von Riboflavinphosphat aus Hartfett‐W32‐Kugeln, wurde auch bei

den Paraffin‐Kapseln Diethylether als apolares Lösungsmittel verwendet, um das Paraffin zu lösen

und das zuvor darin suspendierte Riboflavinphosphat in Kontakt mit dem wässrigen Medium zu

bringen. Wie in Abb. 22 zu erkennen ist, wurde je eine nicht‐überzogene Paraffin‐Kapsel mit 50 mL

50 °C warmem SGFsp pH 1,8 und einem Rührfisch in einem Erlenmeyerkolben für 1 min bei 400 rpm

gerührt, um die Auflösung der Gelatinehülle zu bewirken. Im Anschluss wurden 5 mL Diethylether

hinzugefügt und die Lösung für 10 min bei 600 rpm stark gemischt, was erst durch das kurzfristige

Lösen der Paraffin‐Tröpfchen zur vollständigen Auflösung des RFP im SGFsp pH 1,8 führte. Unter

Lichtschutz mit Hilfe von Alufolie wurde der Ether in einem 50 °C warmen Wasserbad über 20 min

abgedampft.

Abb. 22: Schema der Gehaltsbestimmung von Riboflavinphosphat aus Paraffin‐Kapseln.


36

Eine anschließende Abkühlung der Lösung auf Raumtemperatur ermöglichte die Abtrennung des

Paraffins mit Hilfe eines Papierfilters in einen 100,0 mL Maßkolben. Mehrfaches Spülen des

Glasgefäßes und des Filters in denselben Maßkolben und anschließendes Auffüllen bis zur Eichmarke

ergab eine Wirkstofflösung, die nach einer 1:10‐Verdünnung bei 267 und 600 nm gegen SGFsp pH 1,8

als Blindwert vermessen werden konnte. Der Gehalt an Riboflavinphosphat in einer Kapsel ergab sich

aus der Differenz der Absorptionen (A267nm – A600nm) multipliziert mit dem Verdünnungsfaktor

(VF = 10) und dem Kalibrationsfaktor (KF = 16,81 mg/L, Bestimmung siehe Kapitel 2.3.1.2).

2.3.1.5 Paracetamol in Tristearin‐Kapseln

Nach Lösen der Gelatinehülle in 37 °C warmem destilliertem Wasser erfolgte die Gehaltsbestimmung

der Tristearin‐Kapseln (Schema in Abb. 23) in einem 200 mL‐Enghals‐Erlenmeyerkolben mit 100,0 g

SGFsp pH 1,8. Die Kapsel wurde in den Kolben gegeben und mit Hilfe eines am unteren Ende

verdickten Glasstabes 1 min lang kräftig zerstoßen. Anschließend wurde die entstehende

Arzneistofflösung mittels Rührfisch auf einem Magnetrührer für 30 min bei 300 rpm gemischt, wobei

sich sowohl das Gel als auch der Wirkstoff komplett in SGFsp pH 1,8 lösen konnte. Nach einer 1:10‐

Verdünnung mit SGFsp pH 1,8 wurde die Absorption der Paracetamol‐Lösung bei einer

Messwellenlänge von 242 nm und einer Korrekturwellenlänge von 450 nm gegen SGFsp pH 1,8 als

Blindwert vermessen. Die Berechnung des Gehalts erfolgte durch Einsetzen der Differenz der

Absorptionen (A242nm – A450nm) in die Geradengleichung des Mittelwertes der Kalibrationsgeraden für

Paracetamol (siehe Kapitel 2.3.1.1) und unter Zuhilfenahme des Verdünnungsfaktors (VF = 10).

Abb. 23: Schema der Gehaltsbestimmung von Paracetamol aus Tristearin‐Kapseln.

2.3.1.6 Riboflavinphosphat in Kaugummi‐Manteltabletten

Analog zur Gehaltsbestimmung von Riboflavinphosphat aus Hartfett‐W32‐Kugeln wurde der

Wirkstoffgehalt in den Kaugummi‐Tabletten bestimmt. Dazu wurden die Tabletten waagerecht


37

halbiert, in einen Erlenmeyerkolben gegeben und zusammen mit 4 mL Diethylether und einem

Rührfisch für 5 min bei 400 rpm auf einem Magnetrührer gemischt. Dies führte zur Auflösung des

enthaltenen Hartfettkerns und ergab eine Suspension von Riboflavinphosphat in Ether. Nach Zugabe

von 50 mL 50 °C warmem SGFsp pH 1,8 wurde die Mischung erneut für 5 min bei 400 rpm

durchmischt, wodurch sich der suspendierte Modellarzneistoff bei Kontakt mit dem wässrigen

Medium sofort löste. Zum Abdampfen der nun wirkstofffreien Etherphase wurde der mit Alufolie

umwickelte Kolben bei 50 °C für 20 min im Wasserbad belassen. In der sich anschließenden

Abkühlungsphase erhärtete das Hartfett wieder und konnte zusammen mit den restlichen

Tablettenbestandteilen mittels Filtration abgetrennt werden. Die erhaltene Wirkstofflösung wurde

quantitativ in einen 100,0 mL Maßkolben überführt, nach mehrmaligem Spülen des Filters bis zur

Eichmarke aufgefüllt und nach einer zehnfachen Verdünnung bei einer Wellenlänge von 267 und

600 nm vermessen. Als Blindwert diente eine wirkstofffreie Kaugummi‐Tablette, die entsprechend

der verwendeten Charge in gleicher Weise hergestellt und für die Absorptionsmessung aufbereitet

wurde. Der Gehalt ergab sich aus der Differenz der beiden Absorptionen (A267nm – A600nm) multipliziert

mit dem Verdünnungfaktor (VF = 10) und dem zuvor aus drei Kalibrationen ermittelten

Kalibrationsfaktor (KF = 15,56 mg/L). Die Ermittlung des Kalibrationsfaktors erfolgte analog zu der

bereits bei den Hartfett‐Kugeln beschriebenen Methode aus drei Kalibrationen (Anhang Abb. 66) mit

einer Riboflavinphosphat‐Verdünnungsreihe von 2, 4, 6, 8, 10 und 12 mg/L. Das arithmetische Mittel

aus den Kehrwerten der Anstiege ergab einen Kalibrationsfaktor von 15,56 mg/L.

2.3.2 Bruchfestigkeit mittels Texture Analyser

Die Versuche am Texture Analyser wurden aufgrund eines Gerätewechsels an zwei verschiedenen

Modellen, dem TA.XT plus (Stable Micro Systems) und dem TAplus (Lloyd Instruments) durchgeführt,

deren gerätetechnische Unterschiede in Tab. 6 zu erkennen sind.

Tab. 6: Unterschiede der verwendeten Texture Analyser.

Parameter TA.XT plus TAplus

Kraftmesszelle 100 N 50 N

Geschwindigkeit 0,50 mm/s 1,67 mm/s

Beide Modelle sind ähnlich aufgebaut und bestehen aus einer Bodenplatte, auf die die Arzneiform

platziert wird und einem beweglichen Arm mit einer Kraftmesszelle, der auf die Bodenplatte mit

einer voreingestellten Geschwindigkeit herabfahren kann. An dem beweglichen Arm können Stempel

unterschiedlicher Größe und Form angebracht werden, um verschiedenste Proben auf ihre

physikalischen Eigenschaften wie Elastizität, Konsistenz oder Klebrigkeit zu untersuchen. Für die


38

Untersuchungen in dieser Arbeit wurde ein planer Stempel mit einem Durchmesser von 12 mm

verwendet, der die Kraft registrierte, mit der er auf die Arzneiform wirkte. Die verschiedenen

Arzneiformen mussten unterschiedlich auf die Prüfungen am Texture Analyser vorbereitet werden:

während die Agar‐Kugeln ohne weitere Vorbehandlung getestet werden konnten, wurde bei den

Tristearin‐Kapseln die äußere Gelatinehülle für ca. 5 min in 37 °C warmem Wasser abgelöst, da diese

sonst die Brucheigenschaften beeinflusst hätte. Sowohl die Paraffin‐Kapseln als auch die Hartfett‐

W32‐ und PEG‐1000‐Kugeln wurden vor ihrer Testung für 20 – 30 min in 37 °C warmem Wasser

belassen. Dies hatte für die Kugeln zur Folge, dass der Kern vollständig schmelzen konnte und für die

Kapseln, dass durch die radial angeordneten Löcher Wasser eindringen und die innere Gelatinehülle

auflösen konnte. Nach dieser Vorbereitung wurde die Arzneiform zügig in eine große Petrischale auf

der Bodenplatte gelegt und sofort mit der Testung begonnen. Die erhaltenen Daten wurden mit Hilfe

der zu dem jeweiligen Gerät gehörigen Software aufgezeichnet und als Kraft‐Weg‐Diagramm

ausgewertet. In diesem Diagramm ergab der erste steile Peak mit einem anschließenden steilen

Abfallen der Kurve den Punkt, an dem die Arzneiform brach und wurde zur Ermittlung der

Mittelwerte (MW) herangezogen. Tab. 7 zeigt die Arzneiformen mit ihren veränderlichen

Parametern, die für die Bruchkraftversuche am Texture Analyser verwendet wurden.

Tab. 7: Mittels Texture Analyser auf Bruchfestigkeit getestete Arzneiformen.

Arzneiform Parameter

Agar‐Kugeln Agar‐Konzentration (%) 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7

Agar‐Kugeln (5 %) Trocknungszeit (h) bei 40 °C 0,5, 1, 3, 5

Hartfett‐W32‐Kugeln Polymerbeladung (mg/cm2) 3, 3,5, 4, 5, 6, 7

PEG‐1000‐Kugeln Polymerbeladung (mg/cm2) 3, 3,5, 4, 5, 6, 7

Paraffin‐Kapseln Polymerbeladung (mg/cm2) 4

Tristearin‐Kapseln Beschichtungsvolumen (µL) 250, 300, 400, 450, 500

Kaugummi‐Tabletten Charge 1, 2, 3

2.3.3 Wirkstofffreisetzung mittels Paddle‐Apparatur

Die Freisetzung in der Paddle‐Apparatur (DT 80, Erweka) wurde im Freisetzungsmedium SGFsp pH 1,8

durchgeführt, um die Verweilzeit der Arzneiformen im nüchternen Magen zu simulieren. Dazu wurde

das Medium, dessen Zusammensetzung Tab. 8 zu entnehmen ist, auf 37 °C vorgeheizt und bei einer

Rührgeschwindigkeit von 75 rpm über den gesamten Versuchszeitraum gerührt.


39

Tab. 8: Zusammensetzung des Mediums SGFsp pH 1,8.

Rezepturbestandteil Anteil

Konzentrierte Salzsäure 3,0 g

Natriumchlorid 2,0 g

Gereinigtes Wasser zu 1000,0 mL

pH‐Einstellung mit 1 N Natriumhydroxid‐Lösung

Die Arzneiform wurde mit Hilfe eines Metall‐Sinkers im Vessel platziert, um ein Aufschwimmen an

der Oberfläche zu verhindern. Der Freisetzungstest erfolgte in je 1000 mL SGFsp pH 1,8, und wurde

über einen Zeitraum von 3 h durchgeführt. Zu den Probenahmezeiten nach 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120

und 180 min wurden jeweils 10 mL aus jedem Vessel mit Hilfe einer Messpipette entnommen und in

durchnummerierte Reagenzgläser überführt. Anschließend wurden die Vessel sofort mit 10 mL des

gleichen vortemperierten Mediums wieder aufgefüllt. Die gesammelten Proben wurden am Ende des

Versuchs photospektrometrisch bei der entsprechenden Messwellenlänge von 267 nm für

Riboflavinphosphat und 242 nm für Paracetamol vermessen. Mit Hilfe der zuvor ermittelten

Kalibrationsfaktoren, wie in Kapitel 2.3.1 beschrieben, wurden die freigesetzten Wirkstoffmengen

berechnet und graphisch als prozentual freigesetzte Wirkstoffmenge ausgewertet. Dabei wurden die

freigesetzten Mengen der Modellarzneistoffe jeweils auf die bei den Gehaltsbestimmungen

ermittelten Werte bezogen.

Zur optischen Verdeutlichung der Diffusionsvorgänge wurden in einem früheren Versuch Agar‐

Kugeln mit Methylorange als Farbindikator hergestellt. Dieser Azofarbstoff besitzt einen

Farbumschlag von gelborange nach rot zwischen pH‐Werten von 4,4 bis 3,0 durch Protonierung der

enthaltenen Azogruppe [63]. Durch Inkorporierung des Indikators in die Kugeln kann bei einer

Inkubation in saurem Medium das Eindringen in die Kugeln anhand eines Farbumschlages erkannt

werden. Dafür wurden 7 %ige Agar‐Kugeln hergestellt, die einerseits zusätzlich Methylorange

(Charge 1a) und andererseits neben Methylorange auch Kaliumhydroxid (KOH) enthielten (Charge

1b). Die genaue Zusammensetzung ist in Tab. 9 dargestellt. Diese Kugeln wurden über einen

Zeitraum von insgesamt 25 min in 150 mL des im Vergleich zu pH 1,8 etwas saureren SGFsp pH 1,2

belassen. Zu bestimmten Zeiten wurden die Kugeln dem Medium entnommen, mittels Rasierklinge

halbiert und photographisch festgehalten. Die Herstellung erfolgte analog zu den anderen Agar‐

Kugeln durch Suspendieren des Agars in Wasser, Erwärmen auf 90 °C bis zur vollständigen Sol‐

Bildung und anschließendem Ausgießen in 2 g‐Vaginalglobuli‐Gießformen. Das zusätzlich enthaltene

Methylorange bzw. Methylorange und KOH wurde vor Zugabe des Agars in Wasser gelöst. Die


40

Proben der Charge 1a färbten sich bei der Herstellung erwartungsgemäß gelborange an, bei denen

der Charge 1b ergab sich eine schwarze Färbung der gesamten Hydrogelmatrix.

Tab. 9: Zusammensetzung der Agar‐Kugeln der Chargen 1a und 1b für den Diffusionsversuch.

Rezepturbestandteil Charge 1a

Anteil (g)

Charge 1b

Anteil (g)

Agar 2,1 2,1

KOH ‐ 0,3

Methylorange 0,01 0,01

Gereinigtes Wasser zu 30,0 30,0

2.3.4 Stresstest‐Apparatur

Die Stresstest‐Apparatur, deren schematischer Aufbau in Abb. 24 dargestellt ist, ermöglicht es als

biorelevantes Freisetzungsgerät zusätzliche Faktoren zum verwendeten Medium bei der Freisetzung

zu berücksichtigen. Dazu gehören neben hydrodynamischem Stress auch der diskontinuierliche

Kontakt der Arzneiform mit dem Freisetzungsmedium und das Einwirken von Druckwellen.

Zur Realisierung dieser zusätzlichen Parameter besteht die Apparatur aus einer zentralen Achse mit

einem offenen Luftkanal, an die sieben netzartige Probekörbchen montiert sind, die an einem

Scharnier geöffnet werden können. Jedes Körbchen kann in ein separates Vessel hinabgelassen

werden, welches mit 1160 mL Freisetzungsmedium befüllt ist, sodass es eintauchen und die

Arzneiform vollständig benetzen kann. In jedem Probekörbchen ist eine Düse mit der zentralen Achse

verbunden, sodass über den Luftkanal ein Gasdurchfluss ermöglicht werden kann und ein sich an der

Düse befindlicher Ballon mit Luft befüllt und wieder entleert werden kann. Dadurch werden

peristaltische Druckwellen simuliert, deren Stärke durch ein Regulationsmodul variiert werden kann.

Des Weiteren kann die Achse über einen Schrittmotor in Rotationsbewegung versetzt werden,

sodass die Körbchen während einer vollen Rotation die Mediumsoberfläche zweimal passieren. Dies

führt zu hydrodynamischem Stress und diskontinuierlichem Mediumkontakt für die Arzneiform und

soll die physiologischen Transportvorgänge simulieren. Für eine gute Durchmischung der

Freisetzungsmedien unabhängig von der Bewegung der Probekörbchen ragt je ein Blattrührer in die

Vessel. Die Drehung der zentralen Achse, die Druckamplituden sowie die Steuerung der Druckwellen

sind Software‐kontrolliert. Durch automatische Probennahme mit Hilfe von Durchflussküvetten

erfolgt ebenfalls computergesteuert eine kontinuierliche Absorptionsmessung, die mittels Software

sofort in Form von Freisetzungsprofilen ausgewertet werden kann [43, 64, 65].


41

Abb. 24: Schematischer Aufbau der Stresstest‐Apparatur.

2.3.4.1 Prüfung der Bruchfestigkeit

Die Prüfung der Bruchfestigkeit mit Hilfe der Stresstest‐Apparatur erfolgte für die in Tab. 10

dargestellten Proben. Bei dem Versuch wurden die Arzneiformen für eine definierte Zeit in SGFsp

pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C inkubiert und im Anschluss daran mit steigendem Druck belastet. Die Agar‐

Kugeln und Tristearin‐Kapseln wurden für 5 min inkubiert, um bei den Kugeln eine

Temperaturangleichung und bei den Kapseln zusätzlich das Auflösen der äußeren Gelatinehülle zu

gewährleisten. Die Hartfett‐W32‐ und PEG‐1000‐Kugeln wurden für 25 min im Medium belassen, um

die Verweilzeit im Magen zu simulieren und die Erweichung des bei Körpertemperatur schmelzenden

Kerns zu gewährleisten. Die Paraffin‐Kapseln verblieben ebenfalls für 25 min in SGFsp pH 1,8, sodass

das Medium in die radial angeordneten Löcher der überzogenen Kapseln eindringen und die

Gelatinehülle von innen anlösen konnte, um eine Sollbruchstelle zu erzeugen. Für die Kaugummi‐

Tabletten wurde eine Inkubationszeit von 20 min gewählt, um zu gewährleisten, dass sich der

Hartfettkern vollständig verflüssigen konnte. Ohne die Proben zwischendurch auszutauschen, wirkte

je eine Druckwelle von 100, 200, 300, 350, 400, 450 und 500 mbar für 10 Sekunden auf die

Arzneiformen ein. Zwischen jeder Drucksteigerung wurde begutachtet und dokumentiert wie die

Arzneiformen auf den angelegten Druck reagierten. Sobald Arzneiformen unter der Druckeinwirkung

zerbrachen wurden sie aus der Apparatur entfernt, während die verbleibenden intakten Proben nach

erneuter fünfminütiger Inkubation weiter mit den aufsteigenden Drücken belastet wurden. Um bei

den Agar‐Kugeln mit ihrem hydrophilen Gelgerüst den Einfluss auf die Verweilzeit im

Inkubationsmedium zu untersuchen, wurden Agar‐Kugeln mit einer Konzentration von 6,5 % Agar

und 5 %ige Kugeln mit einstündiger Trocknungszeit zusätzlich für 30 min in SGFsp pH 1,8 inkubiert.

Weiterhin wurde für einige Darreichungsformen untersucht, ob die ansteigende Druckbelastung

einen Einfluss auf das Brechverhalten haben könnte, indem jeweils ausgesuchte Arzneiformen mit

einem zuvor festgelegten Druck direkt belastet wurden.


42

Tab. 10: Mittels Stresstest‐Apparatur getestete Arzneiformen (*30 min Inkubation).


Agar‐Kugeln Agar‐Konzentration (%) 3, 5, 6, 6,5*, 7, 8, 9, 10

Agar‐Kugeln (5 %) Trocknungszeit (h) bei 40 °C 0,5, 1, 1*, 3, 5

Hartfett‐W32‐Kugeln Polymerbeladung (mg/cm2) 2, 2,5, 3, 3,5, 4

PEG‐1000‐Kugeln Polymerbeladung (mg/cm2) 2, 2,5, 3, 3,5, 4

Paraffin‐Kapseln Polymerbeladung (mg/cm2) 4

Tristearin‐Kapseln Beschichtungsvolumen (µL) 220, 250, 300, 330, 360, 390, 400

Kaugummi‐Tabletten Charge 1, 1a, 2, 2a, 3a

2.3.4.2 Prüfung der Wirkstofffreisetzung

Mit Hilfe der Stresstest‐Apparatur wurde das biorelevante Freisetzungsverhalten der in Tab. 11

aufgeführten Arzneiformen untersucht. Dazu wurden Bewegungen der Arzneiform,

diskontinuierlicher Mediumkontakt und Druckwellen additiv zur Standard‐Freisetzung in der Paddle‐

Apparatur in den Versuch integriert. Die theoretische Anwendung der entwickelten Arzneiformen

beinhaltet die Einnahme im nüchternen Zustand und die anschließende Zerstörung der Arzneiform

durch 300 mbar starke Druckwellen des Pylorus bei der Magenentleerung. Vereinfachend wurde der

Freisetzungsversuch in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C unter Verwendung des in Abb. 25

dargestellten Programmablaufs durchgeführt.

Abb. 25: Programm der Freisetzung in der Stresstest‐Apparatur.

Nach Einstellung der für die photometrische Messung benötigten Parameter, einem Funktionstest

der Ballons und der Positionierung der Arzneiformen in den einzelnen Probenkörbchen erfolgte der

Start des Freisetzungsprogramms bei kontinuierlicher Durchmischung des Freisetzungsmediums

mittels Blattrührer bei 200 rpm [66]. Anschließend an eine 30‐minütige Ruhephase, in der die

Arzneiformen in ihren Körbchen in SGFsp pH 1,8 inkubiert wurden, wirkten je drei Druckwellen mit

einer Stärke von 300 mbar für je drei Sekunden auf die Proben ein. Darauf folgte eine einminütige

Rotation der Probenkörbchen bei 100 rpm um ihre eigene Achse, wobei nach 30 Sekunden ein


43

Richtungswechsel erfolgte. In der darauffolgenden 30‐minütigen Ruhephase erfolgte weiterhin die

Aufzeichnung der freigesetzten Wirkstoffmenge. Nach Entnahme der Proben, wurde das Aussehen

der Arzneiformen photographisch dokumentiert, um für die Auswertung einen Zusammenhang

zwischen Aussehen und Freisetzungsprofil zu erkennen. Die Probennahme und Vermessung bei der

für den verwendeten Wirkstoff entsprechenden Wellenlänge erfolgte alle 2 min und die Kalibration

erfolgte anhand einer Ein‐Punkt‐Kalibration vor dem Start des Freisetzungsprogramms.

Tab. 11: Verwendete Arzneiformen für die Freisetzung in der Stresstest‐Apparatur.


Agar‐Kugeln Agar‐Konzentration

Modellwirkstoff

7,5 %

Paracetamol

Hartfett‐W32‐Kugeln Polymerbeladung

Modellwirkstoff

3,5 mg/cm2 CA (Charge 1)

4 mg/cm2 CA (Charge 2)

Riboflavinphosphat

PEG‐1000‐Kugeln Polymerbeladung

Modellwirkstoff

4 mg/cm2 CA

Riboflavinphosphat

Paraffin‐Kapseln Polymerbeladung

Modellwirkstoff

4 mg/cm2 EC

Riboflavinphosphat

Tristearin‐Kapseln Beschichtungsvolumen

Modellwirkstoff

250 µL

Paracetamol

Kaugummi‐Tabletten

Charge

Modellwirkstoff

1, 1a, 2, 2a, 3a

Riboflavinphosphat

2.3.5 Rasterelektronenmikroskopie

Mittels Rasterelektronenmikroskopie wurden Überzüge der Hartfett‐Kugeln (2 und 3,5 mg/cm2) und

die Tristearin‐Kapseln (Innenbeschichtungsvolumen: 250 µL) untersucht. Diese wurden zunächst von

anderen Hilfsstoffen wie Hartfett und Gelresten befreit und unter Vakuum für zwei Wochen im

Exsikkator gelagert. Die Proben wurden vorbereitend für die Aufnahmen mit einer dünnen, elektrisch

leitenden Schicht im Mini Sputter Coater SC7620 überzogen. Dazu wird Argongas in einer

Vakuumkammer in einem starken elektrischen Feld ionisiert. Die entstandenen Argonionen schlagen

dabei aus einer Gold‐Palladium‐Kathode kleine Bruchstücke heraus, die sich gleichmäßig in einer

dünnen Schicht über die Probe legen [66‐68]. Anschließend konnten mit Hilfe des

Rasterelektronenmikroskops PHENOM Aufnahmen der einzelnen Proben angefertigt werden und die

Schichtdicke der untersuchten Objekte anhand von zehn Messpunkten ermittelt werden.

3 Ergebnisse

44

3 Ergebnisse

3.1 Agar‐Kugeln


Die Gehaltsbestimmung der Paracetamol‐haltigen 7,5 %igen Agar‐Kugeln wurde anhand von sechs

Stichproben in SGFsp pH 1,8 entsprechend der unter 2.3.1.1 beschriebenen Methode durchgeführt.

Nach Subtraktion der Absorptionen der Korrektur‐ von denen der Messwellenlänge und nach

Einsetzen in die Geradengleichung der Kalibrationen ergab sich für die Agar‐Kugeln ein mittlerer

Gehalt von 5,31 mg ± 0,11 mg Paracetamol pro Kugel, entsprechend einer prozentualen

Standardabweichung von 2 %. Für die Berechnung der prozentual freigesetzten Wirkstoffmenge in

den Freisetzungsversuchen mit der Paddle‐Apparatur und der Stresstest‐Apparatur wurde im

Folgenden ein Wirkstoffgehalt von 5,31 mg pro Arzneiform angenommen.


3.1.2.1 Bruchfestigkeit in Abhängigkeit von der Agar‐Konzentration

Für die Untersuchung der Bruchfestigkeit mit Hilfe des Texture Analysers (TA.XT plus) wurden die

Arzneiformen mit einem Agar‐Anteil von 1,5, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 % ohne weitere Vorbehandlung

geprüft. Arzneiformen mit einem Gelbildner‐Anteil von < 1,5 % konnten nicht vermessen werden, da

sie bei Entnahme aus der Gießform bereits zerbrachen. Für die Prüfung mittels Texture Analyser

ergab sich ein Kraft‐Weg‐Diagramm, wie es exemplarisch für die 7 %igen Agar‐Kugeln in Abb. 26

dargestellt ist. Dabei ist zu erkennen, dass die Graphen der einzelnen Proben einen sehr ähnlichen

Verlauf zeigen, der durch einen steilen Anstieg bis zu einem Maximum und einen anschließend

abrupten Abfall der Kurve gekennzeichnet ist. Dieses Kraftmaximum stellt das erste Brechen der

Arzneiform dar und wurde für die Mittelwertberechnung der Bruchfestigkeit herangezogen. Im

Anschluss an den Hauptpeak traten kleinere unregelmäßige Peaks auf, die ein weiteres Brechen der

Kugeln beschreiben. Nach einem zwischenzeitlichen Abfall auf Kraftwerte von annähernd 0 N, bei

denen dem Druckaufnehmer des Texture Analysers aufgrund des Brechens der Arzneiform keine

Kraft entgegen gebracht wurde, kam es zu individuellen kleineren Peaks, die durch weiteres Brechen

der entstandenen Agar‐Bruchstücke entstanden. Daran anschließend stieg die Kraft bei ca. 14 mm

Wegstrecke auf ein voreingestelltes Maximum von 5 N an. Dieses Kraftmaximum wurde erreicht,

wenn die Arzneiform vollständig zerdrückt wurde und der Stempel auf die Bodenplatte drückte.

3 Ergebnisse

45

Abb. 26: Kraft‐Weg‐Diagramm der 7 %igen Agar‐Kugeln, Durchführung am Texture Analyser TA.XT plus bei

Raumtemperatur, Einzelprofile.

Zur Ermittlung der Bruchkräfte wurden die ersten auftretenden Maxima der Kurven in den Kraft‐

Weg‐Diagrammen der Agar‐Kugeln unterschiedlicher Konzentrationen ermittelt und zusammen mit

den Standardabweichungen (SD) in Abhängigkeit von der Agar‐Konzentration in Abb. 27 dargestellt.

Abb. 27: Bruchkraft (N) der Agar‐Kugeln in Abhängigkeit von der Agar‐Konzentration, MW ± SD, n = 4 (1,5, 2, 3,

4, 5 %) bzw. n = 10 (6, 7 %).

Es zeigte sich, dass die Bruchkraft der Kugeln in Abhängigkeit von der Konzentration zunächst

langsam und ab einer Konzentration von 5 % steil anstieg. Während die Kugeln mit Agar‐

Konzentrationen von ≤ 5 % bei Kräften unter 1 N zerbrachen, wiesen die Kugeln mit 6 % Gelbildner

eine Bruchkraft von 2,5 N und die mit 7 % Agar von 4 N auf.

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Kraft (N)

Weg (mm)

0

1

2

3

4

5

1 2 3 4 5 6 7 8

Bruchkraft (N)

Agar Konzentration (%)

3 Ergebnisse

46

3.1.2.2 Bruchfestigkeit in Abhängigkeit von der Trocknungszeit

Für die Untersuchungen der Bruchfestigkeit in Abhängigkeit von der Trocknungszeit wurden Agar‐

Kugeln mit 5 % Gelbildner‐Anteil hergestellt und im Trockenschrank bei 40 ± 0,5 °C für 0,5, 1, 3 bzw.

5 h getrocknet. Direkt im Anschluss an die Herstellung wurde die Prüfung am Texture Analyser

durchgeführt, um eine mögliche Veränderung der Bedingungen, die durch den Trocknungsvorgang

geschaffen wurden zu vermeiden. Ohne weitere Vorbereitung konnten die Arzneiformen getestet

werden, und es ergaben sich analog zu den Diagrammen mit den unterschiedlichen Agar‐

Konzentrationen auch für die unterschiedlichen Trocknungszeiten Kraft‐Weg‐Diagramme, wie sie

beispielhaft für die einstündige Trocknung in Abb. 28 zu erkennen sind.

Abb. 28: Kraft‐Weg‐Diagramm der 5 %igen Agar‐Kugeln nach einstündiger Trocknung bei 40 ± 0,5 °C,

Durchführung am Texture Analyser TA.XT plus bei Raumtemperatur, Einzelprofile.

Die einzelnen Graphen zeigen zu Beginn auch hier wieder einen Anstieg bis zu einem Kraftmaximum,

an dem die Kurve steil abfällt und ein erster großer Peak entsteht. Nach Abfallen der Werte auf unter

1 N nimmt die Kraft erst langsam und dann sehr stark zu, bis sie bei Erreichen der zuvor eingestellten

Maximalkraft von 5 N wieder auf 0 N zurückgeht, während der Stempel von der Bodenplatte wieder

in seine Ausgangsposition zurückfährt. Die Graphen zeigen untereinander einen sehr ähnlichen

Verlauf, aber weisen im Vergleich zu den Graphen der unterschiedlichen Agar‐Konzentrationen aus

Abb. 27 ein paar Unregelmäßigkeiten besonders im Hauptpeak auf. Dies verdeutlicht sich bei der

Ermittlung der Mittelwerte der ersten Hauptpeaks, die zusammen mit den Standardabweichungen in

Abhängigkeit von der Trocknungszeit in Abb. 29 dargestellt sind. Zur Veranschaulichung des

Trocknungseinflusses wurden die Werte für die 5 %igen Agar‐Kugeln ohne Trocknungszeit im

Diagramm mit abgetragen. Es ist zu erkennen, dass die 5 %igen Agar‐Kugeln ohne Trocknung eine

Bruchkraft von unter 1 N aufweisen. Schon nach einer halbstündigen Trocknung nimmt dieser Wert

um 200 % auf 2,4 N zu. Bei Verlängerung der Trocknungsphase kommt es nach einer weiteren halben

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Kraft (N)

Weg (mm)

3 Ergebnisse

47

Stunde zu keiner und nach insgesamt 3 h nur zu einer sehr geringen Erhöhung der Bruchkraft. Auch

nach fünfstündiger Trocknungszeit bei 40 ± 0,5 °C erhöht sich die aufzuwendende Bruchkraft nicht

über 3 N.

Abb. 29: Bruchkraft (N) der 5 %igen Agar‐Kugeln in Abhängigkeit von der Trocknungszeit bei 40 ± 0,5 °C,

MW ± SD, n = 4 (0 h) bzw. n = 10 (0,5, 1, 3, 5 h).

Im Vergleich zu den Arzneiformen mit unterschiedlicher Agar‐Konzentration sind die

Standardabweichungen bei den unterschiedlichen Trocknungszeiten etwas erhöht, was sich mit

zunehmender Trocknungszeit verstärkt. Neben den Veränderungen für die Bruchfestigkeit führte das

Trocknen der Arzneiformen, bedingt durch das Verdunsten des Wassers, auch zu einem Masse‐ und

Größenverlust im Durchmesser der Kugeln, der prozentual bezogen auf die 5 % Agar‐Kugeln ohne

Trocknen in Tab. 12 zu erkennen ist.

Tab. 12: Masse‐ und Größenverlust der 5 %igen Agar‐Kugeln nach 0,5, 1, 3 und 5 h Trocknung bei 40 ± 0,5 °C,

prozentuale Werte beziehen sich auf die 5 %igen Kugeln ohne Trocknung, Berechnung aus n = 6.

Zeit (h) 0,5 1 3 5

Masseverlust (%) 4,2 7,9 22,3 37,7

Größenverlust (%) 0,3 1,9 6,3 14,3

3.1.3 Bruchfestigkeit mittels Stresstest‐Apparatur

3.1.3.1 Bruchfestigkeit in Abhängigkeit von der Agar‐Konzentration

Mit Hilfe der Stresstest‐Apparatur ist es möglich, die erforderliche Bruchkraft einer Arzneiform unter

physiologischeren Bedingungen zu bestimmen. Durch Festlegung des von den Ballons ausgeübten

Druckes lässt sich somit die potentielle Eignung als drucksensitiver Arzneiform überprüfen. Anhand

0

1

2

3

4

0 1 2 3 4 5 6

Bruchkraft (N)

Trocknungszeit (h)

3 Ergebnisse

48

des zuvor erfolgten Versuches mit dem Texture Analyser wurden die Kugeln mit 1,5 und 2 % Agar für

diesen Versuch ausgeschlossen, da sie dort bereits eine zu geringe Stabilität aufwiesen. Dafür

wurden Kugeln mit höherer Konzentration bis zu 10 % Agar in den Versuch integriert. Die Ergebnisse

dieser Untersuchung sind in Tab. 13 dargestellt, und Abb. 30 zeigt den Zustand der Arzneiformen mit

unterschiedlicher Agar‐Konzentration nach dem ersten Brechen.

Tab. 13: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der Agar‐Kugeln unterschiedlicher Agar‐

Konzentration: Anzahl der defekten Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar), n = 3 für jede

Agar‐Konzentration, 5 min Inkubation in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8 (*30 min Inkubation).

Druck (mbar) Agar‐Konzentration (%)

3 5 6 6,5* 7 8 9 10

100 3 3 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

200 1 3 ‐ ‐ ‐ ‐

300 1 1 ‐ ‐ 1

350 ‐ 1 1 ‐ ‐

400 1 1 ‐ ‐ ‐

450 2 2 ‐

500 1 ‐

> 500 mbar 2

Die tabellarischen Werte (Tab. 13) lassen erkennen, dass Konzentrationen von < 6 % Agar zum

Zerbrechen der Kugeln bei bereits 100 mbar führten (siehe auch Abb. 30). Die entstandenen

Bruchstücke sind aufgrund der weichen Struktur eher klein und die Oberflächen bedingt durch das

Metallgitter der Probekörbchen porös und rissig. Die drei Arzneiformen mit 6 % des Gelbildners, die

bei Werten zwischen 200 und 400 mbar brachen, waren etwas fester und zeigten auch nach dem

Brechen in zwei fast gleich große Teile eine glatte Oberflächenstruktur. Aufgrund der 30‐minütigen

Inkubation der 6,5 %igen Agar‐Kugeln in SGFsp pH 1,8 kam es zu einer Erweichung der hydrophilen

Matrix. Daraufhin ergaben sich bei allen drei Kugeln bei einer Druckwelle von 200 mbar viele kleine,

poröse Bruchstücke. Eine Druckwelle zwischen 300 und 400 mbar hielten die 7 %igen Arzneiformen

aus bevor sich eher kleine Teile der glatten Agar‐Kugeln ablösten. Die 8 %igen Kugeln, die bei

350 mbar zum ersten Mal brachen und die 9 %igen, bei denen 450 mbar zum Brechen notwendig

waren, zeigten wieder kleinere Bruchstücke, während bei den Arzneiformen mit 10 % Agar eher ein

glatter Bruch entstand. Bei diesen Proben zerbrach nur eine Kugel bei 300 mbar, die restlichen

beiden hielten auch Drücken von 500 mbar stand.

3 Ergebnisse

49

Abb. 30: Zustand der Agar‐Kugeln nach dem ersten Zerbrechen durch Druckeinwirkung in der Stresstest‐

Apparatur in Abhängigkeit von der Konzentration: A: 3 % Agar bei 100 mbar; B: 5 % Agar bei 100 mbar; C: 6 %

Agar bei 200 mbar; D: 6,5 % Agar nach 30‐minütiger Inkubation in SGFsp pH 1,8 und bei 200 mbar; E: 7 % Agar

bei 300 mbar; F: 8 % Agar bei 350 mbar; G: 9 % Agar bei 450 mbar; H: 10 % Agar bei 300 mbar.

Für die Versuche der direkten Belastung, deren Ergebnisse in Tab. 14 dargestellt sind, wurden jeweils

individuell für die einzelnen Agar‐Konzentration die Drücke ausgewählt bei denen im

vorangegangenen Versuch die meisten Kugeln brachen oder bei breiterer Streuung der Ergebnisse

der mittlere Druck. Während bei den 3 und 5 %igen Kugeln bei 100 mbar direkt alle drei

Arzneiformen zerbrachen, blieben zwei von drei der 6 %igen Kugeln bei 300 mbar intakt. Die 7 %igen

Kugeln platzten trotz Streuung bei aufsteigender Druckbelastung bei diesem Test einheitlich bei

350 mbar direkt, während die höher konzentrierten Proben bei ihren entsprechenden Drücken nur

zu 2/3 beziehungsweise 1/3 zerbrachen. In Anbetracht dieser Ergebnisse und unter Berücksichtigung

des Verhaltens bei unterschiedlichen Inkubationszeiten in SGFsp pH 1,8 wurden für die Freisetzung in

der Stresstest‐Apparatur Arzneiformen mit 7,5 % Agar verwendet.

Tab. 14: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der Agar‐Kugeln unterschiedlicher Agar‐

Konzentration bei direkter Druckeinwirkung: Anzahl der defekten Arzneiformen in Abhängigkeit vom

angelegten Druck (mbar), n = 3 für jede Agar‐Konzentration.

Agar‐Konzentration (%) 3 5 6 7 8 9 10

Druck (mbar) 100 100 300 350 400 500 500

Defekte Arzneiformen 3 3 1 3 2 2 1

3.1.3.2 Bruchfestigkeit in Abhängigkeit von der Trocknungszeit

Da in den Versuchen mit unterschiedlicher Gelbildner‐Konzentration gezeigt wurde, dass eine

Konzentration von ≤ 5 % zum Brechen der Arzneiform bei bereits 100 mbar führte, sollte in diesem

3 Ergebnisse

50

Versuch ermittelt werden, ob sich die Bruchfestigkeit durch definierte Trocknung erhöhen und auf

den gewünschten Wert von 300 mbar einstellen lassen würde. Anschließend an den Versuch mit

steigenden Drücken, wurden jeweils drei neue Kugeln der entsprechenden Trocknungszeiten

verwendet, um die direkte Druckeinwirkung zu untersuchen. Die Ergebnisse der beiden Prüfungen

sind in Tab. 15 und Tab. 16 aufgelistet und die Bilder der Zubereitungen nach dem ersten Brechen

sind in Abb. 31 dargestellt.

Tab. 15: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der 5 %igen Agar‐Kugeln bei

unterschiedlicher Trocknungszeit bei 40 ± 0,5 °C: Anzahl der defekten Arzneiformen in Abhängigkeit vom

angelegten Druck (mbar), n = 3 für jede Trocknungszeit, 5 min Inkubation in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8

(*30 min Inkubation).

Druck (mbar) Trocknungszeit (h)

0 0,5 1 1* 3 5

100 3 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

200 2 ‐ 3 1 ‐

300 ‐ 3 1 ‐

350 1 ‐ 1

400 1 2

450

500

> 500

Es ist zu erkennen, dass vergleichbar mit den Ergebnissen der Bruchfestigkeitsprüfung mit dem

Texture Analyser bereits eine halbstündige Trocknung zu einer Erhöhung des erforderlichen Drucks

führt. Während die nicht getrockneten 5 %igen Agar‐Kugeln bereits bei 100 mbar zerbrachen,

platzten zwei von drei der eine halbe Stunde getrockneten Kugeln erst bei 200 mbar. Eine der Kugeln

brach in mehrere kleine Agar‐Bruchstücke, während die Zweite relativ mittig in zwei Stücke geteilt

wurde. Nach einer Stunde Trocknung brachen alle drei Kugeln einheitlich bei 300 mbar in kleine

Stücke, während eine 30‐minütige Inkubation in SGFsp pH 1,8 nach einstündiger Trocknung diesen

Wert auf 200 mbar für alle drei Proben herabsetzte. Dabei entstanden keine großen, klar

umrandeten Bruchstücke, sondern die Hydrogelmatrix wurde durch das Erweichen im Medium

großflächig zerdrückt. 3 h bei 40 ± 0,5 °C im Trockenschrank führten dazu, dass die Proben sehr

uneinheitlich zwischen 200 und 400 mbar zerbrachen, während eine fünfstündige Trocknung Kugeln

lieferte, die bei 350 und 400 mbar zerdrückt wurden.

3 Ergebnisse

51

Abb. 31: Zustand der 5 %igen Agar‐Kugeln nach dem ersten Zerbrechen durch Druckeinwirkung in der

Stresstest‐Apparatur in Abhängigkeit von der Trocknungszeit: A: 0 h bei 100 mbar; B: 0,5 h bei 200 mbar; C: 1 h

bei 300 mbar; D: 1 h bei 30‐minütiger Inkubation in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8 und 200 mbar; E: 3 h bei

200 mbar; F: 5 h bei 350 mbar.

Der Druck für die direkte Belastung der Kugeln ergab sich aus den Ergebnissen mit den ansteigenden

Drücken. So wurde jeweils der Wert ausgewählt, bei dem die meisten Kugeln zerbrachen oder im Fall

einer breiteren Streuung, der mittlere Druck, bei dem die Kugeln nicht mehr standhalten konnten.

Bei allen Proben der unterschiedlichen Trocknungszeiten wurden alle Kugeln durch den jeweils

ausgewählten Druck zerstört, wie in Tab. 16 zu erkennen ist. Durch definiertes Trocknen wurde ein

Erhärten der Zubereitungen erreicht, welches eine Erhöhung der Bruchfestigkeit von 100 mbar ohne

Trocknung auf 300 mbar bei einstündiger und sogar 400 mbar bei fünfstündiger Trocknung zur Folge

hatte.

Tab. 16: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der 5 %igen Agar‐Kugeln bei

unterschiedlicher Trocknungszeit bei 40 ± 0,5 °C und direkter Druckeinwirkung: Anzahl der defekten

Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar), n = 3 für jede Trocknungszeit, 5 min Inkubation in

37 °C warmen SGFsp pH 1,8 (* 30 min Inkubation).

Trocknungszeit (h) 0 0,5 1 1* 3 5

Druck (mbar) 100 200 300 200 350 400

defekte Arzneiformen 3 3 3 3 3 3


Mit Hilfe der Paddle‐Apparatur wurde die Freisetzung von Paracetamol aus sechs Agar‐Kugeln über

einen Zeitraum von 3 h untersucht. Um die Verweilzeit im nüchternen Magen zu simulieren, erfolgte

der Versuch in SGFsp pH 1,8 und die Messung der Absorption des Freisetzungsmediums nach

3 Ergebnisse

52

festgelegten Probenahmezeiten. Unter Berücksichtigung der ermittelten Kalibrationsgeraden

(Kapitel 2.3.1.1) und unter Einbeziehung des bei der Gehaltsbestimmung ermittelten

Wirkstoffgehalts (Kapitel 3.1.1), ergaben sich Mittelwerte der prozentualen Freisetzung mit

Standardabweichung, die graphisch in Abb. 32 zu erkennen sind.

Abb. 32: Freigesetzte prozentuale Wirkstoffmenge aus Agar‐Kugeln (7,5 %) mit 5,31 mg Paracetamol/Kugel in

1000 mL SGFsp pH 1,8 über 3 h bei 37 °C und 75 rpm; Paddle‐Apparatur, photometrische Messung bei 242 nm,

MW ± SD, n = 6.

Innerhalb der ersten 10 min kommt es zu einem kurzen steilen Anstieg in der Freisetzungskurve, der

danach etwas flacher verläuft. Für die ersten 30 min, die für die Freisetzung in der Stresstest‐

Apparatur relevant sind, ergab sich eine Freisetzung von 25 %. Im Verlauf des dreistündigen

Versuches wurden knapp 55 % des enthaltenen Paracetamols freisetzt.

Die Bestimmung der Freisetzungskinetik ergab eine Freisetzung entsprechend des Quadratwurzel‐

Zeit‐Gesetzes (Higuchi), wie Abb. 33 wiedergibt.

Abb. 33: Higuchi‐Plot für die Freisetzung von Paracetamol aus Agar‐Kugeln (7,5 %).

0

20

40

60

80

100

0 30 60 90 120 150 180

freigesetzte W

irkstoffmen

ge (%)

Zeit (min)

y = -0,4909x + 100R² = 0,953

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15

100-

M/M

0

Zeit 1/2 (min1/2)

Higuchi-Plot

3 Ergebnisse

53

Die Ergebnisse der Diffusionsuntersuchungen von Agar‐Kugeln unter Verwendung eines Indikators

werden im Folgenden erläutert. Im linken Teil der Abb. 34 ist zu erkennen, dass sich bei den

Indikator‐gefärbten Kugeln (Charge 1a) bereits nach 2 min (B) ein deutlicher roter Rand im Vergleich

zu den nicht inkubierten Proben (A) gebildet hatte, was Rückschlüsse auf die Eindringtiefe des

Mediums zulässt.

Abb. 34: Links: 7 %ige Agar‐Kugeln mit 0,03 % Methylorange vor (A) und nach 2 min (B) in 150 mL SGFsp pH 1,2;

halbiert. Rechts: 7 %ige Agar‐Kugeln mit 0,03 % Methylorange und 1 % KOH vor (C) und nach 25 min (D) in

150 mL SGFsp pH 1,2; Kugeln wurden halbiert.

Die im rechten Teil der Abb. 34 gezeigten Kugeln der Charge 1b zeigen den Unterschied vor und nach

25 min Inkubation (C und D). Es ist zu erkennen, dass sich nach 25‐minütiger Inkubation in SGFsp

pH 1,2 ebenfalls ein deutlicher Rand bildet, der verglichen mit den Kugeln, die einer 2‐minütigen

Inkubationszeit unterlagen etwa die gleiche Stärke besitzt.

3.1.5 Wirkstofffreisetzung mittels Stresstest‐Apparatur

Für die Untersuchung des Freisetzungsverhaltens drucksensitiver Arzneiformen wurde neben der

Paddle‐Apparatur auch die Stresstest‐Apparatur verwendet, welche unter Einbeziehung von

Druckwellen und diskontinuierlichem Medium‐Kontakt die Simulation annähernd physiologischer

Verhältnisse ermöglicht. Anhand der Voruntersuchungen zur Bruchfestigkeit mit dem Texture

Analyser und der Stresstest‐Apparatur wurden sechs Proben 7,5 %iger Agar‐Kugeln mit einem

Wirkstoffgehalt von 5,31 ± 0,11 mg Paracetamol unter Verwendung des in Kapitel 2.3.4.2

beschriebenen Magenentleerungsprogramms auf ihre Wirkstofffreisetzung untersucht. Aus den

Freisetzungsprofilen der einzelnen Arzneiformen, die in Abb. 35 dargestellt sind, geht hervor, dass

innerhalb der ersten 30 min vor Einsetzen der drei Druckwellen gleichmäßig bis zu etwa 26 % des

Wirkstoffs freigesetzt wurden, was den Werten der Freisetzungsuntersuchungen mit der Paddle‐

Apparatur entspricht.

3 Ergebnisse

54

Abb. 35: Freisetzung von Paracetamol aus 7,5 %igen Agar‐Kugeln in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C,

geprüft in der Stresstest‐Apparatur anhand des Magenentleerungsprogramms, photometrische Messung bei

242 und 450 nm, Einzelprofile. Foto: Zustand der Arzneiformen nach erfolgter Prüfung.

Beim Einwirken der drei Druckwellen mit 300 mbar kam es bei fünf von sechs Arzneiformen zu einem

schlagartigen Anstieg der Wirkstofffreisetzung, welcher abhängig von der Größe der entstandenen

Agar‐Fragmente war. Aus der intakten Kugel eins wurden kontinuierlich bis zum Ende des 60‐

minütigen Versuchs knapp 38 % des Modellarzneistoffs Paracetamol freigesetzt. Probe zwei, die auf

dem Bild der Arzneiformen nach erfolgter Prüfung als vollständig zerdrückt zu erkennen ist, zeigte

den steilsten Sprung beim Einwirken der Druckwellen und setzte über die gesamte Zeit 62 %

Paracetamol frei. Dahingegen zeigt sich bei Probe fünf, bei der nur ein kleines Fragment abgebrochen

war ‐ nach der nicht zerbrochenen Kugel ‐ der geringste Anstieg und die geringste Freisetzung über

60 min. Innerhalb des 60‐minütigen Versuchs wurde keine 100 %ige Freisetzung des

Modellarzneistoffes Paracetamol erreicht.

3.2 Hartfett‐W32‐Kugeln

3.2.1 Gehaltsbestimmungen

Die Gehaltsbestimmung von Riboflavinphosphat aus Hartfett‐W32‐Kugeln der Charge 2 erfolgte mit

sechs Stichproben anhand der in Kapitel 2.3.1.2 beschriebenen Methode. Unter Berücksichtigung des

zuvor ermittelten Kalibrationsfaktors wurde ein Gehalt von 8,79 ± 0,20 mg bestimmt, was einer

prozentualen Standardabweichung von 2,31 % entspricht. Für die Berechnung des prozentualen

Wirkstoffgehalts bei der Freisetzung in der Paddle‐Apparatur wurde dieser ermittelte Wirkstoffgehalt

im Folgenden verwendet. Eine vereinfachte Gehaltsbestimmung von Riboflavinphosphat aus Kugeln

der Charge 1 ergab einen mittleren Gehalt von 9,4 ± 0,22 mg pro Arzneiform, welcher bei der

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60

freigesetzte W

irkstoffmen

ge (%)

Zeit (min)

1

2

3

4

5

6

3 Ergebnisse

55

Berechnung des prozentualen Wirkstoffgehalts für die Freisetzung der Charge 1 in der Stresstest‐

Apparatur verwendet wurde.

Die vereinfachte Gehaltsbestimmung für die Hartfett‐H15‐Kugeln der Charge 3a (siehe Kapitel

2.3.1.2) ergab einen Paracetamol‐Gehalt von 3,21 ± 0,46 mg pro Arzneiform. Dies entspricht einem

prozentualen Gehalt von 54 % bei einem errechneten Sollgehalt von 5,9 mg mit einer prozentualen

Standardabweichung von 14,2 %. Bei den Darreichungsformen der Charge 3b ergab sich ein Gehalt

von 1,17 ± 0,09 mg Paracetamol, was bei einem errechneten Sollgehalt von 2,1 mg einem

prozentualen Gehalt von 56 % entspricht. In diesem Fall ist die prozentuale Standardabweichung mit

7,6 % etwa halb so groß, wie bei den Arzneiformen der Charge 3a mit 15 kleinen Alginat‐Kügelchen.


Für die Prüfung der Bruchfestigkeit mittels Texture Analyser wurden Arzneiformen der Charge 1 mit

den Polymerbeladungen 2, 2,5, 3 und 3,5 mg/cm2 sowie Proben der Charge 2 mit 3, 3,5, 4, 5, 6 und

7 mg/cm2 verwendet. Alle Hartfett‐W32‐Kugeln wurden für die Prüfung vorbereitet, indem sie für

20 – 25 min in 37 ± 2 °C warmem Wasser aufbewahrt wurden, was zum vollständigen Schmelzen des

Riboflavinphosphat‐Natrium enthaltenen Hartfettkerns führte. Nach Entnahme der Proben aus dem

Wasser wurden diese sofort der Prüfung auf Bruchfestigkeit mit dem Texture Analyser (Prüfung der

Charge 1 am TA.XT plus und der Charge 2 am TAplus) zugeführt. Dabei ergaben sich Kraft‐Weg‐

Diagramme, die exemplarisch für Proben der Charge 1 mit einer Polymerbeladung von 3,5 mg/cm2 in

Abb. 36 dargestellt sind.

Abb. 36: Kraft‐Weg‐Diagramm der Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 1) mit 3,5 mg/cm2 Celluloseacetat‐Überzug,

Durchführung am Texture Analyser TA.XT plus nach 20‐minütiger Inkubation in 37 °C warmem Wasser,

Einzelprofile.

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Kraft (N)

Weg (mm)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

3 Ergebnisse

56

Die Kraft‐Weg‐Profile lassen sich nach ihrem Verlauf in drei Typen unterteilen, die sich in ihrem

Bruchverhalten unterscheiden. Bei Probe eins, zwei, vier, sechs und zehn zeigt sich ein optimaler

Verlauf, der einen konstanten Anstieg auf ein Kraftmaximum und einen steilen Abfall aufweist. Bei

den Proben drei, fünf und acht findet sich ebenfalls ein erster Peak, der aber im weiteren

Kurvenverlauf von Bereichen höherer Kräfte gefolgt wird. Bis zum Erreichen des Kraftmaximums

können mehrere kleine Kraftanstiege und –abfälle auftreten. Das Fehlen eines klaren Peaks ist bei

den Proben sieben und neun zu verzeichnen. Für die Ermittlung der Mittelwerte, die vergleichend für

Charge 1 und 2 in Abb. 37 und Abb. 38 zu erkennen sind, werden die Graphen ausgeschlossen, die

einen konstant flachen Kurvenverlauf und somit kein Aufplatzen des Überzugs aufweisen. Dies führt

innerhalb der beiden Diagramme zu einer unterschiedlichen Stichprobenzahl.

Abb. 37: Bruchkraft (N) der Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 1) in Abhängigkeit von der Polymerbeladung,

MW ± SD, n = 10 (für 2, 2,5 und 3 mg/cm2) bzw. n = 9 (für 3,5 mg/cm2).

Die Messwerte für Charge 1 in Abb. 37 zeigen, dass sich mit zunehmender Polymerbeladung die

erforderliche Kraft für ein Zerbrechen der Arzneiform erhöht. Bei der dünnsten Überzugsschicht liegt

die Bruchkraft bei < 1 N und erhöht sich bei 3,0 mg/cm2 auf 2,67 N wobei der Wert für 3,5 mg/cm2

mit 2,75 N nur geringfügig größer ist. Die Standardabweichung nimmt ab 3 mg/cm2 deutlich zu,

obwohl die Stichprobenzahl für die drei dünnsten Überzüge gleich ist. Auch bei Charge 2, bei der

zusätzlich Kugeln mit einer Polymerbeladung von 4, 5, 6 und 7 mg/cm2 getestet wurden, dafür aber

auf die beiden dünnsten Überzugsschichten aus Charge 1 verzichtet wurde, nimmt mit zunehmender

Polymerbeladung die Bruchkraft der Arzneiformen zu. Im direkten Vergleich der Kugeln mit

übereinstimmender Polymerbeladung (3,0 und 3,5 mg/cm2) lässt sich feststellen, dass die Werte für

Charge 2 bei 3,0 mg/cm2 um 34 % und bei 3,5 mg/cm2 sogar um 62 % bezogen auf die Werte aus

Charge 1 erhöht sind. Die Kraftänderung in Abhängigkeit von der Polymerbeladung bei Charge 2

y = 1,4749x ‐ 2,1916R² = 0,9055

0

1

2

3

4

1 2 3 4

Bruchkraft (N)

Polymerbeladung (mg/cm2)

3 Ergebnisse

57

weist einen stärker linearen Verlauf auf als bei Charge 1, was sich in einem höheren Wert für das

Bestimmtheitsmaß äußert.

Abb. 38: Bruchkraft (N) der Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 2) in Abhängigkeit von der Polymerbeladung,

MW ± SD, n = 5 (für 3, 3,5 und 5 mg/cm2) bzw. n = 6 (für 4, 6 und 7 mg/cm2).

Für die Untersuchungen der Hartfett‐H15‐Kugeln aus Charge 3a und 3b wurden für jede Charge

Arzneiformen mit einer Polymerbeladung von 3, 3,5 und 4 mg/cm2 hergestellt. Vorbereitend für die

Bruchfestigkeitsprüfung mittels Texture Analyser wurden sie für 25 min in 37 °C warmem,

destilliertem Wasser aufbewahrt, um ein vollständiges Schmelzen des Hartfettkerns zu ermöglichen.

Anschließend wurden sie zügig unter den Stempel des Texture Analyser (TAplus) gelegt und analog zu

den Kugeln der Charge 2 getestet. Der dünne Celluloseacetat‐Überzug der Arzneiformen mit dem

flüssigen Hartfettkern riss durch die Kraft‐Einwirkung sehr stark auf und gab dabei sowohl das

flüssige Hartfett als auch die Alginat‐Kügelchen frei, wie in Abb. 39 zu erkennen ist.

Abb. 39: Durch Krafteinwirkung aufgerissener Überzug einer Arzneiform der Charge 3a.

Dabei ergaben sich Kraft‐Weg‐Diagramme, die ähnlich zu denen der reinen Hartfett‐W32‐Kugeln im

vorderen Bereich einen steil ansteigenden und abfallenden Peak aufwiesen. Daran anschließend

traten Bereiche kleinerer Kräfte auf, bevor der Stempel bei Erreichen der zuvor eingestellten

Maximalkraft von 10 N wieder in seine Ausgangsposition zurück fuhr. Auf die graphische Darstellung

y = 1,3944x ‐ 0,5017R² = 0,9895

0

2

4

6

8

10

12

2 3 4 5 6 7 8

Bruchkraft (N)


3 Ergebnisse

58

dieser Diagramme wird an dieser Stelle verzichtet. Für eine Stichprobenzahl von n = 6 für jede

Polymerbeladung der beiden Chargen wurden die Werte der Kraftmaxima gemittelt und in

Abhängigkeit von der Polymerbeladung in Abb. 40 abgebildet. Bei den Arzneiformen der Charge 3b

mit einer Polymerbeladung von 3 mg/cm2 konnte für eine Probe kein Kraftmaximum ermittelt

werden, weshalb sich in diesem Fall die Stichprobenzahl auf n = 5 beschränkt.

Abb. 40: Bruchkraft (N) der Hartfett‐H15‐Kugeln (Charge 3a und 3b) in Abhängigkeit von der Polymerbeladung,

MW ± SD, n = 6 bzw. n = 5 (für 3 mg/cm2 bei Charge 3b).

Bei den Proben der Charge 3a mit 15 Alginat‐Kügelchen war der Unterschied der aufzuwendenden

Kraft für das Zerbrechen der Arzneiformen zwischen den Polymerbeladungen von 3 und 3,5 mg/cm2

mit 5,2 N und 6,1 N nur gering. Bei gleichzeitig relativ großen prozentualen Standardabweichungen

von 10 und 26 % war ein signifikanter Unterschied nicht zu erkennen. Bei einer Polymerbeladung von

4 mg/cm2 Celluloseacetat stieg die Bruchkraft auf 7,4 ± 1,4 N an. Bei den Kugeln der Charge 3b waren

die Unterschiede zwischen den einzelnen Polymerbeladungen deutlicher, obwohl auch hier höhere

prozentuale Standardabweichungen von 20 % für 4 mg/cm2 und 37 % für 3,5 mg/cm2 zu verzeichnen

waren. Die Arzneiformen mit dem dünnsten Celluloseacetat‐Film von 3 mg/cm2 brachen bereits bei

2 N, während dieser Wert für die nächsthöheren Polymerbeladungen auf 4,2 N und 8,5 N anstieg.


Die Prüfung der Bruchfestigkeit mit Hilfe der Stresstest‐Apparatur wurde für die Chargen 1 und 2 der

Hartfett‐W32‐Kugeln durchgeführt. Durch das Einwirken definierter Druckwellen wurde das

Zerreißen des Celluloseacetat‐Überzugs in Abhängigkeit der Polymerbeladung untersucht. Für beide

Chargen wurden Kugeln mit einer Polymerbeladung von 2, 2,5, 3, 3,5, und 4 mg/cm2 für die Prüfung

ausgewählt, wobei für Charge 2 die Prüfung der dicksten Polymer‐Schicht wegfiel, da schon bei

3,5 mg/cm2 keine der Kugeln zerplatzte. Die für die Freisetzung der Charge 2 in der Stresstest‐

y = 2,264x ‐ 1,7018R² = 0,9903

y = 6,5541x ‐ 18,041R² = 0,9628

0

2

4

6

8

10

12

2,5 3 3,5 4 4,5

Bruchkraft (N)


Charge 3a

Charge 3b

3 Ergebnisse

59

Apparatur verwendete Polymerbeladung von 4 mg/cm2 ergab sich aus der Tatsache, dass für diese

Kugeln Bruchfestigkeitsversuche mit einer Polymerbeladung von 4 mg/cm2 erfolgten, bei denen vier

von sechs Proben nach aufsteigenden Drücken und fünf von sechs Proben bei direkter Belastung mit

300 mbar zerbrachen. Die in Tab. 17 dargestellten Ergebnisse stammen von Arzneiformen, die mit

einer neuen Charge Hartfett W32 hergestellt werden mussten, wodurch sich Veränderungen im

Bruchverhalten ergaben. Da für die höheren Polymerbeladungen von > 5 mg/cm2 schon Kräfte von

> 6 N im Versuch mit dem Texture Analyser erreicht wurden und nicht erwartet wurde, dass diese in

der Stresstest‐Apparatur Werte unterhalb der Maximalgrenze von 500 mbar aufweisen würden,

wurden sie nicht weiter untersucht. Die Ergebnisse der Bruchkraft‐Untersuchung führten zur

Entscheidung über die verwendete Polymerbeladung für den anschließenden Freisetzungsversuch in

der Stresstest‐Apparatur. Nach 25‐minütiger Inkubation der Proben in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8

wurden die Proben in ihren einzelnen Netzkörbchen mit aufsteigendem Druck belastet. Ein Aufreißen

der Arzneiform ließ sich neben dem akustischen Platzen vor allem an der schnellen Gelbfärbung des

Mediums durch den Modellarzneistoff Riboflavinphosphat‐Natrium erkennen. Daher mussten die

Proben anfangs nicht einzeln aus ihren Metallkörbchen entnommen werden, um einen Bruch zu

detektieren. Nach dem Notieren der defekten Kugeln konnte gleich die nächste Druckwelle angelegt

werden. Nach mehreren Prüfdurchgängen und der vermehrten Gelbfärbung des Mediums, welches

zwischendurch nicht ausgetauscht wurde, konnte ein Zerplatzen nur durch ein kurzzeitiges

Entnehmen der Proben erkannt werden. Tab. 17 zeigt für jede Charge die Anzahl der zerplatzten

Arzneiformen in Abhängigkeit von der Polymerbeladung und dem angelegten Druck. Des Weiteren ist

in Abb. 41 das Aussehen der beschädigten Arzneiformen aus Charge 1 nach Einwirken des zum

Zerplatzen geringsten notwendigen Druckes zu erkennen.

Für Charge 1 zeigte sich, dass die Hartfett‐W32‐Kugeln mit ≤ 2,5 mg/cm2 Celluloseacetat‐Überzug

bereits bei 100 mbar zerplatzen. In Abb. 41 A1 und A2 sowie B1 und B2 sind die Arzneiformen nach

der Belastung zu erkennen. Alle Proben beider Polymerbeladungen zeigen einen deutlichen und

langen Riss im Überzug, durch den der verflüssigte Inhalt heraustreten konnte. Obwohl beim

dünnsten Überzug mit einer Polymerbeladung von 2 mg/cm2 in einigen Fällen der Hartfettkern nicht

vollständig geschmolzen war, kam es trotzdem zum Aufreißen des Überzugs. Allerdings erfolgte das

Auslaufen des Inhaltes nur unvollständig und teilweise wurde der verbleibende feste Hartfett‐

Rückstand durch den zusammengedrückten Überzug darin festgehalten. Für die nächsthöhere

Polymerbeladung ergab sich ein Druck von 200 mbar, bei dem fünf von sechs Proben zerstört

wurden, während eine bereits bei 100 mbar zerbrach. Das Aussehen der Kugeln nach der 100 mbar

Druckwelle zeigt Abb. 41 C1 und C2. Während die übrigen fünf Kugeln vollständig intakt blieben, riss

eine Arzneiform weit auf und gab das flüssige Hartfett mit dem suspendierten Riboflavinphosphat

frei. Bei einer Polymerbeladung von 3,5 mg/cm2 zerplatzten alle sechs Proben gleichzeitig bei einem

3 Ergebnisse

60

Druck von 300 mbar. Bei diesem Versuch kam es bei der 100 mbar und 200 mbar Druckwelle jeweils

zum Platzen eines Ballons. Obwohl der entsprechende Druck für kurze Zeit auf die Arzneiformen

wirkte, veränderte er sich bei den anderen Ballons durch den Druckabfall in dem kaputten Ballon.

Tab. 17: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 1 und 2) in

Abhängigkeit von der Polymerbeladung: Anzahl der defekten Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten

Druck (mbar), n = 6 für jede Polymerbeladung (außer n = 2 für 4 mg/cm2), 25 min Inkubation in 37 °C warmen

SGFsp pH 1,8 (*geplatzter Ballon).

Druck (mbar)

Charge 1


Charge 2


2 2,5 3 3,5 4 2 2,5 3 3,5

100 6 6 1 ‐* ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

200 5 ‐* ‐ 6 2 ‐ ‐

300 6 ‐ 4 4 ‐

350 ‐ ‐ ‐

400 ‐ ‐ ‐

450 ‐ ‐ ‐

500 ‐ ‐ ‐

> 500 mbar 2 2 6

Abb. 41: Zustand der Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 1) nach dem ersten Zerbrechen durch Druckeinwirkung in

der Stresstest‐Apparatur in Abhängigkeit von der Polymerbeladung: A 1+2: 2 mg/cm2 CA‐Überzug bei

100 mbar; B 1+2: 2,5 mg/cm2 CA‐Überzug bei 100 mbar; C 1+2: 3 mg/cm2 CA‐Überzug bei 100 mbar; D 1+2:

3,5 mg/cm2 CA‐Überzug bei 300 mbar.

Um zu überprüfen wie das Bruchverhalten bei den Kugeln der nächsthöheren Polymerbeladung

aussah, wurden Proben aus einer anderen Charge mit 4 mg/cm2 Celluloseacetat getestet, die auch

bei 500 mbar noch vollständig intakt blieben. Dementsprechend wurden für den Freisetzungsversuch

3 Ergebnisse

61

mittels Stresstest‐Apparatur Arzneiformen mit einer Polymerbeladung von 3,5 mg/cm2 verwendet.

Die erforderlichen Drücke zum Zerplatzen der Darreichungsformen waren bei Charge 2 der Hartfett‐

Kugeln durchgehend erhöht. Während alle sechs Proben mit der kleinsten Polymerbeladung von

2 mg/cm2 erst bei 200 mbar zerbrachen, wurden bei den 2,5 mg/cm2 Kugeln vier von sechs Proben

erst bei 300 mbar zerstört. Ebenfalls vier Kugeln der Proben mit 3,0 mg/cm2 platzten bei

Druckeinwirkung von 300 mbar, während die verbleibenden zwei auch bis 500 mbar keine

Beschädigung zeigten. Die Arzneiformen mit einer Polymerbeladung von 3,5 mg/cm2 hielten den

Drücken bis 500 mbar stand und wurden am Ende des Versuches unversehrt aus dem Testgerät

entnommen.

Beispielhaft für Proben der Charge 1 mit einer Polymerbeladung von 2 und 3,5 mg/cm2 wurden REM‐

Aufnahmen (Abb. 42) erstellt, mit deren Hilfe die Schichtdicke des Überzugs aus zehn Messpunkten

ermittelt werden konnte. Dabei ergab sich für den Celluloseacetat‐Überzug mit 2 mg/cm2 eine

Schichtdicke von 19 ± 4 µm, während eine Polymerbeladung von 3,5 mg/cm2 einen Überzug mit

durchschnittlich 43 ± 7 µm lieferte.

Abb. 42: REM‐Aufnahmen des CA‐Überzugs im Querschnitt (A und B) und in der Draufsicht (C und D) mit einer

Polymerbeladung von 2 mg/cm2 (A und C) und 3,5 mg/cm2 (B und D) nach Auflösung des Hartfettkerns,

Querschnitt: 250‐fache Vergrößerung, Draufsicht: 500‐fache Vergrößerung.

3 Ergebnisse

62

Die Querschnitte der beiden Überzüge in Abb. 42 (Bild A und B) weisen eine schichtenweise

Übereinanderlagerung des Überzugsmaterial mit entstandenen Hohlräumen und eine poröse

Struktur auf, aber lassen bei gleicher Vergrößerung eine deutliche Zunahme der Schichtdicke

erkennen. Die Draufsicht auf beide Überzüge (Abb. 42 Bild C und D) lässt eine unebene

Beschaffenheit und das Vorhandensein von unterschiedlich großen Poren erkennen.


Für die Freisetzung in der Paddle‐Apparatur wurden sechs Stichproben aus Charge 2 mit einer

Polymerbeladung von 4 mg/cm2 verwendet. Die Hartfett‐W32‐Kugeln mit Riboflavinphosphat‐

Natrium als Modellarzneistoff wurden über 3 h mit Hilfe eines Metall‐Sinkers, der ein Auftreiben der

Darreichungsform auf der Oberfläche des Freisetzungsmediums verhindern sollte, freigesetzt. Die

Parameter zu diesem Versuch sowie die Probenahmezeiten sind dem Kapitel der Freisetzung in der

Paddle‐Apparatur (2.3.3) zu entnehmen. Obwohl sich am Anfang des Versuches vereinzelt kleine

Hartfett‐Tröpfchen an der Oberfläche der Kugeln sammelten, blieb das Freisetzungsmedium bis zum

Ende des Versuches farblos und es wurde kein messbarer Wirkstoff über die 3 h freigesetzt. Aus

diesem Grund wird auf die graphische Darstellung der Ergebnisse an dieser Stelle verzichtet.


In Anlehnung an die Ergebnisse der Bruchfestigkeitsprüfungen wurden für die Wirkstofffreisetzung

mit Hilfe der Stresstest‐Apparatur Arzneiformen der Charge 1 mit einer Polymerbeladung von

3,5 mg/cm2 verwendet. Für diese konnte durch das verwendete Programm, welches unter 2.3.4.2

erläutert wurde, die Magenentleerung simuliert und deren Verhalten unter annähernd

physiologischen Bedingungen getestet werden. Die sechs verwendeten Proben enthielten

durchschnittlich 9,4 mg Riboflavinphosphat pro Kugel und wurden über 60 min in 37 ± 0,5 °C

warmem SGFsp pH 1,8 entsprechend des Magenentleerungsprogramms freigesetzt. Die dabei

zweiminütlich gemessenen Absorptionen wurden automatisch in Konzentrationen konvertiert und

als Freisetzungsprofile der einzelnen Proben in Abb. 43 dargestellt.

Innerhalb der ersten 30 min, die die Magenverweilzeit simulieren sollten, kam es zu keiner

Freisetzung des Modellwirkstoffes Riboflavinphosphat. In dieser Zeit waren die in den

Metallkörbchen befindlichen Proben in Ruhe und der Hartfettkern begann zu schmelzen. Mit

Einsetzen der 300 mbar Druckwelle und nach einminütiger Rotation der Körbchen um ihre Achse

stieg die prozentual freigesetzte Wirkstoffmenge durch das Einreißen des Celluloseacetat‐Überzugs

sehr steil an. Das vollständig geschmolzene Hartfett wurde durch den großen Riss im Überzug sofort

heraus gespült und das gut wasserlösliche Riboflavinphosphat ging beim Kontakt mit dem

Freisetzungsmedium sofort in Lösung und ermöglichte eine schnelle Detektion der Freisetzung.

3 Ergebnisse

63

Bereits 4 min nach der Druckwelle wurden bis auf eine Ausnahme bei Probe zwei über 79 % des

Modellwirkstoffs freigesetzt, und am Ende der 60‐minütigen Freisetzung lag die prozentuale

Freisetzungsrate bei 85 – 99 %. Das Foto in Abb. 43 zeigt die Reste des nicht detektierten

Riboflavinphosphats in den verbliebenen Überzügen nach der Freisetzung.

Abb. 43: Freisetzung von Riboflavinphosphat‐Natrium aus mit 3,5 mg/cm2 CA überzogenen Hartfett‐W32‐

Kugeln (Charge 1) in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C, geprüft in der Stresstest‐Apparatur anhand des

Magenentleerungsprogramms, photometrische Messung bei 267 und 600 nm, Einzelprofile. Foto: Zustand der

Arzneiformen nach erfolgter Prüfung.

Die Durchführung dieses Versuchs für Charge 2 erfolgt anhand von sechs Proben mit einer

Polymerbeladung von 4 mg/cm2. Die Einzelprofile der Freisetzung ähneln im Verlauf denen der

Charge 1 und sind in Abb. 44 zu erkennen. Nach 30‐minütiger Ruhephase ohne Wirkstofffreisetzung

wurden mit Einsetzen der Druckwellen 60 – 100 % Riboflavinphosphat freigesetzt. Während bei

Probe eins mit der geringsten Freisetzung der verbleibende Celluloseacetat‐Überzug noch am

stärksten gelb gefärbt war, erschienen die Überzüge der Proben zwei, vier und fünf weitestgehend

weiß, was auf ein annähernd vollständiges Herauslösen des Modellarzneistoffs schließen lässt.

Obwohl der Überzug von Probe zwei sehr weiß war, wurden bis zum Ende des Versuchs nur 71 %

herausgelöst. Bei Probe drei und vier lag die prozentuale Freisetzung bei 85 – 87 %, während allein

bei Probe fünf mehr als 100 % Freisetzung erzielt wurden.

0

20

40

60

80

100

120

0 20 40 60

freigesetzte W

irkstoffmen

ge (%)

Zeit (min)

1

2

3

4

5

6

3 Ergebnisse

64

Abb. 44: Freisetzung von Riboflavinphosphat‐Natrium aus mit 4 mg/cm2 CA überzogenen Hartfett‐W32‐Kugeln

(Charge 2) in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C, geprüft in der Stresstest‐Apparatur anhand des



3.3 PEG‐1000‐Kugeln


Die Ermittlung des Wirkstoffgehaltes der PEG‐1000‐Kugeln wurde anhand von sechs Stichproben

entsprechend der in Kapitel 2.3.1.3 erläuterten Methode durchgeführt. Unter Berücksichtigung des

Kalibrationsfaktors wurde für diese Arzneiform ein Wirkstoffgehalt von 11,40 ± 0,18 mg

Riboflavinphosphat ermittelt, was einer prozentualen Standardabweichung von 1,59 % entspricht.

Dieser ermittelte Wirkstoffgehalt wurde in den Freisetzungsversuchen mit der Paddle‐Apparatur und

der Stresstest‐Apparatur verwendet, um die prozentuale Wirkstofffreisetzung zu bestimmen.


Für die Überprüfung der Bruchfestigkeit der PEG‐1000‐Kugeln wurden Proben mit einer

Polymerbeladung von 3, 3,5, 4, 5, 6 und 7 mg/cm2 untersucht. Um ein optimales Bruchverhalten zu

erzielen, das nur von der unterschiedlichen Schichtdicke des Überzugs abhängt, wurden die

Arzneiformen vor ihrer Prüfung für 25 min in 37 °C warmem Wasser aufbewahrt. Das vollständige

Schmelzen des PEG‐Kerns wurde nach Ablauf der Inkubationszeit visuell überprüft, indem die Kugeln

aus dem Wasser herausgenommen und gegen das Licht gehalten wurden. Die Ergebnisse des

Versuchs sind beispielhaft für eine Polymerbeladung von 3,5 mg/cm2 in Abb. 45 gezeigt.

0

20

40

60

80

100

120

0 20 40 60

freigesetzte W

irkstoffmen

ge (%)

Zeit (min)

1

2

3

4

5

6

3 Ergebnisse

65

Abb. 45: Kraft‐Weg‐Diagramm der PEG‐1000‐Kugeln mit 3,5 mg/cm2 Celluloseacetat‐Überzug, Durchführung

am Texture Analyser TAplus nach 25‐minütiger Inkubation in 37 °C warmem Wasser, Einzelprofile.

Ähnlich den Ergebnissen der Hartfett‐W32‐Kugeln weisen die Profile im Idealfall einen konstanten

Anstieg und einen steilen Abfall der Kraft‐Werte auf, was das Brechen der Arzneiform kennzeichnet.

Durch den Gegendruck, den die Kugel im intakten Zustand dem Stempel des Texture Analyser

entgegenbringt, baut sich eine Kraft auf, die durch das Einreißen des Überzugs und dem damit

verbundenen Austreten des flüssigen Inhalts steil wieder abfällt. Mit Ausnahme einer Probe aus Abb.

45 zeigten alle Kugeln diesen Verlauf. Bei dieser Ausnahme zeigte sich ein konstanter Kraft‐Anstieg,

bei dem die Werte nicht abfielen, sondern sich in Form eines Plateaus fortpflanzten, welches

mehrere kleine Kraftabfälle und –anstiege aufwies. In diesem Fall konnte kein Kraftmaximum

ermittelt werden, sodass diese Probe der Berechnung der mittleren Kraftmaxima für die einzelnen

Polymerbeladungen entzogen wurde. Aus diesem Grund kam es zwischen den einzelnen

Polymerbeladungen trotz gleicher Anzahl geprüfter Arzneiformen zu unterschiedlichen

Stichprobenzahlen in den Ergebnissen. Die Gegenüberstellung der Bruchkräfte für die

unterschiedlichen Polymerbeladungen der PEG‐1000‐Kugeln in Abb. 46 zeigt, dass mit wachsender

Polymerbeladung auch die notwenige Kraft zum Zerdrücken der Arzneiformen zunimmt. Dies

geschieht trotz schwankender und teilweise recht hoher Standardabweichungen sehr konstant in

einem linearen Zusammenhang. Proben mit 3,0 mg/cm2 Celluloseacetat‐Überzug brechen bereits bei

knapp 3 N, während Darreichungsformen mit 7 mg/cm2 im Mittel Kräften von 11,15 N und in

Ausnahmefällen sogar 16 N standhielten.

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 15

Kraft (N)

Weg (mm)

3 Ergebnisse

66

Abb. 46: Bruchkraft (N) der PEG‐1000‐Kugeln in Abhängigkeit von der Polymerbeladung, MW ± SD, n = 5 (für 3,

3,5 und 4 mg/cm2) bzw. n = 6 (für 5, 6 und 7 mg/cm2).


Die Verwendung der Stresstest‐Apparatur für die Ermittlung der Bruchfestigkeit einer

drucksensitiven Darreichungsform ist durch das definierte Füllen der Ballons mit Druckluft sehr gut

geeignet. Somit kann die optimale Polymerbeladung der Arzneiform ermittelt werden, die beim

physiologischen Pylorus‐Druck von etwa 300 mbar zerbricht. Da in den vorangegangenen

Untersuchungen mit dem Texture Analyser die Kraftwerte ab einer Polymerbeladung von 5 mg/cm2

mit 7,53 ± 1,1 N für die Verhältnisse an der Stresstest‐Apparatur zu hoch waren, wurden für diesen

Versuch nur die geringeren Polymerbeladungen von 2, 2,5, 3, 3,5 und 4 mg/cm2 untersucht. Das

Zerbrechen einer Arzneiform konnte zum einen akustisch wahrgenommen werden und zum anderen

zu Beginn des Versuchs durch die Gelbfärbung des Prüfmediums nach einer Druckwelle. Da das

Medium zwischen den Versuchen nicht ausgetauscht wurde, erfolgte die Kontrolle später visuell

durch kurzzeitiges Öffnen der Metallkörbchen. Proben, die bei der angelegten Druckwelle zerbrachen

wurden entnommen und solche, die intakt blieben wurden sofort wieder ins Medium herabgelassen

und mit der nächsthöheren Druckwelle belastet. Die Ergebnisse in Tab. 18 zeigen, dass der

aufgewendete Druck zum Zerbrechen der Kugeln bei einer Polymerbeladung von ≤ 2,5 mg/cm2 bis

auf eine Ausnahme bei 200 mbar lag. Bei 3 mg/cm2 platzte die Hälfte der getesteten Kugeln ebenfalls

bei 200 mbar, die andere Hälfte bei 300 und 350 mbar. Ab einer Polymerbeladung von 3,5 mg/cm2

wurden die Kugeln größtenteils bei Drücken von 300 bzw. 350 mbar zum Platzen gebracht. Insgesamt

waren die Drücke, die ein Versagen der Arzneiform auslösten innerhalb einer Polymerbeladung

relativ weit gestreut und unterschieden sich um 100 bis 150 mbar.

y = 2,0013x ‐ 2,933R² = 0,989

0

5

10

15

2 3 4 5 6 7 8

Bruchkraft (N)


3 Ergebnisse

67

Tab. 18: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der PEG‐1000‐Kugeln in Abhängigkeit von

der Polymerbeladung: Anzahl der defekten Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar), n = 6

für jede Polymerbeladung, 25 min Inkubation in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8.

Druck (mbar) Polymerbeladung (mg/cm2)

2 2,5 3 3,5 4

100 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

200 6 5 3 ‐ ‐

300 1 1 4 3

350 2 1 2

400 1 ‐

450 1

500

> 500

Für eine vorangegangene Charge mit einer Polymerbeladung von 4 mg/cm2 ergab sich ein

Testergebnis, bei dem von sechs geprüften Darreichungsformen je eine bei 100 und 200 mbar und

drei bei 300 mbar zerbrachen. Bei einer Direktbelastung von 300 mbar zerbrachen von erneuten

sechs Proben alle Kugeln bei 300 mbar. Dies war für die Entscheidung der verwendeten

Polymerbeladung von 4 mg/cm2 für die Freisetzung mit der Stresstest‐Apparatur ausschlaggebend,

da diese noch mit Darreichungsformen der älteren PEG‐1000‐Charge durchgeführt wurde.


Die PEG‐1000‐Kugeln wurden zu Versuchsbeginn einzeln in einem Metall‐Sinker platziert und in die

mit 1000 mL SGFsp pH 1,8 gefüllten Vessel gegeben. Entsprechend des in 2.3.3 beschriebenen

Versuchsaufbaus wurden die Proben nach Versuchsende bei 267 nm vermessen und es ergab sich

aus den Mittelwerten der sechs Proben ein Freisetzungsprofil, welches zusammen mit den

Standardabweichungen der Abb. 47 zu entnehmen ist. Innerhalb der ersten 30 min, die für den

Freisetzungsversuch in der Stresstest‐Apparatur relevant sind, wurden 7,8 % des Modellwirkstoffs

Riboflavinphosphat freigesetzt. Nach einem stetigen Anstieg der prozentual freigesetzten

Wirkstoffmenge über die dreistündige Versuchszeit ergab sich eine maximale Freisetzung von 70,3 %

bezogen auf den ermittelten Wirkstoffgehalt der Arzneiformen.

3 Ergebnisse

68

Abb. 47: Freigesetzte prozentuale Wirkstoffmenge aus PEG‐1000‐Kugeln mit 11,40 ± 0,18 mg

Riboflavinphosphat/Kugel und einer Polymerbeladung von 4 mg/cm2 Celluloseacetat in 1000 mL SGFsp pH 1,8

über 3 h bei 37 °C und 75 rpm; Paddle‐Apparatur, photometrische Messung bei 267 nm, MW ± SD, n = 6.


Zur Simulation der Pylorus‐Passage der PEG‐1000‐Kugeln wurde deren Wirkstofffreisetzung unter

Verwendung des Magenentleerungsprogramms in der Stresstest‐Apparatur untersucht. Die dabei

erhaltenen Freisetzungsprofile der einzelnen Darreichungsformen mit einer Polymerbeladung von

4 mg/cm2 sind zusammen mit einem Foto der Proben nach erfolgter Prüfung in Abb. 48 dargestellt.

Innerhalb der ersten 30 min, in denen das PEG schmolz, kam es bis auf eine Ausnahme bei Probe

sechs zu keiner Freisetzung des Modellarzneistoffs Riboflavinphosphat. Bei den Proben eins, drei,

vier und fünf wurden innerhalb von 6 min nach der 300 mbar Druckwelle 85 bis 92 % des Wirkstoffs

freigesetzt, was sich bis zum Ende des Versuchs nur noch geringfügig auf 87 bis 96 % erhöhte. Probe

sechs, die schon 2 min vor der eigentlichen Druckwelle eine geringe Freisetzung des Wirkstoffs

zeigte, hatte 6 min nach der Druckwelle 47 % Riboflavinphosphat freigesetzt und zeigt am Ende des

60‐minütigen Versuchs eine prozentuale Freisetzung von 56 %. Bei Probe zwei kam es während der

Druckphase zu keinem Aufreißen des Celluloseacetat‐Überzugs. Sie setzte über 60 min knapp 9 %

Riboflavinphosphat frei, was im Vergleich zur Freisetzung in der Paddle‐Apparatur nur etwa ein

Drittel ist.

0

20

40

60

80

100

0 30 60 90 120 150 180

freigesetzte W

irkstoffmen

ge (%)

Zeit (min)

3 Ergebnisse

69

Abb. 48: Freisetzung von Riboflavinphosphat‐Natrium aus mit 4 mg/cm2 CA überzogenen PEG‐1000‐Kugeln in

1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C, geprüft in der Stresstest‐Apparatur anhand des



3.4 Paraffin‐Kapseln


Die Gehaltsbestimmung der Paraffin‐Kapseln wurde entsprechend der in Kapitel 2.3.1.4 erläuterten

Methode durchgeführt. Anhand von sechs Stichproben wurde ein mittlerer Gehalt an

Riboflavinphosphat von 9,45 ± 0,32 mg ermittelt, was einer prozentualen Standardabweichung von

3,4 % entspricht. Dieser wurde bei den Freisetzungsversuchen in der Paddle‐Apparatur und der

Stresstest‐Apparatur herangezogen, um die prozentual freigesetzte Wirkstoffmenge zu bestimmen.


Die Untersuchung der Paraffin‐Kapseln auf ihre Bruchfestigkeit mittels Texture Analyser erfolgte

anhand von sechs Proben mit einer Polymerbeladung von 4 mg/cm2 Ethylcellulose, die kurz vor

Versuchsbeginn mit acht radial angeordneten Löchern der Größe 0,33 mm versehen wurden. Da das

Prinzip dieser Arzneiform von dem der anderen differierte, wurden nur Proben mit einer

Polymerbeladung, aber dafür mit unterschiedlichen Inkubationszeiten untersucht. Durch die

Verweilzeit der Kapsel in 37 °C warmem Wasser sollte dieses durch die Löcher in die Kapseln

eindringen, die innere Gelatineschicht anweichen und somit zu einer Sollbruchstelle führen, die bei

einer definierten Kraft aufplatzen sollte. Mit Hilfe dieses Versuches wurde überprüft, ob sich die

Kapseln bei einer Inkubationszeit von 5 bzw. 30 min hinsichtlich ihrer Bruchkraft unterscheiden. Die

Gegenüberstellung der beiden Diagramme bei 5 und 30 min Erweichungszeit in Abb. 49 zeigt in

keinem Diagramm das Auftreten von Peaks, die den Bruch der Darreichungsform implizieren würden.

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60

freigesetzte W

irkstoffmen

ge (%)

Zeit (min)

1

2

3

4

5

6

3 Ergebnisse

70

Erst bei Erreichen der voreingestellten Maximalkraft von 20 N zeigt sich ein Kraftabfall, der durch das

Zurückfahren des Stempels in seine Ausgangsposition zu begründen ist. Das Drücken des Stempels

auf die Probe bewirkte ein Zusammendrücken dieser und das Austreten der enthaltenen

Riboflavinphosphat‐Suspension durch die Löcher der Kapsel. Die verlängerte Erweichungszeit führte

zu einem langsameren Kraftanstieg, da die Kapsel durch die verlängerte Erweichung elastischer

wurde. Es kam durch den fehlenden Innenwiderstand aufgrund der enthaltenen Löcher nicht zum

Platzen der Kapseln, sondern zu einem Zusammendrücken und damit Ausdrücken des Paraffins durch

die Löcher. Die Entstehung einer Sollbruchstelle war bei keiner der Proben zu beobachten.

Abb. 49: Kraft‐Weg‐Diagramm der Paraffin‐Kapseln mit 4 mg/cm2 Ethylcellulose‐Überzug, Durchführung am

Texture Analyser TAplus nach 5‐minütiger (links) und 25‐minütiger (rechts) Inkubation in 37 °C warmem

Wasser, Einzelprofile.


Trotz der Ergebnisse der Bruchfestigkeitsprüfung mit Hilfe des Texture Analyser wurden überzogene

Paraffin‐Kapseln mit einer Polymerbeladung von 4 mg/cm2 und jeweils acht radial angeordneten

0,33 mm großen Löchern für die Untersuchungen an der Stresstest‐Apparatur verwendet. Vor der

ersten Druckwelle von 100 mbar wurden die Kapseln in ihren Metallkörbchen für 30 min in 37 °C

warmem SGFsp pH 1,8 inkubiert. Im Anschluss an die Belastung wurde eine Beschädigung der

Kapseln visuell unter kurzzeitiger Entnahme aus den Probekörbchen beurteilt. Zeigten die Proben

keine Anzeichen eines Bruchs wurden sie wieder ins Medium hinabgelassen und mit der

nächsthöheren Druckwelle belastet. Im ersten Durchgang wurden sechs Proben aufsteigend mit 100,

200 und 300 mbar belastet und im zweiten Durchgang wurde sechs weitere Proben direkt mit einem

Druck von 300 mbar getestet. Als Ergebnis des Versuchs zeigte sich, dass die Proben bei 100 mbar

keinerlei optische Veränderungen zeigten. Nach dem zehnsekündigen Einwirken von 200 mbar

wurden zwei Kapseln leicht eingedellt und auch nach einem Druck von 300 mbar zeigten sich nur drei

Kapseln leicht eingedellt. In keinem Fall kam es zum Aufbrechen des Ethylcellulose‐Überzugs an der

radial angeordneten Sollbruchstelle. Im Durchgang mit der direkten Druckbelastung von 300 mbar

zeigte keine der sechs Proben eine optische Veränderung. Alle Kapseln wurden durch die 30‐

0

5

10

15

20

25

0 2 4 6

Kraft (N)

Weg (mm)

0

5

10

15

20

25

0 2 4 6

Kraft (N)

Weg (mm)

3 Ergebnisse

71

minütige Inkubationszeit weicher und zwei der sechs Proben zeigten speziell an der Sollbruchstelle

eine deutliche Erweichung, aber kein Aufplatzen.


Die Freisetzung der überzogenen Paraffin‐Kapseln erfolgte anhand von sechs Stichproben mit einer

Polymerbeladung von 4 mg/cm2, die jeweils acht radial angeordnete Löcher der Größe 0,33 mm

enthielten. Die Kapseln wurden vor Versuchsbeginn einzeln in Metall‐Sinkern platziert, um ein

Aufschwimmen auf dem Freisetzungsmedium zu verhindern. Der Versuch in der Paddle‐Apparatur

fand unter den in Kapitel 2.3.3 aufgeführten Bedingungen statt. Über den Freisetzungszeitraum von

180 min wurden trotz der enthaltenen Löcher im Ethylcellulose‐Überzug weniger als 1,5 % des

enthaltenen Modellarzneistoffs freigesetzt. Auf die Darstellung der Ergebnisse wird deshalb an dieser

Stelle verzichtet.


Zur Simulation der Pylorus‐Passage fand die Prüfung der Wirkstofffreisetzung in der Stresstest‐

Apparatur entsprechend des in Kapitel 2.3.4.2 erläuterten Magenentleerungsprogramms statt. Die

Freisetzungsprofile der sechs Proben in Abb. 50 zeigen innerhalb der ersten 30 min keine

Wirkstoffliberation aus den Arzneiformen.

Abb. 50: Freisetzung von Riboflavinphosphat‐Natrium aus mit 4 mg/cm2 EC überzogenen Paraffin‐Kapseln in




Die 300 mbar starken Druckwellen bewirkten bei fünf von sechs Proben eine minimale Freisetzung

von 2 – 5 % innerhalb der ersten 6 min nach Einwirken des Drucks. Bis zum Ende des 60‐minütigen

Versuchs wurden insgesamt aber nur 2 – 6 % aus den Kapseln herausgelöst. Das Foto der Proben

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60

freigesetzte W

irkstoffmen

ge (%)

Zeit (min)

1

2

3

4

5

6

3 Ergebnisse

72

nach erfolgter Prüfung in Abb. 50 zeigt, dass keine der Kapseln an der Sollbruchstelle aufplatzte und

dass sich das im Paraffin sedimentierte Riboflavinphosphat an den Rändern der Kapseln absetzte. Es

kam also weder durch die Sollbruchstelle noch durch die einzelnen Löcher zu einer nennenswerten

Freisetzung des Modellarzneistoffs in das Medium.

3.5 Tristearin‐Kapseln


Für eine Stichprobenzahl von n = 6 wurde ein Gehalt von 5,51 ± 0,07 mg pro Kapsel bestimmt, was

einer prozentualen Standardabweichung von 1,22 % entspricht. Der ermittelte Gehalt wurde in den

Freisetzungsversuchen für die Bestimmung der prozentualen Wirkstofffreisetzung verwendet.


Die Prüfung der Bruchfestigkeit mittels Texture Analyser erfolgte für Tristearin‐Kapseln mit einem

Innenbeschichtungsvolumen von 250, 300, 400 und 500 µL und 5 %igem HEC‐Gel als Füllung. Die zu

prüfende Kapsel wurde nach Ablösen der Gelatinehülle in 37 °C warmem Wasser quer zum Stempel

auf der Bodenplatte platziert, sodass der Stempel auf die Längsseite der Arzneiform drückte. Die bei

diesem Versuch erhaltenen Kraft‐Weg‐Diagramme, von denen beispielhaft das der 250 µL‐Kapsel in

Abb. 51 gezeigt ist, unterscheiden sich optisch von den Profilen der anderen Darreichungsformen.

Das Zerbrechen der Kapseln zeigte sich entlang des Profils durch mehrere kleine Peaks, da die

Tristearin‐Hülle der Kapsel sehr spröde ist und durch Einwirken des Stempels an vielen verschiedenen

Stellen brach. Im Anschluss daran traten durch das Zerdrücken der Bruchstücke erneute Kraftpeaks

auf, die aber die eigentliche Bruchkraft der Kapsel nicht überschritten. Der verlängerte Teil des

Diagramms, der zugunsten der Übersichtlichkeit nicht abgebildet ist, zeigt im Anschluss einen langen

Teil sehr geringer konstanter Kraft bevor durch weiteres Brechen der erhaltenen Tristearin‐

Bruchstücke erneut kleine Peaks auftraten. Diese wurden von einem letzten großen Peak gefolgt, der

das voreingestellte Kraftmaximum bei Annäherung an die Bodenplatte widerspiegelt, nach dessen

Erreichen der Stempel wieder in seine Ausgangsposition zurück fuhr.

3 Ergebnisse

73

Abb. 51: Kraft‐Weg‐Diagramm der Tristearin‐Kapseln mit einem Füllvolumen von 250 µL Tristearin,

Durchführung am Texture Analyser TA.XT plus nach Ablösen der Gelatinehülle in 37 °C warmem Wasser,

Einzelprofile.

Die Kraft‐Weg‐Diagramme der Kapseln mit größeren Beschichtungsvolumina zeigten einen ähnlichen

Kurvenverlauf, der sich lediglich im vorderen Teil durch eine Erhöhung der Kraftmaxima unterschied.

Aus den Profilen der unterschiedlichen Beschichtungsvolumina konnten anhand der Maximal‐Peaks

Mittelwerte berechnet werden, die die jeweilige Bruchkraft der Kapseln darstellten und zusammen

mit den jeweiligen Standardabweichungen in Abb. 52 zu erkennen sind. Zur Abschätzung der

Bruchfestigkeit in Abhängigkeit vom Beschichtungsvolumen wurden zunächst nur drei Stichproben

für die unterschiedlichen Beschichtungen untersucht. Da ein Beschichtungsvolumen von 250 µL für

das Zerbrechen bei 300 mbar am vielversprechendsten war, wurde die Stichprobenzahl für diese

Proben auf zehn erhöht.

Abb. 52: Bruchkraft (N) der Tristearin‐Kapseln in Abhängigkeit vom Tristearin‐Volumen, MW ± SD, n = 10 (für

250 µL) bzw. n = 3 (für 300, 400 und 500 µL).

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

Kraft (N)

Weg (mm)

y = 0,0623x ‐ 14,37R² = 0,9916

0

5

10

15

20

25

200 300 400 500

Bruchkraft (N)

Tristearin‐Volumen (µL)

3 Ergebnisse

74

Die graphische Gegenüberstellung der Bruchkräfte in Abhängigkeit von den Beschichtungsvolumina

zeigt, dass mit zunehmender Schichtdicke die aufzubringende Kraft zum Zerbrechen der Kapseln

linear steigt. Bei einem Beschichtungsvolumen von 300 µL wird eine Kraft von 3,6 ± 0,1 N zum

Zerbrechen der Kapsel benötigt, während ein Tristearin‐Füllvolumen von 500 µL zum Brechen der

Proben erst bei 17,1 ± 2,5 N führt. Die Standardabweichungen bei den größeren

Beschichtungsvolumina sind erhöht, während die Kapseln mit 250 und 300 µL ein sehr gleichmäßiges

Bruchverhalten zeigen. Da das Volumen einer Kapsel der Größe null 600 µL beträgt, füllt eine

Innenbeschichtung mit 500 µL die Kapsel schon fast vollständig aus und führt zu ungleichmäßig

beschichteten, sehr stabilen Darreichungsformen. Für die anschließenden Bruchfestigkeitsversuche

mit der Stresstest‐Apparatur wurden demnach nur Kapseln mit einem Füllvolumen von ≤ 400 µL

verwendet.


Zur erweiterten Einschätzung ‐ neben den Ergebnissen der Bruchfestigkeitsuntersuchungen am

Texture Analyser ‐ der Verwendbarkeit als drucksensitive Arzneiform wurden die Tristearin‐Kapseln

mit Hilfe der Stresstest‐Apparatur auf ihr Bruchverhalten untersucht. Durch ein unterschiedliches

Füllvolumen des Innenbeschichtungsmaterials Tristearin konnte die Bruchfestigkeit der Kapseln

verändert werden. Entsprechend den Ergebnissen vom Texture Analyser wurden für diesen Versuch

Kapseln verwendet, die eine Bruchkraft von ≤ 10 N und damit ein Füllvolumen ≤ 400 µL besaßen. Da

die Innenbeschichtung von Kapseln mit weniger als 220 µL Tristearin handwerklich nicht möglich war,

wurden für die Bruchfestigkeitsversuche mittels Stresstest‐Apparatur Arzneiformen mit einem

Füllvolumen von 220, 250, 300, 330, 360, 390 und 400 µL verwendet. Zur primären Abschätzung des

Bruchverhaltens wurden zunächst von jedem Füllvolumen je drei Kapseln getestet. Anhand dieser

Ergebnisse wurde für die mit 250 µL Tristearin innenbeschichteten Kapseln die Stichprobenzahl auf

neun erhöht, um deren Bruchverhalten genauer zu untersuchen. Im Anschluss an eine fünfminütige

Inkubation der Proben in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8, die zum Ablösen der Gelatine und zur

Temperaturangleichung der Proben führen sollte, wurden die Kapseln mit aufsteigenden Drücken

belastet. Da es in diesem Fall aufgrund des verwendeten farblosen Modellarzneistoffs Paracetamol

zu keiner Färbung des Mediums als Sichtkontrolle kommen konnte, wurden die Metallkörbchen nach

jeder Druckwelle kurzzeitig aus dem Medium genommen und die Proben auf eine Beschädigung

untersucht. Die unbeschädigten Kapseln wurden wieder in die Probekörbchen gelegt, ins Medium

hinabgelassen und mit der nächsthöheren Druckwelle belastet. Für die direkte

Bruchfestigkeitsprüfung ohne Vorbelastung wurden nur Kapseln mit 250 µL und 300 µL verwendet,

da sie entsprechend der erhaltenen Ergebnisse für eine druckinduzierte Freisetzung am Pylorus am

ehesten in Betracht kamen. Der dabei ausgewählte Druck ergab sich aus den Ergebnissen der

3 Ergebnisse

75

ansteigenden Druckbelastung. Bei weiter Streuung der bruchinduzierenden Drücke wurde ein

mittlerer Druck ausgewählt und bei geringer bzw. keiner Streuung der Druck, bei dem die meisten

Darreichungsformen zerplatzten. Unter einer defekten Arzneiform wurde jede Beschädigung

verstanden, die das Austreten des Kapselinhalts ermöglichte, also sowohl das vollständige

Zersplittern des Mantels als auch das Abplatzen des Tristearin‐Deckels. Die Ergebnisse der

Bruchfestigkeitsprüfung für die Tristearin‐Kapseln sind in Tab. 19 dargestellt und das Aussehen

ausgewählter Proben nach dem ersten Zerplatzen zeigt Abb. 53.

Tab. 19: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der Tristearin‐Kapseln in Abhängigkeit vom

Tristearin‐Volumen (µL): Anzahl der defekten Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar),

n = 3 für jedes Beschichtungsvolumen (außer n = 9 für 250 µL), 5 min Inkubation in 37 °C warmem SGFsp

pH 1,8.

Druck (mbar) Tristearin‐Volumen (µL)

220 250 300 330 360 390 400

100 2 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

200 1 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

300 4 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

350 3 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

400 ‐ 2 ‐ ‐ ‐ ‐

450 1 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

500 1 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

> 500 1 3 3 3 3

Anhand der Daten ist zu erkennen, dass eine Innenbeschichtung von > 300 µL zu sehr stabilen

Arzneiformen führte, die auch bei der Maximalbelastung der Stresstest‐Apparatur von 500 mbar

nicht zerbrachen. Abb. 53 D und E zeigt beispielhaft für die mit 360 und 400 µL beschichteten

Kapseln, dass diese auch nach der 500 mbar Druckwelle keine äußere Beschädigung erkennen ließen.

In Abb. 53 C sind die Proben der mit 300 µL beschichteten Tristearin‐Kapseln nach einer Druckwelle

von 400 mbar dargestellt, bei der eine Kapsel vollständig in kleine Tristearin‐Bruchstücke zerbrach,

während sich bei der zweiten der Deckel löste und nur am oberen Rand kleinere Stücke abbrachen.

Bei der direkten Belastung weiterer 300µL‐Kapseln mit 400 mbar zerbrach nur eine von drei Kapseln.

Die vier bei 300 mbar zerbrochenen Kapseln mit einer Innenbeschichtung von 250 µL sind in den

Bildern B1 und B2 zu erkennen. Bis auf den Deckel, der sich im Ganzen von den Arzneiformen löste,

zersplitterte der Rest der Kapseln in mittlere bis kleine Bruchstücke. Ohne Vorbelastung zerbrachen

von acht weiteren Proben sechs Stück bei einer Druckwelle von 350 mbar. Zwei von drei Proben mit

3 Ergebnisse

76

dem geringsten Tristearin‐Volumen von 220 µL zerbrachen bereits bei 100 mbar (Abb. 53 A),

während die dritte Kapsel erst dem Druck von 200 mbar nicht standhalten konnte.

Abb. 53: Zustand der Tristearin‐Kapseln nach dem ersten Zerbrechen durch Druckeinwirkung: A: 220 µL

Innenbeschichtung bei 100 mbar; B 1+2: 250 µL Innenbeschichtung bei 300 mbar; C: 300 µL Innenbeschichtung

bei 400 mbar; D: 360 µL Innenbeschichtung bei 500 mbar; E: 400 µL Innenbeschichtung bei 500 mbar.

Bei den meisten Proben dieser drucksensitiven Kapseln äußerten sich Beschädigungen durch die

Druckwellen in einem vollständigen Zersplittern der Tristearin‐Hülle, was das vollständige

Entweichen des Inhalts ermöglichte. Der Deckel löste sich unbeschädigt vom Körper der Kapsel ab.

Für Proben mit einem Tristearin‐Füllvolumen von 250 µL wurden REM‐Aufnahmen erstellt (Abb. 54),

mit denen anhand von zehn Messpunkten die Schichtdicke des Tristearin‐Mantels zu 461 µm ± 11µm

ermittelt werden konnte.

Abb. 54: REM‐Aufnahmen einer Tristearin‐Kapsel im Querschnitt mit einem Beschichtungsvolumen von 250 µL

nach Entfernung der Gelreste, 250‐fache Vergrößerung.

Da die Proben mit einem Tristearin‐Volumen von < 250 µL bereits bei 100 und 200 mbar brachen und

ein Innenbeschichtungsvolumen von ≥ 300 µL zu sehr stabilen Darreichungsformen führten, die bis

3 Ergebnisse

77

auf zwei Ausnahmen auch bei 500 mbar nicht zersplitterten, wurden für den Freisetzungsversuch in

der Stresstest‐Apparatur Kapseln mit einem Tristearin‐Volumen von 250 µL verwendet.


Zur Simulation der Magenverweilzeit wurden sechs Tristearin‐Kapseln einzeln in einem Metall‐Sinker

platziert und entsprechend der in Kapitel 2.3.3 erläuterten Methode einem Freisetzungstest über

180 min unterzogen. Unter Berücksichtigung des bei der Gehaltsbestimmung ermittelten

Wirkstoffgehalts (Kapitel 3.5.1) ergab sich über die Zeit eine prozentual freigesetzte Wirkstoffmenge,

die als Mittelwert der sechs Proben mit den Standardabweichungen in Abb. 55 angegeben ist. Im

Freisetzungsprofil ist zu erkennen, dass ab der ersten Probenahme eine konstante leicht erhöhte

Absorption zu verzeichnen ist, die im Verlauf der 3 h nur um 2,4 % zunimmt. Nach Abschluss des

Versuches wurden die Tristearin‐Kapseln aus dem Freisetzungsmedium entnommen und auf optische

Beschädigungen hin untersucht. Da alle sechs Kapseln intakt waren und die gemessenen

Absorptionen über die Zeit sehr konstant blieben, wurde eine Freisetzung des Modellarzneistoffs

durch die geschlossene Kapsel ausgeschlossen.

Abb. 55: Freigesetzte prozentuale Wirkstoffmenge aus Tristearin‐Kapseln (250 µL Tristearin‐Volumen) mit

5,51 mg Paracetamol/Kapsel in 1000 mL SGFsp pH 1,8 über 3 h bei 37 °C und 75 rpm; Paddle‐Apparatur,

photometrische Messung bei 242 nm, MW ± SD, n = 6.


Die Prüfung der Wirkstofffreisetzung in der Stresstest‐Apparatur wurde entsprechend des in Kapitel

2.3.4.2 beschriebenen Versuchsaufbaus in SGFsp pH 1,8 bei 37 °C über einen Testzeitraum von

60 min durchgeführt. Anhand der Ergebnisse der Bruchfestigkeitsprüfungen aus Kapitel 3.5.2 und

3.5.3 wurden für diesen Versuch Kapseln mit einer Tristearin‐Innenbeschichtung von 250 µL und

einer Füllung aus Paracetamol‐haltigem HEC‐Gel verwendet. In Abb. 56 sind die Einzelprofile der

0

20

40

60

80

100

0 30 60 90 120 150 180

freigesetzte W

irkstoffmen

ge (%)

Zeit (min)

3 Ergebnisse

78

freigesetzten Proben zu erkennen, die der Beschaffenheit der Kapseln im Anschluss an den Versuch

auf dem Foto gegenübergestellt sind.

Abb. 56: Freisetzung von Paracetamol aus Tristearin‐Kapseln mit einem Innenbeschichtungsvolumen von

250 µL in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C, geprüft in der Stresstest‐Apparatur anhand des



Anhand des Diagramms ist zu erkennen, dass innerhalb der ersten 30 min keine Freisetzung aus den

sechs Proben erfolgte. Mit Einsetzen der 300 mbar Druckwelle zeigte sich bei den Proben zwei, drei

und sechs ein Anstieg der prozentualen Wirkstofffreisetzung auf über 80 %. Durch das Lösen des im

Gel befindlichen Paracetamols im Freisetzungsmedium kam es bei diesen Proben bis zum Ende des

60‐minütigen Versuchs zu einer prozentualen Freisetzung von 96 – 105 %. Diese Proben zerbrachen

durch die Druckwelle in viele kleine Bruchstücke, sodass sich das enthaltene Gel schnell im

Freisetzungsmedium verteilen konnte. Bei Kapsel vier bewirkte der angelegte Druck neben dem

Ablösen des Tristearin‐Deckels das einseitige Abbrechen des Kapselrandes. Dies führte dazu, dass

unmittelbar nach der Druckwelle nur 38 % Paracetamol freigesetzt wurden, während sich der Rest

von insgesamt 96 % innerhalb der anschließenden halbstündigen Ruhephase ins Medium verteilte.

Die Proben eins und fünf wurden durch die Druckwelle nicht beeinflusst und konnten nach dem

Freisetzungsversuch unbeschädigt entnommen werden. Unter Berücksichtigung der

Freisetzungsprofile und der optischen Begutachtung lässt sich erkennen, dass die Wirkstoffabgabe

aus den Tristearin‐Kapseln von der Art und Weise des Zerbrechens abhängt. Zersplitterte eine Kapsel

vollständig, wurde der Wirkstoff innerhalb von wenigen Minuten freigesetzt, brach jedoch nur ein

Teil oder nur der Deckel ab, verzögerte sich die Liberation aufgrund des Diffusionsprozesses aus dem

konischen Teil der Kapsel.

0

20

40

60

80

100

120

0 20 40 60

frei

gese

tzte

Wirk

stof

fmen

ge (

%)

Zeit (min)

1

2

3

4

5

6

3 Ergebnisse

79

3.6 Kaugummi‐Manteltabletten


Die Gehaltsbestimmungen der Kaugummi‐Tabletten der Chargen 1 – 3 erfolgten anhand von jeweils

sechs Stichproben, wie in Kapitel 2.3.1.6 beschrieben. Es ergab sich für Charge 1 ein mittlerer Gehalt

an Riboflavinphosphat von 8,79 ± 0,21 mg. In Charge 2 konnte ein Gehalt von 9,87 ± 0,60 mg

bestimmt werden und Charge 3 enthielt 9,08 ± 0,45 mg des Modellarzneistoffs Riboflavinphosphat.

Die Berechnung der prozentualen Wirkstofffreisetzung bei dem Versuch in der Paddle‐Apparatur und

der Stresstest‐Apparatur erfolgte mit Hilfe dieser für die einzelnen Chargen ermittelten Werte.


Die Prüfungen der Bruchfestigkeit mit Hilfe des Texture Analysers fanden für alle Chargen mit einer

Stichprobenzahl von n = 6 statt, wenn sie unbeschadet eine Verweilzeit von mindestens 120 min in

37 °C warmem Wasser überstanden. Vorbereitend für den Bruchfestigkeitsversuch am Texture

Analyser wurden alle Tabletten für 15 min in 37 °C warmem Wasser inkubiert, um ein vollständiges

Schmelzen des enthaltenen Hartfettkerns zu gewährleisten. Sofort nach Entnahme der Probe aus

dem Wasser wurden sie so unter den Stempel des Texture Analysers platziert, dass die Tablette flach

auflag und vom herabfahrenden Stempel auf der kreisrunden Seite belastet wurde. Dabei ergaben

sich Kraft‐Weg‐Diagramme, die exemplarisch in den Abb. 58 bis Abb. 60 dargestellt sind. Das

Auftreten von Kraftmaxima im Kurvenverlauf kennzeichnete das Brechen der Arzneiform. Wenn eine

Probe im Kraft‐Weg‐Diagramm keinen eindeutigen Peak aufwies und somit das Brechen dieser Probe

nicht festgestellt werden konnte, wurde diese bei der Mittelwertberechnung in Abb. 57

ausgeschlossen, weshalb sich bei einigen Chargen eine Stichprobenzahl von n = 5 ergab.

Abb. 57: Bruchkraft (N) der unterschiedlichen Chargen der Kaugummi‐Tabletten, MW ± SD, n = 6 bzw. n = 5 (für

gepr. MT 5.1, ged. MT 1.4, ged. MT 4.6, ged. MT 4.9) [* kennzeichnet die Chargen 1 (4.9), 2 (4.7) und 3 (4.10)].

0246810121416

gepr. M

T 5.1

gepr. M

T 5.2

ged. M

T 1.4

ged. M

T 1.5

ged. M

T 2.1

ged. M

T 2.2

ged. M

T 1.3

ged. M

T 3.1

ged. M

T 3.2

ged. M

T 3.3

ged. M

T 3.4

ged. M

T 4.1

ged. M

T 4.2

ged. M

T 4.3

ged. M

T 4.4

ged. M

T 4.5

ged. M

T 4.6

* ged. M

T 4.7

ged. M

T 4.8

* ged. M

T 4.9

* ged. M

T 4.10

Bruchkraft (N)

3 Ergebnisse

80

Anhand dieses Diagramms und des Verhaltens der Arzneiformen während der Testung wurden drei

Chargen ausgewählt, für die weitere Untersuchungen wie Gehaltsbestimmung,

Bruchfestigkeitsprüfung mittels Stresstest‐Apparatur sowie die Freisetzungen in der Paddle‐

Apparatur und Stresstest‐Apparatur durchgeführt wurden. Dies war namentlich „ged. MT 4.9“, die im

Folgenden als Charge 1 bezeichnet wird, „ged. MT 4.7“ entsprechend Charge 2 und „ged. MT 4.10“

die der Charge 3 entspricht [69].

Die Kurvenverläufe der Kraft‐Weg‐Diagramme aus den Untersuchungen mittels Texture Analyser für

die ausgewählten Chargen 1 – 3 sind in den Abb. 58 bis Abb. 60 zu erkennen. Allen drei Chargen ist

gemein, dass sie im Vergleich zu den anderen entwickelten Darreichungsformen eher runde

Kurvenverläufe aufwiesen und keine spitzen Peaks auftraten. Dadurch wiesen die Kraftabfälle

geringere Amplituden auf, was deren Identifizierung erschwerte.

Abb. 58: Kraft‐Weg‐Diagramm der Kaugummi‐Manteltabletten Charge 1, Durchführung am Texture Analyser

TAplus nach 15‐minütiger Inkubation in 37 °C warmem Wasser, Einzelprofile.

Im Ausschnitt des Kraft‐Weg‐Diagramms der Charge 1 in Abb. 58 sind Graphen zu erkennen, die durch

einen konstanten Kraftanstieg gekennzeichnet sind. Die Kurven zeigen in fünf von sechs Fällen

kurzzeitige Kraftabfälle, die einen Bruch kennzeichnen. Dies war während der Versuche zusätzlich

daran zu erkennen, dass Hartfett durch den aufgebrochenen Kaugummimantel herausfloss. Nach den

Kraftabfällen stieg die Kraft weiter an, während das geschmolzene Hartfett aus der Tablette

herausfloss und der Kaugummimantel konstant zusammen gedrückt wurde. Bei Erreichen des

voreingestellten Kraftmaximums von 20 N fuhr der Stempel in seine Ausgangsposition zurück, was

dazu führte, dass die aufgezeichnete Kraft steil abfiel. Als Mittelwert ergab sich eine Bruchkraft der

Charge 1 von 1,58 ± 0,32 N (n = 5).

0

1

2

3

4

5

0 1 2 3

Kraft (N)

Weg (mm)

3 Ergebnisse

81

Die Kurvenverläufe im Kraft‐Weg‐Diagramm der Charge 2 in Abb. 59 zeigen im Vergleich zur Charge 1

stärker ausgeprägte aber abgerundete Peaks.



Nach einem kurzzeitig konstanten Kraftanstieg kam es zum Abfallen der Kraft, wobei das flüssige

Hartfett durch den an der Sollbruchstelle aufgeplatzten Mantel herausfloss. Vereinzelt wiesen die

Graphen im Anschluss daran einen zweiten kleineren Peak auf bevor der Kraftverlauf konstant bis

zum voreingestellten Kraftmaximum von 20 N anstieg. Es konnte für alle sechs Proben der Charge 2

ein Maximalpeak ermittelt werden, sodass sich für die Bruchkraft der Charge 2 ein Mittelwert von

1,95 ± 0,60 N (n = 6) ergab.

Das Kraft‐Weg‐Diagramm der Charge 3 in Abb. 60 ähnelt dem der Charge 1 und weist einen

konstanten Kraftanstieg mit kleineren und unregelmäßigeren Peaks auf. Die ersten Kraftabfälle

traten bereits bei Kräften unter 1 N auf und sind über einen konstanten Anstieg mit wellenartig

verlaufenden Peaks zwischen 2 N und 3 N verbunden bevor auch in diesem Fall das voreingestellte

Maximum von 20 N erreicht wurde und der Stempel wieder in seine Ausgangsposition zurückfuhr

(außerhalb des gezeigten Bereichs). Zur Berechnung des Mittelwertes wurden die ersten deutlichen

Peaks verwendet und es ergab sich eine mittlere Bruchkraft der Charge 3 von 1,77 ± 0,86 N (n = 6).

0

1

2

3

4

5

0 1 2 3

Kraft (N)

Weg (mm)

3 Ergebnisse

82



Die mittleren Bruchkräfte der Kaugummi‐Tabletten aller drei Chargen lagen somit bei Werten < 2 N

und wiesen unterschiedlich große Standardabweichungen auf. Die deutlichsten Peaks waren bei

Charge 2 zu erkennen, während für Charge 1 die geringste Standardabweichung zu verzeichnen war.


Bei Verwendung der Stresstest‐Apparatur zur Beurteilung des Bruchverhaltens der Kaugummi‐

Tabletten wurden diese nach 20‐minütiger Inkubation in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8 mit

ansteigenden Drücken von 100, 200 und 300 mbar belastet. Um ein verändertes Bruchverhalten

durch die ansteigende Belastung zu beurteilen, wurden weitere Proben direkt mit 300 mbar belastet.

Getestet wurden von den Chargen 1a, 2a und 3a nach neunmaligem Dippen in Kaugummilösung

jeweils sechs Stichproben mit ansteigender Belastung und sechs weitere mit einer direkten Belastung

von 300 mbar. Für die Chargen 1 und 2 wurden zusätzlich zuvor jeweils sechs Proben nach

dreimaligem Dippen mit ansteigendem Druck getestet. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tab. 20

dargestellt und zeigen für die dreimal gedippten Proben der Chargen 1 und 2 für alle sechs

Stichproben bereits einen Bruch bei 100 mbar. Die Darreichungsformen der Chargen 1a, 2a und 3a,

die zur Erhöhung ihrer Bruchfestigkeit nach Einschneiden des gepressten Kaugummimantels neun

Mal in eine 20 %ige Kaugummilösung gedippt wurden, zeigen ähnliche Ergebnisse. Bei Charge 3a

zerbrachen bei 100 mbar bereits alle sechs Proben und auch für Charge 2a ergab sich keine Erhöhung

der Bruchfestigkeit durch vermehrtes Dippen in die Überzugslösung.

0

1

2

3

4

5

0 1 2 3 4

Kraft (N)

Weg (mm)

3 Ergebnisse

83

Tab. 20: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeit der Kaugummi‐Manteltabletten: Anzahl der

defekten Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar), n = 6 für jede Charge, 20 min Inkubation

in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8.

Druck (mbar) Charge 1 Charge 1a Charge 2 Charge 2a Charge 3a

100 6 2 6 6 6

200 ‐ 1 ‐ ‐ ‐

300 ‐ 3 ‐ ‐ ‐

Ein verändertes Bruchverhalten zeigten allerdings die sechs Darreichungsformen der Charge 1a, bei

der ein Druck von 100 mbar nur zwei Proben zum Platzen brachte. Eine weitere Tablette brach bei

200 mbar, während die anderen drei Arzneiformen bei dem anvisierten Druck von 300 mbar zerstört

wurden und den verflüssigten Hartfettkern mit dem Modellarzneistoff freigaben. Eine direkte

Druckbelastung von 300 mbar führte bei den Chargen 1a, 2a und 3a zum Platzen aller sechs

geprüften Darreichungsformen.


Die Versuche zur Wirkstofffreisetzung mittels Paddle‐Apparatur wurden für die Chargen 1 ‐ 3 anhand

von jeweils sechs Stichproben durchgeführt. Die Kaugummi‐Tabletten wurden jeweils in einen

Metall‐Sinker platziert und entsprechend der in Kapitel 2.3.3 erläuterten Versuchsanordnung einem

Freisetzungstest unterzogen. Bei allen drei Chargen konnte über den Zeitraum von 3 h keine

Wirkstofffreisetzung ermittelt werden. Die Darreichungsformen konnten nach dem Versuch

unversehrt aus dem noch farblosen Freisetzungsmedium entnommen werden und zeigten keine

sichtbare Veränderung, die auf eine Beschädigung zurückzuführen wäre.


Für die neun Mal gedippten Tabletten der drei Chargen 1a, 2a und 3a wurde die Wirkstofffreisetzung

mittels Stresstest‐Apparatur anhand des in Kapitel 2.3.4.2 erläuterten Programms zur Simulation der

Magenentleerung durchgeführt. Der Versuch wurde für jede Charge mit einer Stichprobenzahl von

n = 6 über 60 min in SGFsp pH 1,8 bei 37 °C durchgeführt. Die Tabletten der Charge 1 enthielten im

Durchschnitt 8,79 ± 0,21 mg Riboflavinphosphat, was zur Berechnung der prozentualen

Wirkstofffreisetzung herangezogen wurde. Innerhalb der ersten 30 min, in denen die Arzneiformen

in ihren Körbchen bei 37 °C inkubiert wurden, kam es zu keiner Freisetzung des Modellarzneistoffs.

Das Einwirken der 300 mbar starken Druckwellen nach 30 min führte bei allen Proben zu einem

steilen Anstieg der Kurve. Während bei Probe 1 nur 18 % Riboflavinphosphat am Ende des Versuchs

freigesetzt wurden, kam es bei Probe 4 zu einem Anstieg der Freisetzung auf 113 % bezogen auf den

3 Ergebnisse

84

durchschnittlichen Wirkstoffgehalt pro Tablette. Zwischen dieser minimalen und maximalen

Freisetzung liegen die Werte der anderen Tabletten dieser Charge bei 48 %, 61 %, 80 % und 105 %

(Abb. 61). Auf dem Foto von den Proben nach erfolgter Testung in Abb. 61 ist zu erkennen, dass die

Tabletten bei Einwirken der Druckwelle auseinander gerissen wurden. Bei Entnahme befand sich die

eine Hälfte der Arzneiform am Ballon, während die andere Hälfte in das Netz des Probenkörbchens

hinein gedrückt wurde. Das im Inneren befindliche Hartfett konnte beim Zusammenziehen der

Ballons herausgelöst werden, aber dennoch waren deutliche Reste des gelben Modellarzneistoffs in

den Resten des Kaugummimantels zu erkennen.

Abb. 61: Freisetzung von Riboflavinphosphat aus Kaugummi‐Manteltabletten der Charge 1a in 1160 mL SGFsp

pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C, geprüft in der Stresstest‐Apparatur anhand des Magenentleerungsprogramms,

photometrische Messung bei 267 und 600 nm, Einzelprofile. Foto: Zustand der Arzneiformen nach erfolgter

Prüfung.

Für die neun Mal gedippten Tabletten der Charge 2 mit einem durchschnittlichen Wirkstoffgehalt von

9,87 ± 0,60 mg ergaben sich die in Abb. 62 gezeigten Freisetzungsprofile. Innerhalb der ersten halben

Stunde, in der sich die Proben in Ruhe in den Körbchen befanden und in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8

inkubierten, kam es zu keiner Freisetzung des Modellarzneistoffs. Die nach der Hälfte des

Freisetzungsversuchs ausgeübte 300 mbar Druckwelle führte dazu, dass alle Tabletten aufbrachen

und innerhalb der ersten Minuten 86 – 110 % an Riboflavinphosphat freisetzten. Bis zum Ende des

Versuches stieg dieser Wert nur noch leicht auf 91 – 115 % an. Im Mittel wurden nach dem 60‐

minütigen Versuch 101,5 ± 8,5 % aus den sechs Proben freigesetzt. Das Foto von den Arzneiformen

nach erfolgter Testung zeigt, dass auch in diesem Fall der Kaugummimantel auseinander gerissen

wurde, sodass Hartfett mit dem enthaltenen Modelarzneistoff herausfloss. Die im Kaugummimantel

verbliebenen Riboflavinphosphat‐Reste sind bei Charge 2a deutlich weniger vorhanden, was sich

auch mit den gleichmäßigeren Freisetzungsprofilen deckt.

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85




Prüfung.

Die neunfach gedippten Kaugummi‐Tabletten der Charge 3 mit reinem Hartfettkern und einem

durchschnittlichen Wirkstoffgehalt von 9,08 ± 0,45 mg zeigten ebenfalls keine Wirkstofffreisetzung

im ersten stressfreien Teil des Versuchs, wie in Abb. 63 zu erkennen ist.




Prüfung.

Der Einfluss der 300 mbar starken Druckwelle im Anschluss führte zu einem steilen Anstieg der

Kurven und einer prozentualen Freisetzung an Riboflavinphosphat von 108 – 118 % bezogen auf den

ermittelten Wirkstoffgehalt. Der berechnete Mittelwert der prozentualen Freisetzung nach 60 min

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86

beträgt 113,4 ± 4,2 %. Auf dem Foto der Arzneiformen nach erfolgter Prüfung sind die Reste des

Kaugummimantels zu erkennen, die nach Versuchsende von den Ballons und den Probenkörbchen

entfernt wurden. Sie enthielten bei allen Proben wieder ungelöste Reste von Riboflavinphosphat, die

somit nicht der Absorptionsmessung zugeführt werden konnten.

4 Diskussion

87

4 Diskussion Mit dem Ziel der Entwicklung einer drucksensitiven Arzneiform für das Drug‐Targeting in den Darm

wurden verschiedene Ansätze untersucht, eine reproduzierbar herstellbare Darreichungsform zu

entwickeln, die ausschließlich durch einen definierten Druck zerbrechen und den Inhalt im Sinne des

„burst release“ freigeben sollte. Diese sollte nüchtern eingenommen werden und nach einer

Magenverweilzeit von ca. 30 min in der Phase III des IMMC in das Duodenum entleert werden. Die

dabei stattfindende Passage des Pylorus sollte durch die dort vorherrschenden Druckverhältnisse den

Trigger für die Freisetzung darstellen. Der in der Arzneiform enthaltene Modellarzneistoff sollte

suspendiert oder gelöst in einer flüssigen bis halbfesten Grundlage enthalten sein, sodass diese sich

sofort über die Schleimhaut verteilen könnte und der Wirkstoff durch eine verlängerte Kontaktzeit

verstärkt resorbiert werden würde. Gerade für Arzneistoffe, wie Metformin, Levodopa, Gabapentin,

Riboflavin oder Aciclovir, die ein Absorptionsfenster im oberen Dünndarm besitzen [23, 24], könnte

dies unter Umständen zu einer verbesserten und gleichmäßigeren Absorption führen.

Zur Umsetzung einer halbfesten Grundlage wurden einerseits Arzneiformen entwickelt, die wie die

Tristearin‐Kapseln mit einem hydrophilen Gel befüllt wurden oder wie die Agar‐Kugeln aus einer

hydrophilen Gelmatrix bestanden und den Modellarzneistoff in gelöster Form enthielten. Diese Gele

könnten sich auf der Schleimhaut verteilen und durch ihre halbfeste Konsistenz länger darauf haften.

Alternativ zum Hydrogel wurde bei den Paraffin‐Kapseln eine lipophile flüssige Grundlage verwendet,

die einen suspendierten Wirkstoff enthielt und unter Verwendung von Sollbruchstellen beim

Aufplatzen der Arzneiform herausgedrückt werden sollte. Als zweites Freisetzungsprinzip wurden

Hartfett und Polyethylenglycol als Grundlage verwendet, die sich bei Körpertemperatur verflüssigen

und somit erst im Körper die Eigenschaften einer drucksensitiven Darreichungsform entwickeln

sollen. Erst nach Einnahme würden diese Stoffe schmelzen, könnten nach Zerplatzen des

umgebenden Polymer‐Überzugs auf der Schleimhaut spreiten und den suspendierten Wirkstoff zur

Resorption zur Verfügung stellen. Vorteilhaft an diesem Prinzip ist die Robustheit der

Darreichungsformen beim Handling.

Voraussetzungen für eine geeignete drucksensitive Arzneiform ist das zuverlässige Aufbrechen, das

sich auch durch eine verlängerte Verweilzeit im Magen nicht verändert. Dementsprechend wurden

die entwickelten Darreichungsformen einer Freisetzung in der Paddle‐Apparatur mit SGFsp pH 1,8

unterzogen, die über den verlängerten Zeitraum von 3 h zeigen sollte, welche Menge an Arzneistoff

sich in dieser Zeit herauslösen konnte. Um dies überprüfen zu können, wurden für die einzelnen

Darreichungsformen Methoden zur Gehaltsbestimmung entwickelt, die eine gleichmäßige

Herstellung und Inkorporierung des Modellarzneistoffes nachweisen sollten. Für die Untersuchungen

4 Diskussion

88

der Bruchkraft, die für eine zuverlässige Vorhersage des Aufplatzens essentiell waren, wurden zwei

verschiedene Geräte verwendet, die auf unterschiedliche Art Aussagen über das Bruchverhalten

zuließen. Der Texture Analyser, bei dem ein Stempel senkrecht auf die Arzneiform heruntergedrückt

wird, lieferte Kraft‐Weg‐Diagramme mit charakteristischen Profilen für die einzelnen

Darreichungsformen. Diesen war trotz ihrer Unterschiede im Kraftverlauf gemein, dass sie ein

Brechen der Arzneiformen in Form eines mehr oder weniger steilen Peaks anzeigten. Mit Hilfe der

Untersuchungen des Bruchverhaltens in der Stresstest‐Apparatur konnte ermittelt werden, inwieweit

eine Arzneiform bei einem zuvor eingestellten Druck zerbricht. Die in einzelnen Probekörbchen

befindlichen Darreichungsformen wurden durch das Aufblasen von Ballons mit unterschiedlich

hohen Drücken belastet. Zuvor wurden die Arzneiformen in SGFsp pH 1,8 bei 37 °C inkubiert. Die

Feststellung eines Bruchs wurde in diesem Fall optisch und nicht anhand von Messdaten erfasst. Eine

kurzzeitige Entnahme der Arzneiform aus den Probekörbchen und bei Verwendung des

Modellarzneistoffs Riboflavinphosphat eine Färbung des Mediums ließen Beschädigungen aufgrund

der Druckeinwirkung und damit ein Aufplatzen erkennen. Bei der Freisetzung aus den

drucksensitiven Darreichungsformen mit Hilfe der Stresstest‐Apparatur wurden bei Verwendung des

Magenentleerungsprogramms die Verweilzeit im sauren Milieu des Magens, die Druckverhältnisse

des Pylorus und der dabei auftretende hydrodynamische Stress einbezogen. Die Ergebnisse dieser

Prüfung erlaubten schlussendlich eine Aussage über die Verwendbarkeit als drucksensitive

Arzneiform.

4.1 Agar‐Kugeln

Die Arbeit von Marciani et al. zur Untersuchung der vorherrschenden antralen Kräfte im Magen bei

Einnahme mit unterschiedlich viskosen Flüssigmahlzeiten [8] war die Grundlage, Agar‐Kugeln auf ihre

Eignung als drucksensitive Darreichungsform zu untersuchen. Dafür wurden Arzneiformen

hergestellt, die sich in ihrer Bruchfestigkeit unterscheiden sollten. Dies wurde einerseits realisiert,

indem unterschiedliche Konzentrationen des Gelbildners eingesetzt wurden und andererseits durch

definiertes Trocknen von 5 %igen Agar‐Kugeln bei 40 ± 0,5 °C über unterschiedlich lange Zeiträume.

Da der Modellarzneistoff in der wässrigen Grundlage entsprechend seiner Löslichkeit vollständig

gelöst wurde, bestand eine gute Dosiergenauigkeit beim Ausgießen der Arzneiformen.

Sedimentationsprozesse konnten nicht stattfinden und somit wurde der Wirkstoff bei Verwendung

gleicher Gießformen gleichmäßig unter den einzelnen Kugeln verteilt. Aufgrund des hohen

Wasseranteils ist diese Darreichungsform für eine langfristige Lagerung zumindest ohne

Konservierung problematisch.

Die Gehaltsbestimmung der 7,5 %igen Agar‐Kugeln beruhte auf dem Prinzip der Diffusion, da der

enthaltene Wirkstoff durch die hydrophile Matrix in das Medium diffundieren musste, um analytisch

4 Diskussion

89

erfasst werden zu können. Um den Weg so kurz wie möglich und die Grenzfläche zwischen Agar‐

Matrix und Medium so groß wie möglich zu gestalten, wurden die einzelnen Kugeln mit Hilfe eines

am unteren Ende verdickten Glasstabes eine Minute lang zerstoßen. Über einen Zeitraum von 30 min

konnte der Wirkstoff in das umgebende SGFsp pH 1,8 diffundieren, bevor die erhaltene wässrige

Lösung von den Agar‐Bruchstücken durch Filtration getrennt wurde. Dies geschah sehr gleichmäßig,

wie es sich in der geringen Standardabweichung von 2,1 % zeigt. Für eine noch genauere

Gehaltsbestimmung hätte die Gelmatrix komplett aufgelöst werden und die erhaltene

Wirkstofflösung in einen Maßkolben überführt werden können. Da die erhaltenen Werte aus der

gewählten Methode aber sehr gleichförmig und reproduzierbar waren, wurde eine weitere

Modifikation der Gehaltsbestimmung nicht vorgenommen.

Beim Diffusionsversuch mit dem enthaltenen Indikator war optisch zu erkennen, dass die Dicke des

gebildeten Randes bei der 2‐minütigen und 25‐minütigen Inkubation weitestgehend unabhängig von

der Inkubationszeit war. Dabei ist nicht nur Medium in die Kugeln hinein diffundiert, wie bei den

reinen Methylorange‐Kugeln am Farbumschlag zu erkennen war, sondern es wurden auch

Bestandteile heraus gelöst, wie bei den KOH enthaltenden Kugeln durch den helleren Rand deutlich

wurde. Die schwarze Farbe der KOH enthaltenden Kugeln, dürfte aus einer Reaktion zwischen KOH

und Methylorange stammen.

Die Ergebnisse der Wirkstofffreisetzung in der Paddle‐Apparatur stimmen gut mit den Ergebnissen

von El‐Helw et al. überein. In dieser Arbeit wurden Phenylbarbiturat enthaltende Agar‐Kugeln

unterschiedlicher Konzentration mittels Spritze hergestellt, indem das warme Sol in eine kalte

organische Lösung getropft wurde, wodurch sich sofort kleine Agar‐Kugeln ausbildeten. Die

Freisetzungskurven zeigen einen ähnlichen Verlauf, der sich zunächst durch eine initiale Freisetzung

des Wirkstoffs kennzeichnet, der sich an der Oberfläche und den äußeren Schichten der Kugeln

befindet und anschließend eine etwas verlangsamte Freisetzung in Abhängigkeit von der

Konzentration des Gelbildners. Auch in dieser Arbeit konnte die Freisetzungskinetik gut an das

Modell von Higuchi angepasst werden [70, 71].

In Anlehnung an die Arbeit von Marciani et. al, die Agar‐Kugeln mit einer Konzentration zwischen

0,75 und 3 % untersuchten, wurden für die Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser

ähnliche Konzentrationen verwendet. Da die Kugeln mit weniger als 1,5 % Agar schon bei der

Entnahme aus der Gießform zerbrachen, wurde auf die Untersuchung geringerer Konzentrationen

verzichtet. In dieser Arbeit wurden dafür zusätzlich höhere Gelbildner‐Konzentrationen bis 10 %

untersucht, da die Drücke am Pylorus, die zum Zerbrechen der Arzneiformen führen sollten, höher

eingeschätzt wurden als die von Marciani et al. untersuchten Kräfte im Magen. Die Agar‐Kugeln

wurden vor der Testung mit dem Texture Analyser nicht in 37 °C warmem Wasser inkubiert, wie es

4 Diskussion

90

bei den anderen Arzneiformen der Fall war. Dass sich das Bruchverhalten in Abhängigkeit von der

Inkubationszeit ändern würde, war allerdings sehr wahrscheinlich und zeigte sich in den Versuchen

mit der Stresstest‐Apparatur, bei denen die Unterschiede zwischen 5‐minütiger und 30‐minütiger

Inkubation in SGFsp pH 1,8 untersucht wurden.

Durch die Krafteinwirkung entstanden kleine Bruchstücke, die in Abhängigkeit von der Agar‐

Konzentration mehr oder weniger fest waren. Die Bruchkraft in Abhängigkeit von der Agar‐

Konzentration zeigte in Abb. 27 einen exponentiellen Zusammenhang, wobei die Kraft bis zu einer

Agar‐Konzentration von 5 % fast linear verlief und es erst ab 6 % Gelbildner zu einer deutlichen

Erhöhung der erforderlichen Kraft kam. Im Gegensatz dazu ergab eine Variation der Trocknungszeit

von 5 %igen Kugeln nur geringfügige Änderungen der erforderlichen Bruchkraft. Obwohl die

aufzuwendende Kraft für eine nicht getrocknete Kugel im Vergleich zu einer Trocknungszeit von

30 min um das Dreifache geringer war, beschränkte sich der Kraft‐Unterschied nach einer

fünfstündigen Trocknung auf etwa 0,6 N. Die etwas erhöhten Standardabweichungen im Vergleich zu

den unterschiedlich konzentrierten Darreichungsformen deuten auf eine schlechtere

Reproduzierbarkeit hin. Dies könnte auf ein ungleichmäßiges Trocknen hindeuten, welches zum

Beispiel durch unterschiedliche Auflageflächen der Kugeln während des Trocknungsvorgangs und

dadurch ungleichmäßigen Feuchtigkeitsverlust zustande gekommen sein könnte. Somit wäre eine

Variation der Agar‐Konzentration in Hinblick auf Steuerbarkeit und Reproduzierbarkeit besser

geeignet, als die Variation der Trocknungszeit. Demzufolge wurden für die Freisetzungsversuche in

der Paddle‐Apparatur und der Stresstest‐Apparatur nur die Kugeln mit unterschiedlicher Agar‐

Konzentration eingesetzt.

Die Freisetzungsversuche in der Stresstest‐Apparatur zeigten das spröde Verhalten von Agar an der

Stelle der Druckeinwirkung. Trotz der vorangegangenen 30‐minütigen Inkubation und dem damit

verbundenen Erweichen der Agar‐Matrix zerbrachen die Kugeln in kleinere Bruchstücke und gaben

dann in Abhängigkeit ihrer Größe einen höheren Anteil an Paracetamol frei. Im direkten Vergleich

des Diagramms mit den Fotos der Arzneiformen nach erfolgter Prüfung lässt sich erkennen, dass mit

zunehmender Anzahl der Fragmente und mit abnehmender Größe eine erhöhte Freisetzung

aufgrund einer Oberflächenvergrößerung resultierte. Da allerdings bereits vor der ersten Druckwelle

knapp 30 % des Wirkstoffs freigegeben wurden und die Höhe dieser Freigabe stark von der

Inkubationszeit abhängig ist, sind die wirkstoffhaltigen Agar‐Kugeln als drucksensitive Arzneiformen

eher ungeeignet.

Vorteilhaft bei Verwendung von Agar ist, dass es durch Verdauungsenzyme nicht angegriffen werden

kann und somit die Arzneiform nicht verfrüht abgebaut werden würde. Es unterliegt im Darm einer

Nachquellung, was es für die Verwendung als Volumenabführmittel in Mengen von 5 – 15 g je

4 Diskussion

91

Einzeldosis geeignet macht [54]. Da pro Arzneiform allerdings nur etwa 0,16 g des Gelbildners

enthalten sind und dieser bereits gequollen vorliegt, sollte es selbst nach wiederholter Einnahme

dieser Darreichungsform zu keinem abführenden Effekt kommen.

Die Struktur einer 1 %igen Agar‐Matrix wurde von Rahbani et al. unter Verwendung von Cryo‐REM

untersucht, um Informationen über Größe und Anzahl der Poren zu erhalten. Dabei ergab sich eine

mittlerer Porengröße von 545 ± 3,7 nm, wobei die Poren mit wachsender Konzentration kleiner

wurden und das Spektrum der Porengrößen sich durch steigende Ionenstärke verbreiterte [72]. Man

könnte bei einer Agar‐Konzentration von 7,5 %, wie sie in dieser Arbeit verwendet wurde also von

deutlich kleineren Poren ausgehen, die den in Wasser gelösten Wirkstoff enthalten. Durch ein

verzweigtes und feineres Netz aus Poren könnte eine reduzierte Freisetzungsgeschwindigkeit

resultieren.

Die Hydrogel‐Matrix war sehr spröde. Dies änderte sich mit zunehmender Inkubationszeit in SGFsp

pH 1,8. Auch wenn die Kugeln bei definierter Inkubationszeit ein reproduzierbares Bruchverhalten

aufwiesen, sind sie als drucksensitive Darreichungsform weniger geeignet. Zum einen ist die

Verweilzeit im nüchternen Magen schlecht vorhersehbar, da sie von der zum Zeitpunkt der Einnahme

vorherrschenden Phase des IMMC abhängig ist. Dadurch verändert sich die Menge an Wasser die in

Abhängigkeit von der Magenverweilzeit aufgenommen werden kann, was wiederum die Konsistenz

der Darreichungsformen verändert [70]. Zum anderen variiert die Menge an Wirkstoff, die nach dem

Zerplatzen freigesetzt wird, weil es sich nicht um eine flüssige, sondern um eine gelartige Grundlage

handelt, durch die der Wirkstoff erst hindurch diffundieren muss. Für die wirkstofflose Untersuchung

von Kräften des Gastrointestinaltraktes ist diese Arzneiform aufgrund der schlechten

Vorhersagbarkeit der Verweilzeit im wässrigen Milieu des Magens nur mäßig geeignet. Sobald ein

Wirkstoff gezielt an einen bestimmten Teil des Magen‐Darm‐Traktes gelangen soll, sind die Agar‐

Kugeln aufgrund ihrer hydrophilen Matrix sogar als komplett ungeeignet einzuschätzen.

4.2 Hartfett‐W32‐ und PEG‐1000‐Kugeln

Um das Problem der Haltbarkeit und Stabilität von wässrigen Grundlagen zu umgehen, wurden in

einem weiteren Ansatz Grundlagen untersucht, die bei Raumtemperatur fest sind, sich aber bei

Körpertemperatur verflüssigen. Hierzu wurden einerseits Hartfett W32 und andererseits

Polyethylenglycol 1000 ausgewählt, da sie einen Schmelzbereich besitzen, der knapp unterhalb der

Körpertemperatur liegt [48, 50]. Die Herstellung der nicht überzogenen Kugeln unter Verwendung

von Gießformen für Vaginalglobuli mit einer Masse von 2 g war mit nur wenigen Hilfsmittel möglich

und gut reproduzierbar. Der Modellarzneistoff Riboflavinphosphat wurde in der jeweiligen Grundlage

suspendiert und unter Verwendung des Cremeschmelzverfahrens unter stetigem Rühren in die

4 Diskussion

92

Gießformen ausgegossen. Schon kleine Temperaturänderungen der geschmolzenen Grundlage oder

ungleichmäßiges Dispergieren des Modellarzneistoffs führten allerdings zu Dosierungenauigkeiten,

die sich auf die Auswertung der nachfolgenden Gehaltsbestimmung und Freisetzungsprüfungen

auswirkten. Absorptionsschwankungen können somit einerseits durch eine verstärkte Freisetzung

aus der Arzneiform aber anderseits auch durch eine ungleichmäßige Verteilung zwischen den

einzelnen Proben verursacht werden. Aus diesem Grund musste die Herstellung sehr sorgfältig

erfolgen und die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs in der Grundlage mit Hilfe einer geeigneten

Gehaltsbestimmung überprüft werden.

Um aus den bei Körpertemperatur schmelzenden Grundlagen einen „Wirkstoff‐Ballon“ zu erhalten,

wurden beide Darreichungsformen mit einem spröden, wasserunlöslichen Polymer‐Überzug

versehen, der durch eine mögliche Variation der Aufenthaltszeit im nüchternen Magen nicht

beeinflusst werden sollte. Eine weitere Voraussetzung für die Verwendbarkeit als Überzug dieser

drucksensitiven Arzneiformen war ein Versprühen der Polymer‐Lösung bei Raumtemperatur, da die

Kugeln ansonsten schon beim Überziehen geschmolzen wären. Aufgrund dieser Voraussetzungen

wurde für diese Arzneiformen unter den wenigen überhaupt geeigneten Überzugsmaterialien

Celluloseacetat als Polymer ausgewählt. In Vorversuchen wurde auch mit Ethylcellulose gearbeitet,

welches als Polymer ebenfalls die genannten Voraussetzungen erfüllt, allerdings zeigte sich eine

verminderte Haftung des Überzugs auf den Kugeln. Durch die Verwendung des Mini‐Coaters konnten

unter definierten Parametern für das automatische Sprühen reproduzierbare Arzneiformen

hergestellt werden. Dagegen resultierten beim manuellen Auftragen des Überzugs mittels

Sprühpistole im Dragierkessel unterschiedlich hohe Polymerbeladungen, was sich auch in einem

geringeren Bestimmtheitsmaß der linearisierten Trendlinie für Charge 1 in Abb. 37 zeigte. Dazu

gehörte sowohl ein unterschiedliches Führen der Sprühpistole als auch der Wechsel zwischen

verschiedenen Personen, die das Überziehen durchführten. Weiterhin konnten feste Parameter

bezüglich Sprühabstand, Sprührate, Sprühdruck und Trocknungsluft nicht automatisch eingestellt

werden, was eine gute Reproduzierbarkeit erschwerte. Bereits kleine Änderungen beim Auftragen

des Überzugs dieser Darreichungsformen können ein verändertes Bruchverhalten zur Folge haben,

weshalb die Verwendung des Mini‐Coaters in diesem Fall klar zu bevorzugen ist. Weiterhin schwierig

ist auch die Berechnung der Aufschlagsmenge, um die gewünschte Polymerbeladung zu erhalten, da

leichte Veränderungen der Sprühparameter zu unterschiedlich starkem Absetzen der

Überzugssuspension führen können. Dies könnte zu einer schlechteren Reproduzierbarkeit beim

Herstellen mehrerer Chargen führen. Unter Verwendung eines automatisierten Gerätes aber konnte

die Steuerbarkeit der Bruchfestigkeit durch unterschiedliche Polymerbeladungen gut und

reproduzierbarer umgesetzt werden.

4 Diskussion

93

Die überzogenen Hartfett‐ und PEG‐Kugeln sind in ihrem festen Zustand bei Raumtemperatur sehr

robust und können über einen längeren Zeitraum in geschlossenen Gefäßen gelagert werden. Dies

wurde nicht explizit geprüft, aber Proben, die über mehrere Wochen im Labor gelagert wurden,

wiesen zumindest äußerlich keine Veränderungen auf. Trotzdem wäre es denkbar, dass die

Grundmassen während der Lagerung aufgrund der Weichmacherwirkung in den Überzug

diffundieren und die freisetzungssteuernden Eigenschaften beeinflussen könnten. Da Hartfett

aufgrund seiner Lipophilie bereits eine lange Haltbarkeit aufweist und Macrogol wenig anfällig für

mikrobiellen Befall ist, ist eine möglicherweise verringerte Haltbarkeit hauptsächlich von der

Stabilität des verwendeten Wirkstoffs abhängig. Macrogol kann eine Hydroperoxid‐induzierte

Zersetzung von Arzneistoffen zeigen und neigt zu vielen Unverträglichkeiten, weshalb die

Kompatibilität mit dem verwendeten Wirkstoff immer individuell geprüft werden sollte [73].

Die Schwierigkeit für eine Gehaltsbestimmung der Hartfett‐Kugeln ergab sich aus der Eigenschaft,

dass kleine Reste des Wirkstoffs Riboflavinphosphat im Hartfett eingeschlossen werden konnten.

Dies zeigte sich bei vorangegangenen Methoden durch eine leichte Gelbfärbung des im Anschluss an

die Gehaltsbestimmung erkalteten Hartfetts. Demzufolge wurde für die beschriebene Methode

Diethylether verwendet, welcher das Hartfett kurzfristig auflösen konnte, wodurch das gut

wasserlösliche Riboflavinphosphat die Möglichkeit hatte, bei Kontakt mit dem wässrigen Medium

sofort in Lösung zu gehen. Beim Verdampfen des Diethylethers und Erkalten des zuvor warmen

Mediums setzte sich das Hartfett an der Oberfläche ab und konnte mittels Filtration abgetrennt

werden. Das abfiltrierte und erneut mit SGFsp pH 1,8 gewaschene Hartfett war annähernd weiß, was

darauf schließen ließ, dass das gelbe Riboflavinphosphat weitestgehend vollständig in SGFsp pH 1,8

gelöst vorlag und für die Vermessung zur Verfügung stand. Die geringe prozentuale

Standardabweichung von 2,3 % für die Stichprobe von sechs Hartfett‐W32‐Kugeln lässt darauf

schließen, dass sich der suspendierte Wirkstoff bei der Herstellung gleichmäßig im geschmolzenen

Hartfett und somit in den einzelnen Arzneiformen verteilte. Die deutlich vereinfachte

Gehaltsbestimmung für Charge 3a ergab eine prozentuale Standardabweichung des Mittelwertes von

14,2 % und wich vom Sollgehalt über 50 % ab. Somit bedarf diese Methode einer Verbesserung, da

die Wirkstoffverteilung des gelösten Paracetamols in den Alginat‐Kügelchen eigentlich gleichmäßiger

sein müsste. Da Charge 3 aber nur der Versuch einer Weiterentwicklung war und sich die

anschließenden Prüfungen auf die Bruchfestigkeit am Texture Analyser beschränkten, war dieses

Ergebnis in diesem Zusammenhang unerheblich.

Der Versuch der Wirkstofffreisetzung in der Paddle‐Apparatur ergab für die sechs Proben der

Hartfett‐Kugeln (Charge 2) keine messbare Freisetzung von Riboflavinphosphat über den gesamten

Zeitraum von 3 h. Das Absetzen kleiner Hartfett‐Tröpfchen an der Kugel‐Oberfläche wies darauf hin,

4 Diskussion

94

dass der Überzug an einigen Stellen durchlässig für geschmolzenes Hartfett war. Während des

Versuchs wurde beobachtet, dass vereinzelt Tröpfchen aus geschmolzenem Hartfett austraten,

allerdings am Überzug haften blieben und die entsprechende Pore dadurch wieder verschlossen. Die

ausgetretene Menge war insgesamt sehr gering und verteilte sich nicht weiter im

Freisetzungsmedium, sodass über die gesamte Versuchszeit keine messbare Wirkstofffreisetzung

stattfand. Für die Hartfett‐Kugeln wäre somit die Voraussetzung erfüllt, während einer stressfreien

Verweilzeit im sauren Magenmilieu intakt zu bleiben und den Wirkstoff eingeschlossen zu halten. Bei

einer sehr kurzen Verweilzeit im nüchternen Magen bestünde die Gefahr, dass die Arzneiform bereits

nach wenigen Minuten entleert werden könnte, bevor der Kern komplett geschmolzen wäre. Um

dies zu umgehen wäre für die Hartfett‐Kugeln auch eine Einnahme zum Essen möglich, sodass sie auf

dem Nahrungsbrei aufliegen und dann bei der nächsten nüchternen Phase entleert werden könnten.

Da über die Zeit von 3 h keine Wirkstofffreisetzung erfolgte, bestünde dabei keine Gefahr einer

frühzeitigen ungewollten Freisetzung. Die Kontraktionsaktivität im postprandialen Magen ist

vergleichbar mit der Phase II des IMMC, bei der die Kontraktionsamplitude bei etwa 50 % des

maximalen Drucks von 300 mbar liegt [5, 74]. Die Kräfte im postprandialen Magen sind also mit etwa

150 mbar deutlich geringer als im nüchternen Magen, sodass die Arzneiform die mechanischen

Kräfte bei einer längeren Magenverweilzeit nach dem Essen überstehen sollte.

Bei den unterschiedlichen Chargen der Hartfett‐Kugeln wurden unterschiedliche Aufschlagsmengen

auf die berechnete Polymerbeladung verwendet, da das Sprühverhalten in beiden Geräten sehr

verschieden war. Die Ergebnisse der Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser lieferten

unterschiedliche Kurvenverläufe für die einzelnen Proben. Ein optimaler Verlauf zeigte sich bei den

Proben eins, zwei, vier, sechs und zehn der Charge 1 (Abb. 36) mit konstantem Anstieg auf ein

Kraftmaximum und steilem Abfall, welcher sich aus dem fehlenden Gegendruck der aufgeplatzten

Arzneiform ergab. Das Durchlaufen des Maximums kennzeichnete den Bruch der Arzneiform und

wurde gefolgt von einem relativ konstanten Kurvenverlauf, der erst zum Erreichen der festgelegten

Maximalkraft wieder steil anstieg und abfiel, wenn der Stempel in seine Ausgangsposition

zurückfuhr. Bei den Proben drei, fünf und acht wurde ein erster Peak im weiteren Kurvenverlauf von

Bereichen höherer Kräfte gefolgt, die durch weitere Risse des Überzugs zustande kamen. Das Fehlen

eines klaren Peaks bei den Proben sieben und neun deutete darauf hin, dass die Arzneiform nicht

richtig aufplatzte, sondern zusammengedrückt wurde. Da der flüssige Inhalt schon vorher an einer

Stelle austreten konnte, wurde ein Druckaufbau verhindert, was bei Probe neun durch den konstant

flachen Kurvenverlauf zu erkennen war. Andererseits konnte es, wie bei Probe sieben, zu einem

langsamen Aufreißen des Überzugs kommen, sodass der Kurvenverlauf zwar keinen spitzen Peak,

aber trotzdem ein Abfallen auf niedrigere Kraftwerte zeigte.

4 Diskussion

95

Die Ergebnisse für die Chargen 1 und 2 der Hartfett‐Kugeln zeigten weiterhin, dass bei

unterschiedlichen Polymerbeladungen unterschiedlich hohe Standardabweichungen auftraten. Die

prozentualen Standardabweichungen der Charge 1 liegen dabei einigermaßen einheitlich zwischen

23 und 31 %, während bei Charge 2 die Unterschiede zwischen 11 und 45 % liegen, obwohl diese mit

Hilfe des Mini‐Coaters hergestellt wurden. Ob dies an den unterschiedlichen untersuchten

Polymerbeladungen liegt oder an guten Bedingungen beim Auftragen des Überzugs mit Hilfe der

Sprühpistole bei Charge 1 kann in diesem Zusammenhang nicht geklärt werden. Der Wechsel von

PEG 6000 (bei Charge 1) zu Triacetin (bei Charge 2) als Weichmacher erfolgte aufgrund von

Bruchfestigkeitsuntersuchungen mit verschiedenen Weichmacher‐Arten und unterschiedlich hohen

Zusätzen, deren Ergebnisse im Anhang in Tab. 21 und Abb. 67 dargestellt sind. Dazu wurden

wasserlösliche (Triacetin, Triethylcitrat) und –unlösliche (Dibutylsebacat) Weichmacher getestet, und

es ergab sich nur bei der Verwendung von 10 % Triacetin ein Überzug, der beim Aufplatzen deutliche

Peaks im Kraft‐Weg‐Diagramm erkennen ließ.

Bei der Untersuchung der Chargen 3a und 3b fiel auf, dass der Anstieg der Kraft in Abhängigkeit von

der Polymerbeladung bei Charge 3b viel ausgeprägter bei Werten zwischen 2,0 ± 0,4 N und

8,6 ± 1,7 N lag, während bei Charge 3a die Werte nur von 5,2 ± 1,3 N auf 7,4 ± 1,4 N stiegen. Das

bedeutet, dass das Vorhandensein von vielen kleinen Alginat‐Kügelchen und somit weniger Hartfett

in der gesamten Arzneiform die Bruchfestigkeit in Abhängigkeit von der Polymerbeladung weniger

beeinflusst als bei nur einer Alginat‐Kugel. Trotz guter Ergebnisse der Charge 3 bei den

Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser wurden weitere Untersuchungen hinsichtlich

Freisetzung und Bruchfestigkeit an der Stresstest‐Apparatur nicht weitergeführt.

Die Ergebnisse der Bruchfestigkeitsuntersuchungen in der Stresstest‐Apparatur für Proben der

Charge 2 in Tab. 17 ergaben, dass eine Polymerbeladung von 3 mg/cm2 ideal für ein Platzen der

Arzneiform bei 300 mbar wäre. Allerdings wurde dieser Versuch mit einer neuen Hartfett‐W32‐

Charge durchgeführt, welche leicht veränderte Schmelzeigenschaften aufwies. Da mit der älteren

Hartfett‐Sorte ebenfalls Bruchfestigkeitstests mit der Stresstest‐Apparatur durchgeführt wurden, bei

denen vier von sechs Proben mit einer Polymerbeladung von 4 mg/cm2 bei ansteigender

Druckbelastung ≤ 300 mbar und fünf von sechs Proben bei direkter Druckbelastung von 300 mbar

zerbrachen, wurden für den folgenden Freisetzungsversuch der Charge 2 an der Stresstest‐Apparatur

sechs Proben mit einer Polymerbeladung von 4 mg/cm2 ausgewählt. Obwohl alle Proben der

Charge 2 bei Einwirken der Druckwelle zerbrachen, zeigte sich die prozentuale Freisetzung sehr

variabel. Dies könnte zum einen am unvollständigen Herauslösen der flüssigen Hartfett‐Suspension,

zum anderen aber auch an unterschiedlicher Wirkstoffbeladung der einzelnen Proben gelegen

haben. Bei der Herstellung einer größeren Menge an Hartfett‐Kugeln im Cremeschmelzverfahren,

4 Diskussion

96

musste die verwendete Hartfett‐Suspension trotz zügigen Ausgießens gelegentlich zwischendurch

erwärmt werden. Dadurch könnte es trotz regelmäßigen Umrührens möglich sein, dass Kugeln im

ersten Gießzyklus andere Wirkstoffbeladungen besaßen als Kugeln in einem späteren Gießzyklus.

Dies könnte erklären, warum selbst die Proben, bei denen ein annähernd weißer Polymer‐Überzug

nach dem Freisetzungsversuch verblieb nur etwa 70 % des Wirkstoffs freisetzten, obwohl bei der

Gehaltsbestimmung sehr gleichmäßige Werte erhalten wurden. Das Dispergieren des Wirkstoffs in

der lipophilen Grundlage kann ungeübt zu ungleichmäßigen Wirkstoffgehalten führen. Dahingegen

zeigte der Freisetzungsversuch für Charge 1 ein sofortiges und vollständiges Aufreißen des

Celluloseacetat‐Überzugs und eine Wirkstofffreisetzung von 85 – 99 % für alle sechs Proben. Die

beobachteten Schwankungen in der Absorption zu Beginn des Versuchs dürften auf Luftbläschen in

der Durchflussküvette zurückzuführen sein, die sich dann allerdings schnell auflösten. Durch

Sedimentation des Wirkstoffs in der geschmolzenen Hartfett‐Kugel und das Zusammendrücken der

leeren Überzugsfilme durch die Druckwelle wurde ein geringer Anteil des Modellarzneistoffs der

Detektion entzogen. Entsprechend sind auch in diesem Fall bei allen sechs Proben gelbe Rückstände

in den Resten der Überzüge zu erkennen, obwohl eine hohe prozentuale Wirkstofffreisetzung

erreicht wurde. Die ungleichmäßige Freisetzung bei Charge 2 dürfte deshalb vor allem auf ein

ungleichmäßiges Einarbeiten des Wirkstoffs bei der Herstellung der Arzneiformen zurückzuführen

sein. Trotzdem ist auch im Fall der Charge 2 gut zu erkennen, dass die 300 mbar starken Druckwellen

bei allen sechs Proben zu einem vollständigen und großflächigen Aufreißen führten und den

kompletten Inhalt sofort freigaben.

Die Hartfett‐Kugeln der Charge 3 wurden entwickelt, um durch das Lösen des Wirkstoffs im Wasser

der Alginat‐Kügelchen eine bessere Dosiergenauigkeit zu erreichen. Bei Einnahme sollte das

umgebende Hartfett schmelzen, einen Celluloseacetat‐Ballon mit dem Überzug bilden und bei

entsprechendem Druck aufplatzen. Das geschmolzene Hartfett und die Alginat‐Kügelchen könnten

sich dann über die Schleimhaut verteilen und durch verlängerte Kontaktzeit des wirkstoffhaltigen

Alginats eine verbesserte Absorption bedingen. Fraglich ist allerdings die Dauer der Kontaktzeit der

Alginat‐Kügelchen mit der Schleimhaut. Da diese sehr klein und relativ fest sind, könnten sie sich aus

der geschmolzenen Hartfett‐Grundlage heraus lösen und schnell weiter transportiert werden, was

für die gewünschte lange Verweilzeit im Bereich des Absorptionsfensters ungünstig wäre. Obwohl

Natriumalginat als anionisches Polymer eventuell mukoadhäsive Eigenschaften besitzt, könnte die

Verwendung anderer bekannt mukoadhäsiver Substanzen wie Polyacrylsäure, Carmellose oder

synthetischer Polymethacrylate gegebenenfalls zu besseren Hafteigenschaften führen [75]. Durch

eine geringere Konzentration des verwendeten Alginats könnte außerdem die Konsistenz verringert

werden, sodass weichere Kügelchen entstünden, die an die Schleimhaut gedrückt werden und dort

haften könnten.

4 Diskussion

97

Bei der versuchsweisen Herstellung größerer Alginat‐Kugeln konnte durch eine veränderte

Verweilzeit des Alginats in der CaCl2‐Lösung die Wandstärke beeinflusst werden, sodass innerhalb

einer festen Wand, ein flüssiger wirkstoffhaltiger Kern vorhanden war (Abb. 64), der sich beim

Zerplatzen auf der Schleimhaut verteilen könnte. Schwierig an dieser Arzneiform wäre allerdings

wieder ihr hydrophiler Charakter, der mit Problemen bezüglich Haltbarkeit und Verdunstung

einhergehen würden.

Abb. 64: 3 %ige Alginat‐Kugel mit flüssigem Kern, deren äußere Wand mit Hilfe einer 10 %igen CaCl2‐Lösung

erhärtet wurde.

Die Verwendung von Hartfett beschränkt sich im NRF zumeist auf Zäpfchen und Vaginalzäpfchen, die

rektal oder vaginal angewendet werden. Eine Ausnahme bilden allerdings Dronabinol‐Kapseln, die als

Antiemetikum oder Appetitstimulans oral eingenommen werden. Der lipophile und wasserunlösliche

Wirkstoff wird dabei in geschmolzenem Hartfett vollständig gelöst und in Hartgelatine‐Steckkapseln

abgefüllt. Bei dieser Arzneiform schmilzt nach Einnahme der Kapsel und deren Auflösen im Magen

der Hartfettkern und gibt den gelösten Wirkstoff frei [73]. Weitere Beispiele aus der Roten Liste für

orale Arzneiformen, die Hartfett enthalten sind Prostagutt® forte 160/120 mg Kapseln bei benigner

Prostatahyperplasie mit Extrakten aus Sägepalmenfrüchten und Brennesselwurzel und Alpan®

300 mg Weichkapseln mit Thioctsäure für die Anwendung bei Missempfindungen bei diabetischer

Polyneuropathie [76‐78].

Der Emulgatoranteil im Hartfett verbessert die Suspendierung der Wirkstoffpartikel und die

Spreitung auf der Schleimhaut [46]. Beim Aufplatzen der Arzneiform am Pylorus könnte sich die

Kontaktzeit des Hartfetts und des Arzneistoffs auf der Schleimhaut des Duodenums verlängern und

eine verbesserte Resorption wäre unter Umständen die Folge. Da die Resorption von Lipiden im

Duodenum und anfänglichen Teil des Jejunums mit über 95 % sehr effektiv ist [1], könnte das in der

Arzneiform enthaltene Hartfett gleich am Anfang des Gastrointestinaltraktes vom Körper

aufgenommen werden. Bei chronischer und häufiger täglicher Gabe der Hartfett‐W32‐Kugeln als

Arzneiform sowie verminderter Fettresorption könnte es im schlimmsten Fall zu Steatorrhö kommen

4 Diskussion

98

[60]. Dementsprechend müsste für diese Arzneiform ein Wirkstoff ausgesucht werden, bei dem eine

seltenere tägliche Gabe ausreichend wäre, um die vollständige Resorption gewährleisten zu können.

Die Durchführung einer Gehaltsbestimmung für die PEG‐1000‐Kugeln war aufgrund der

Wasserlöslichkeit der Grundlage deutlich vereinfacht, da die Arzneiformen lediglich aufgelöst und

verdünnt werden mussten, um die Absorptionen der erhaltenen Wirkstofflösungen vermessen zu

können. Es ergab sich für diese Darreichungsformen, die mit einem höheren Wirkstoffgehalt

hergestellt wurden, eine prozentuale Standardabweichung bei sechs getesteten Stichproben von nur

1,6 %, was auf eine gut reproduzierbare Herstellung hindeutet.

Die Prüfung der Wirkstofffreisetzung in der Paddle‐Apparatur zeigte nach einer Verzögerungszeit von

20 bis 30 min einen Anstieg der Freisetzung auf bis zu 72 % bis zum Ende des dreistündigen Versuchs.

Da bei den Versuchen am Texture Analyser eine Vorinkubation von 25 min nötig war, um ein

vollständiges Schmelzen des PEG‐Kerns zu garantieren, ist davon auszugehen, dass aus dem festen

oder halb geschmolzenen Kern kein Wirkstoff austreten kann. Sobald sich die Grundlage aber

verflüssigt und der wirkstoffhaltige Ballon vorliegt, diffundiert begünstigt durch den osmotischen

Effekt des Macrogols Wasser ein, welches dann wiederum Wirkstoff und Grundlage durch den

Überzug herauslöst. Dies war an dünnen Schlieren zu erkennen, die von den in Sinkern befindlichen

PEG‐Kugeln aufstiegen und sich im Medium verteilten. In Abhängigkeit von der Magenverweilzeit

könnten also unterschiedliche Mengen an Wirkstoff bereits vor dem eigentlichen Freisetzungstrigger

des Drucks abgegeben werden. Im Bereich von 25 bis 30 min wäre das unproblematisch, aber da

auch deutlich kürzere und längere Magenverweilzeiten möglich sind, sind die möglichen Folgen

schwer abzuschätzen. Eine Einnahme zum Essen wäre in Anbetracht der stark verlängerten

Magenverweilzeit aufgrund der hohen Freisetzungsrate im Gegensatz zu den Hartfett‐Kugeln nicht

sinnvoll.

Die Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser ergaben wie auch bei den Hartfett‐Kugeln

unterschiedlich hohe Standardabweichungen bei den verschiedenen Polymerbeladungen. Dabei

stand die Höhe der Standardabweichung in keinem Zusammenhang mit der Höhe der

Polymerbeladung. Verglichen mit den Werten der Hartfett‐Kugeln war die aufzuwendende Kraft der

PEG‐Kugeln bei jeweils gleicher Polymerbeladung etwa gleich hoch. Die Standardabweichungen bei

den PEG‐Kugeln waren allerdings meist etwas höher, was auf ein ungleichmäßigeres Bruchverhalten

schließen lässt. Dies dürfte auf die relativ dünnen Schichtdicken der Arzneiformen und die im

Überzug vorhandenen kleinen Poren zurückzuführen sein. Die Verwendung eines wasserlöslichen

Weichmachers wie PEG 6000 oder Triacetin führte dazu, dass dieser bei Inkubation in einem

wässrigen Medium herausgelöst wurde und kleine Poren gebildet wurden. Das durch diese Poren

hinein diffundierende Wasser löste dann einen Teil des Macrogols heraus. Das dadurch veränderte

4 Diskussion

99

Volumen innerhalb des Überzugs führte dann durch unterschiedlich starke Drücke, die im Inneren

aufgebaut wurden, möglicherweise auch zu veränderten Brucheigenschaften. Zudem kann ein

vorzeitiges Austreten von geschmolzenem PEG durch die Poren dazu führen, dass sich innerhalb der

Kugel kein ausreichend hoher Druck aufbaute, der die Darreichungsformen schließlich zum Platzen

brachte. Die Kraft stieg dann bis zu einem Punkt an, an dem kontinuierlich geschmolzener Inhalt bei

einem weitestgehend konstanten Druck durch die Poren des Überzugs gedrückt wurde. Dies könnte

eine Erklärung für das bei Probe 6 im Freisetzungsversuch an der Stresstest‐Apparatur beobachtete

Freisetzungsverhalten sein. Hier wurde bereits vor der ersten Druckwelle Arzneistoff herausgelöst

und es wurde nach Anlegen von 300 mbar nochmals ein Anstieg der Wirkstofffreisetzung

beobachtet. Insgesamt kam es allerdings nur zu einer 56 %igen Wirkstofffreisetzung. Der restliche

Wirkstoff wurde beim Zusammendrücken der Kugel im Überzug festgehalten. Die Linearität des

Zusammenhangs zwischen Bruchkraft und Polymerbeladung zeigte sich bei den untersuchten

Polymerbeladungen durch ein Bestimmtheitsmaß von R2 = 0,989.

Die Bruchfestigkeitsversuche mittels Stresstest‐Apparatur für die PEG‐Kugeln zeigten eine deutliche

Streuung zwischen den angelegten Drücken innerhalb von Proben der gleichen Polymerbeladung.

Dies dürfte durch die vorstehend diskutierten Ursachen begründet sein. Bei den

Freisetzungsversuchen an der Stresstest‐Apparatur riss der Celluloseacetat‐Überzug bei drei von

sechs Proben weit auf und gab den Inhalt vollständig frei, was sich zum Teil an weißen

Überzugsresten ohne gelbe Rückstände zeigte. Durch die gute Wasserlöslichkeit der Grundlage

konnte bei diesen Proben der gesamte Inhalt herausgelöst werden. Eine Kugel riss an der Seite auf,

wurde dann aber zusammengedrückt, sodass Reste der wirkstoffhaltigen Grundlage zurückblieben.

Trotzdem wurden 87 % Riboflavinphosphat aus dieser Kugel freigesetzt. Bei zwei Proben fand kein

Einreißen des Überzugs statt, sondern lediglich ein Zusammendrücken der Arzneiform. Dies könnte

auch in diesem Fall wieder damit zusammenhängen, dass ein Teil der flüssigen Grundlage durch die

winzigen Poren entweichen konnte und sich somit der Innendruck verringerte. Besonders bei Probe

sechs ist zu erkennen, dass vor Einwirken der Druckwelle bereits knapp 18 % des enthaltenen

Riboflavinphosphats aus der Darreichungsform freigesetzt wurden, sodass bis zum Ende des

Versuchs nur gut die Hälfte des gesamten Wirkstoffs in das Freisetzungsmedium abgegeben werden

konnte. Bis auf diese zwei Proben funktioniert das Prinzip des wirkstoffhaltigen Ballons aber auch bei

Verwendung von PEG 1000 als Grundlage.

Die Verwendung von PEG als Grundlage wird als Mischung von PEG 400 und PEG 6000 im NRF in

Form von Progesteron‐Vaginalzäpfchen 25 mg eingesetzt [73]. Dabei wird das schwer wasserlösliche

Progesteron in der Schmelze der beiden PEG‐Sorten bereits unterhalb seiner eigenen

Schmelztemperatur von 130 °C gelöst. Dies wäre bei geeigneten Wirkstoffen auch für die Anwendung

4 Diskussion

100

als drucksensitive Arzneiform möglich und würde die Problematik einer ungleichmäßigen

Wirkstoffverteilung bei Suspensionszubereitungen umgehen. Außerdem könnte die Absorption nach

Zerplatzen der Arzneiform am Pylorus noch schneller erfolgen, da notwendige Lösungsschritte

wegfallen würden. Ein Wechsel von PEG 1000 zu einer 4:6‐Mischung von Macrogol 6000 und

Macrogol 400 wäre diesbezüglich denkbar, da der Schmelzpunkt dieser Mischung bei Anwendung als

Zäpfchen ebenfalls unterhalb der Körpertemperatur liegen müsste, aber die Zäpfchen bei

Raumtemperatur eine formstabile Arzneiform darstellen. Inwieweit diese Mischung dann aber auch

zum Überziehen im Coater geeignet wäre, ist unklar. PEG 400 und PEG 4000 bilden die Grundlage für

Codicaps® mono 30 mg Weichkapseln, die mit dem Wirkstoff Codein zur symptomatischen Therapie

von Reizhusten eingesetzt werden können [78]. PEG 1000 wird weiterhin als Grundlage in Setofilm

4 mg Schmelzfilm eingesetzt, der Ondansetron zur Anwendung bei Chemotherapie induzierter

Übelkeit enthält. Dieser Film wird auf die Zunge gelegt und löst sich innerhalb weniger Sekunden auf,

um eine schnelle Wirkung über die Mundschleimhaut zu erzielen [78, 79].

Erlich et al. untersuchten PEG hinsichtlich seiner Verwendbarkeit als Lösungsmittel, um schwer

wasserlösliche Wirkstoffe für den Körper schneller verfügbar zu machen. Dafür wurde Danazol, ein

Derivat des Testosterons, unter leichter Wärmezufuhr in PEG 400 gelöst und in Hartgelatinekapseln

gefüllt. Versuche an Hunden zeigten eine 3,7‐fach erhöhte Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer

kommerziell erhältlichen wirkstoffgleichen Danocrine®‐Kapsel [80]. Bei Verwendung eines Wirkstoffs,

der sich vollständig im PEG löst, könnte entsprechend diesem Befund zusätzlich zu einer

drucksensitiven Wirkstofffreisetzung gleichzeitig eine verbesserte Bioverfügbarkeit für schlecht

resorbierbare Wirkstoffe möglich sein.

Ein ähnliches Freisetzungsprinzip wie die entwickelten PEG‐Kugeln besitzen die PCDC’s von Matsuda

et al., die eine mit PEG 1000 gefüllte und mit Ethylcellulose innenbeschichtete Kapsel darstellen. Bei

Einnahme und Erreichen der Körpertemperatur schmilzt das PEG und es bildet sich ein Ethylcellulose‐

Ballon, der auf definierten Druck platzen soll [33, 34]. Im Vergleich zu den in dieser Arbeit

vorgestellten PEG‐Kugeln ist die Herstellung deutlich aufwändiger, weil jede Kapsel einzeln

innenbeschichtet werden muss. In weiteren Arbeiten wurde diese Herstellungsweise der PCDC’s

allerdings vereinfacht, indem die Überzugssuspension im Sprühverfahren aufgetragen wurde [36].

Die Isotropie der innerhalb dieser Arbeit entwickelten PEG‐Kugeln könnte bei der Applikation von

Vorteil sein, da die Krafteinwirkung unabhängig von der Position immer gleich sein sollte.

Polyethylenglycol wird in Form verschiedener Handelsprodukte zum Abführen bei Konstipation

eingesetzt. Dabei liegen handelsübliche Dosen für das Präparat Movicol® zwischen 6,9 g und 13,7 g

für Kinder und Erwachsene. Bei dem verwendeten PEG handelt es sich meist um Macrogol 3350

(oder Macrogol 4000 bei Laxofalk®), welches als osmotisches Laxans Wasser bindet und in den

4 Diskussion

101

Dickdarm transportiert. Die daraufhin folgende Erweichung des Stuhls und die Zunahme des

Darminhaltvolumens führen als Konsequenz zu einer erhöhten Peristaltik [60, 81‐83]. Eine Studie von

Wirz et al., die sich mit dem Einsatz von Laxantien in der palliativen Therapie tumorkranker Patienten

unter Morphintherapie befasst, zeigt, dass Macrogol 3350 sowohl prophylaktisch als auch

therapeutisch besonders erfolgreich eingesetzt werden kann [84]. Allerdings zeigte sich in einem

Bericht der Cochrane Collaboration über die Anwendbarkeit von Laxantien bei kindlicher

Konstipation, dass vereinzelt Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten können [85].

Macrogol wird im Körper weder resorbiert noch metabolisiert, sondern verlässt den Körper

unverändert. Da die Hygroskopizität mit steigender Molekülmasse der PEG’s abnimmt, könnte für

das verwendete PEG 1000 ebenfalls ein abführender Effekt erwartet werden. Da die Menge in den

entwickelten Arzneiformen allerdings deutlich unter den verwendeten Dosierungen liegt und die

Arzneiformen für die Anwendung am Menschen ohnehin einer Größenanpassung für ein

angenehmeres Schlucken unterzogen werden müssten, sollte eine laxierende Nebenwirkung weniger

problematisch sein. Mit einer veränderten Größe müssten dann erneute Test bezüglich des

Bruchverhaltens durchgeführt werden, da sich der Druck, bei dem eine Arzneiform zerdrückt wird in

Abhängigkeit von der Fläche verändert. Bei den festen oralen Darreichungsformen findet

niedermolekulares PEG 400 vor allem in Weichkapseln als Grundlage Anwendung, während höher

molekulares wie PEG 8000 oft in Filmüberzügen, Granulaten oder Brausetabletten eingesetzt wird.

Im Vergleich zu dem von Kamba et al. vorgestellten DDRS zur Untersuchung der Druckverhältnisse im

Magen, bei dem die Arzneiform zwar durch Druck zerbricht, aber der wirkstoffhaltige Kern erst nach

Auflösen des magensaftresistenten Überzugs freigesetzt wird, stellen die Hartfett‐ und PEG‐Kugeln

den Wirkstoff direkt nach Aufplatzen des Überzugs zur Verfügung [39‐41]. Dadurch sollte für

Arzneistoffe mit einem Absorptionsfenster im oberen Dünndarm die Möglichkeit zur schnellen und

vollständigen Absorption bestehen. Des Weiteren ist die Stabilität im Vergleich zum

druckempfindlichen Teflon‐Mantel des DDRS deutlich höher, da sich die Eigenschaft als

drucksensitive Arzneiform erst im Körper bei 37 °C entwickelt. Um der Gefahr eines unvollständigen

Schmelzens der Grundlage im Falle einer verkürzten Magenverweilzeit und damit veränderten

Brucheigenschaften zu entgehen, könnten die Arzneiformen auch vor der Einnahme in 37 °C

warmem Wasser inkubiert und anschließend geschluckt werden, da sie den vorherrschenden

Drücken von 120 mbar im Ösophagus mit geschmolzenem Kern stand halten würden [1].

Verglichen mit den von Marciani et al. vorgestellten Agar‐Kugeln für die Untersuchung der antralen

Kräfte, die innerhalb dieser Arbeit für die Wirkstofffreisetzung weiter entwickelt wurden, weisen die

Hartfett‐ und PEG‐Kugeln einige Vorteile auf [8]. Obwohl durch Veränderung der Agar‐Konzentration

Arzneiformen unterschiedlicher Festigkeit hergestellt werden konnten, die für die Untersuchung der

4 Diskussion

102

Druckverhältnisse im Gastrointestinaltrakt zum Teil geeignet sind, und das Vorliegen des Wirkstoffs

in gelöster Form für die Dosiergenauigkeit von Vorteil ist, ist eine Anwendung als drucksensitive

Darreichungsform ungeeignet. Während die Bruchfestigkeit der Agar‐Kugeln sehr von der

Magenverweilzeit und der daraus resultierenden Erweichung abhängt, wird die Bruchkraft bei den

Hartfett‐ und PEG‐Kugeln hingegen durch die Schichtdicke des Polymer‐Überzugs festgelegt, der

gleichzeitig vor einer verfrühten Arzneistofffreisetzung schützen kann. Da Celluloseacetat vom pH‐

Wert des Magens nicht angegriffen wird, ist eine ungewollte frühzeitige Freisetzung zumindest für

die Hartfett‐Kugeln auszuschließen, wie sich auch in den Ergebnissen der Freisetzung in der Paddle‐

Apparatur zeigte. Die verfrühte Freisetzung des Wirkstoffs aus den PEG‐Kugeln könnte durch eine

veränderte Zusammensetzung der Überzugssuspension und damit eine höhere Dichtigkeit erreicht

werden. Allerdings könnte sich dies wieder auf das Bruchverhalten dieser Arzneiform auswirken.

4.3 Paraffin‐Kapseln

Bei der Entwicklung der Paraffin‐Kapseln wurde als Freisetzungsprinzip eine Sollbruchstelle

eingefügt. An dieser Sollbruchstelle sollte die Darreichungsform unter einem definierten Druck

aufplatzen und den Wirkstoff schlagartig freisetzen. Um eine Verteilung der wirkstoffhaltigen

Grundlage über die Schleimhaut des Duodenums gewährleisten zu können, sollte diese bereits flüssig

vorliegen. Als äußere Hülle dieser Arzneiform dienten Gelatine‐Kapseln, wodurch die Verwendung

wässriger Grundlagen ausgeschlossen war. Dementsprechend wurden verschiedene Öle und

Paraffine auf ihre Eignung hin getestet. Die Ergebnisse des Versuchs sind in dieser Arbeit nur verkürzt

in Kapitel 2.2.3 dargestellt. Dabei war es wichtig, dass der Wirkstoff unlöslich in der Grundlage war,

um einen Verlust bei der Analytik ausschließen zu können. Da bei den beiden Paraffin‐Sorten auch

nach 72 h keine Gelbfärbung oder Trübung der lipophilen Phase zu erkennen war, und sich das

dickflüssige Paraffin zusätzlich durch eine höhere Viskosität auszeichnete, wurde dieses für die

Entwicklung dieser Darreichungsform verwendet. Eine etwas höhere Konsistenz des dickflüssigen

verglichen mit dem dünnflüssigen Paraffin war wichtig, um ein vorzeitiges Ausfließen durch die

Löcher an der Sollbruchstelle auszuschließen. Unter Zuhilfenahme von Gelatine‐Steckkapseln der

Größe 0 war die Herstellung der Paraffin‐Kapseln sehr einfach und gut reproduzierbar. Nach dem

Befüllen der Kapselunterteile mit der wirkstoffhaltigen Suspension und Überziehen im Mini‐Coater

waren die Kapseln robust und konnten unter Lichtschutz gelagert werden. Allerdings zeigten sich

Sedimentationserscheinungen, die nur zum Teil wieder leicht aufschüttelbar waren. Dies war ein

deutlicher Nachteil, da die Suspension bei den Bruchfestigkeitsversuchen größtenteils nur durch die

Löcher gedrückt wurde und nicht, wie erhofft durch das Öffnen der Sollbruchstelle heraustreten

konnte. Somit war es möglich, dass zum Teil nur die Grundlage herausgedrückt wurde und der

sedimentierte Wirkstoff in der Kapsel verblieb. Dementsprechend wäre die Verwendung von

4 Diskussion

103

lipophilen Wirkstoffen vielleicht besser geeignet, um ein vollständiges Lösen in der Grundlage zu

gewährleisten und beim Herausdrücken eine gleichmäßige Wirkstoffdosierung zu erreichen.

Allerdings kann die Gleichmäßigkeit der herausgedrückten Menge nicht garantiert werden, wodurch

sich auch so Ungenauigkeiten in der Dosierung ergeben würden.

Die für die Paraffin‐Kapseln entwickelte Gehaltsbestimmung erwies sich als geeignet, da sich für die

Stichprobenzahl von n = 6 eine relativ geringe prozentuale Standardabweichung von 3,4 % ergab und

der Mittelwert mit 9,45 ± 0,32 mg recht nah am angestrebten Gehalt von 10 mg lag. Es konnte durch

Verwendung des gelben Riboflavinphosphats als Modellarzneistoff zusätzlich visuell gezeigt werden,

dass sich bei Durchführung der Gehaltsbestimmung keine Wirkstoffpartikel mehr im Paraffin

befanden, sondern diese sich komplett in der wässrigen Phase lösten.

Bei der Prüfung auf Wirkstofffreisetzung mittels Paddle‐Apparatur wurde trotz der acht radial

angeordneten Löcher über den Zeitraum von 3 h kein Wirkstoff freigesetzt. Da das dickflüssige

Paraffin vermutlich eine zu hohe Grenzflächenspannung besitzt, um aus den 0,33 mm kleinen

Löchern auszutreten und aufgrund seiner Lipophilie kein Bestreben hat, sich mit dem wässrigen

Freisetzungsmedium zu vermischen, verblieb die wirkstoffhaltige Suspension komplett in der Kapsel.

Mit diesem Verhalten wäre die Anforderung eines Rückhalts des Wirkstoffs in der Arzneiform unter

stressfreien Standardbedingungen gegeben.

Das Prinzip im Fall der entwickelten Arzneiform stellt eine überzogene Kapsel dar, die mit Löchern

versehen wurde, durch die das Freisetzungsmedium eindringen sollte, um die Gelatine‐Hülle von

innen aufzuweichen. Dabei sollte der dünne Ethylcellulose‐Überzug als spröde Barriere zwischen den

acht radial angeordneten Löchern zurück bleiben und in Abhängigkeit vom Druck aufreißen, um den

gesamten Inhalt frei zu geben. Da in den Versuchen der Bruchfestigkeit am Texture Analyser und der

Stresstest‐Apparatur trotz einer Erweichungszeit von 30 min keine einzige Kapsel aufplatzte, lässt

sich vermuten, dass das Wasser nicht gut genug durch die Löcher eindringen konnte um die Gelatine

zu erweichen. Auch der Freisetzungsversuch unter Druckeinwirkung mittels Stresstest‐Apparatur

ergab bei den 300 mbar‐Druckwellen nur eine maximale Wirkstofffreisetzung von 6 %.

Gegebenenfalls hätte eine höhere Anzahl an Löchern die Wahrscheinlichkeit des Aufbrechens erhöht,

da am Ende dieser Versuche ein leichtes Aufweichen der inneren Gelatinehülle zu erkennen war.

Ebenfalls denkbar wäre eine longitudinale Anordnung der Löcher entlang der Kapsel gewesen, um

ein längeres Aufreißen und somit eine schnellere Entleerung zu gewährleisten. Da nur die

Kapselunterteile mit der wirkstoffhaltigen Suspension befüllt werden konnten, befand sich in der

Kapsel Luft, die zusätzlich zu den Löchern einen Druckaufbau innerhalb der Kapsel verhinderte. Somit

konnte ohne ein Aufplatzen an der Sollbruchstelle nur sehr wenig Paraffin herausgedrückt werden.

Eine luftfreie Befüllung hätte unter Umständen dazu führen können, dass der Inhalt unter

4 Diskussion

104

Druckeinwirkung durch die Löcher heraus gedrückt worden wäre, aber selbst dann wäre es fraglich,

inwieweit der sedimentierte Wirkstoff vollständig durch die 0,33 mm kleinen Löcher gepresst werden

könnte.

Für das Abfüllen von Flüssigkeiten werden meist Weichgelatinekapseln verwendet, die sich von

Hartgelatinekapseln deutlich unterscheiden und als eigenständige Darreichungsform betrachtet

werden sollten. Diese Kapseln entstehen in einem Fertigungsschritt zusammen mit der Befüllung

beispielsweise unter Verwendung des Rotary‐Die‐Verfahrens nach Scherer [46, 86]. Diese

Darreichungsform wird unter anderem verwendet für wirkstoffhaltige Flüssigkeiten, wie bei Voltaren

Dolo Liquid, bei dem der Wirkstoff Diclofenac in niedermolekularem Macrogol gelöst vorliegt [87].

Auch Vitamine wie Vitamin E oder das lipophile Doxycyclin werden in pflanzlichen Ölen in

Weichgelatinekapseln abgefüllt [88, 89].

Das Abfüllen von Flüssigkeiten in Hartgelatinekapseln ist unter bestimmten Voraussetzungen auch

möglich. Dabei sollte auf den sogenannten ausbalancierten Wassergehalt (BAW = balanced amount

of water) Rücksicht genommen werden. Dieser bezeichnet den Wasseranteil in einer flüssigen

Kapselfüllung, der die mechanischen Eigenschaften des Kapselmaterials unter längerer Lagerungszeit

nicht negativ beeinflussen darf. Die Kompatibilität zwischen Kapselfüllung und Kapselmaterial ist

besonders bei amphiphilen und hydrophilen Hilfsstoffen von Bedeutung, da diese einerseits bei

einem Wassergehalt unter 10 % die Gelatinehülle austrocknen und somit brüchig machen können,

aber andererseits ein steigender Wassergehalt auf etwa 18 % zur Erweichung der Gelatinehülle

führen kann [90]. Durch das Einfüllen eines lipophilen Paraffins, ist die Wahrscheinlichkeit des

Wasserentzugs aus der Kapsel eher gering. Desweiteren bedarf es einer geeigneten Methode zur

Versiegelung der Kapselunter‐ und Kapseloberteile. Das Versiegeln der Kapselteile in dieser Arbeit

stellt eine deutlich vereinfachte Version der von Cadé et al. vorgestellten und patentierten Methode

für LICAPS™ dar [91]. Zum Schutz oxidationsempfindlicher Flüssigkeiten wie ungesättigter Fettsäuren

wurden die LICAPS™ mit einer Wasser‐Ethanol‐Mischung eingesprüht und anschließend leicht

erwärmt. Aufgrund der geringen Oberflächenspannung und der hohen Kapillarkräfte des Ethanols

dringt dieses zwischen Kapselunter‐ und Kapseloberteil ein und führt nach Erwärmen zu einer

versiegelten Arzneiform. Im Fall unserer Arzneiform wurde nur Wasser verwendet, welches die

Gelatine des Unter‐ und Oberteils anlöste und diese beim Trocknen miteinander verklebte. Da in

unserem Fall keine Stabilitätsuntersuchungen erfolgten, es sich bei flüssigem Paraffin nicht um einen

oxidationsempfindlichen Stoff handelt und aus apparativen Gründen die LICAPS™‐Technik nicht

möglich war, wurde die vereinfachte Versiegelungs‐Methode angewendet. Die Prüfung auf

Dichtigkeit, die ausschließlich visuell vorgenommen wurde, zeigte, dass sowohl vor als auch nach

4 Diskussion

105

dem Überziehen mit Ethylcellulose kein Paraffin austrat, was die vereinfachte Versiegelung innerhalb

dieser Arbeit rechtfertigte.

Bei kommerzieller GMP‐gerechter Herstellung und Versieglung von flüssigkeitsgefüllten Hartgelatine‐

Kapseln und unter Berücksichtigung geeigneter Füllungen zeigt diese Arzneiform eine

bemerkenswerte Haltbarkeit, wie Bowtle et al. 2011 zeigen konnten. Sie untersuchten dabei unter

anderem Darreichungsformen mit Lebertran, Weizenkeim‐ oder Lachsöl sowie Vitamin E‐

Zubereitungen über einen Zeitraum von 20 Jahren. Bei den Untersuchungen ergab sich eine

bemerkenswerte physikalische Stabilität hinsichtlich der Verpackung und des Kapselmaterials sowie

der Dichtigkeit der Arzneiformen. Bei entsprechender Herstellung und Versiegelung handelt es sich

bei flüssigkeitsgefüllten Hartgelatinekapseln also um äußerst robuste und langlebige

Darreichungsformen [92].

Barnwell et al. stellten 1992 eine flüssig gefüllte Hartgelatine‐Kapsel vor, die den lipophilen Wirkstoff

Propranolol mit einem hohen first‐pass‐Effekt in Ölsäure gelöst und zusammen mit Gallensäuren

enthielt. Die Gallensäuren sollten den Metabolismus absättigen und somit als „Leber‐Bypass“ eine

höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs ermöglichen. Die Kapseln wurden entsprechend der

LICAPS™‐Methode versiegelt und im Anschluss magensaftresistent überzogen [93]. In weiteren

Arbeiten wurde diese Arzneiform zu einer verzögert freisetzenden Darreichungsform entwickelt, bei

der auf den Zusatz von Gallensäuren verzichtet wurde. Dabei bestand die verzögert freisetzende

Komponente aus einer festen erodierbaren Matrix aus Gelucire®, welche nach Aktivierung des

lymphatischen Systems das enthaltene Propranolol in Ölsäure freigeben sollte. Durch dieses

biphasische System mit seiner deutlich verstärkten Bioverfügbarkeit war eine einmal tägliche Gabe

möglich [94‐96]. Der Vorteil einer Verwendung von flüssigkeitsgefüllten Arzneiformen liegt also vor

allem in einer erhöhten Bioverfügbarkeit, da Lösungsprozesse eine untergeordnete Rolle spielen und

somit die notwendige Zeit bis zur Absorption verkürzt werden kann. Wenn die Grundlage dann noch

gute Eigenschaften hinsichtlich Spreitung oder Mukoadhäsivität aufweist und somit die Kontaktzeit

zwischen Arzneistoff und Schleimhaut verlängert wäre, könnte der mitunter kurze Abschnitt mit

guten Resorptionseigenschaften unter Umständen optimal genutzt werden.

Flüssiges Paraffin wird pharmazeutisch als Laxans verwendet und ordnet sich neben den anderen

Gruppen der Quellmittel, osmotisch wirksamen und stimulierenden Laxantien als Weichmachen bei

den konventionellen Abführmitteln ein. Diese können durch Auslösung des rektokolischen Reflexes

den Darm stimulieren und somit auch bei neurologischen Erkrankungen angewendet werden [97].

Flüssiges Paraffin ist so unter anderem als Emulsion unter dem Namen Paragar® oder Paragol®N und

als Gel unter dem Namen Lansoyl® in der Schweiz erhältlich [98‐100]. Die Cochrane Collaboration hat

eine Reihe von Studien untersucht, die sich mit der Verwendung von flüssigem Paraffin als Laxans

4 Diskussion

106

und dessen Verträglichkeit befassten [85, 101]. In diesen Arbeiten wurde sowohl die Anwendbarkeit

bei kindlicher Konstipation als auch in der Palliativmedizin näher betrachtet. Die dabei verwendeten

Dosierungen lagen zumeist allerdings bei 1 mL/kg und somit weit über der Menge, die sich in einer

einzelnen der neu entwickelten Arzneiformen befindet. Nach Sharif et al. sind vereinzelt

beschriebene Nebenwirkungen wie eine verringerte Absorption von fettlöslichen Vitaminen oder gar

die Entstehung von Krebs als Folge von längerer Paraffin‐Einnahme unbegründet. Wenn es zum

Einatmen des Paraffins kommt, ist die Gefahr einer Lipid‐Pneumonie besonders bei Kindern belegt,

da die Ablagerung von Paraffin im unteren Respirationstrakt zu schweren Gewebeschädigungen

führen kann [102]. Gesundheitlich bestünde bei dieser Arzneiform also kein Problem auch wenn eine

mehrfach tägliche Einnahme über einen längeren Zeitraum erfolgen würde.

Unter den bisherigen Entwicklungen und Erfindungen findet sich keine vergleichbare Arzneiform, die

ihren Inhalt unter Druck mit Hilfe einer Sollbruchstelle freisetzen soll. Auch wenn es Patente gibt, die

sich auf Arzneiformen mit Sollbruchstellen beziehen, handelt es sich zumeist um

Wirkstoffverpackungen für Pflaster oder Ampullen [103]. Demnach wäre eine Sollbruchstelle in einer

drucksensitiven Arzneiform eine interessante Art, Wirkstoffe kontrolliert freizusetzen. Da der

bisherige Versuch des Einfügens einer Sollbruchstelle allerdings beim Freisetzungsversuch unter

physiologischen Bedingungen keine drucksensitive Wirkstofffreisetzung erkennen ließ, ist die

Paraffin‐Kapsel bislang als druckempfindliche Arzneiform ungeeignet und bedarf weiterer

Modifizierungen, die ein vollständiges Aufplatzen garantieren können. Die enthaltene Gelatinehülle

dient bei dieser Arzneiform nur der Formgebung und muss aufgrund ungünstiger physikalischer

Eigenschaften vor dem Platzen aufgelöst werden. Dementsprechend wäre es denkbar, Kapseln direkt

aus Ethylcellulose herzustellen, um ein zuverlässigeres Brechen zu gewährleisten. Da die

Ethylcellulose‐Schicht allerdings sehr dünn und fragil ist, könnten Probleme mit dem Handling

auftreten, die gegebenenfalls aber erneut durch eine äußere Gelatinehülle behoben werden könnten

4.4 Tristearin‐Kapseln

Die Herstellung der Tristearin‐Kapseln bedarf einiger Übung um reproduzierbar Arzneiformen mit

gleichem Bruchverhalten zu erzielen. Da das Beschichtungsvolumen besonders bei den 250 µL

Kapseln sehr gering ist und besonders schnell erstarrt, ist die Schmelztemperatur vor dem

Pipettieren von besonderer Bedeutung und sollte zwischen 85 und 90 °C liegen. Außerdem sollte der

Vorgang des Pipettierens sehr zügig und möglichst gleich verlaufen, da das flüssige

Beschichtungsmaterial ansonsten bereits in der Pipettenspitze erstarrt oder nur in unterschiedlich

starkem Maße wieder aus der Spitze in die Hartgelatinekapsel entleert werden kann. Schon bei

geringen Abweichungen eines dieser Parameter kann es zu ungleichmäßigen oder undichten

Tristearin‐Schichten kommen. Zur Umgehung dieses Problems und um die Herstellung auch ungeübt

4 Diskussion

107

reproduzierbarer zu machen, wäre eine automatische Innenbeschichtung denkbar. Dazu wurden

bereits Ansätze erarbeitet, die allerdings im Rahmen dieser Arbeit nicht weiter geführt werden

konnten. Vorstellbar wäre eine Apparatur, bei der sich die leere Hartgelatine‐Kapsel zwischen zwei

motorbetriebenen Rädern auf deren Lauffläche gleichmäßig dreht, während automatisch eine

Injektion des flüssigen Tristearins erfolgt. Bei konstanter Drehung kommt es somit zum

gleichmäßigen Erstarren der Innenbeschichtung. Bei Entwicklung eines solchen Modells wäre trotz

der automatischen Innenbeschichtung immer noch die Versieglung der Kapseln mit dem Tristearin‐

Deckel eine manuelle Aufgabe, da dies besondere Genauigkeit erfordert, um eine dicht

verschlossene Kapsel zu erhalten.

Nach Innenbeschichtung, Befüllung und Versiegelung dieser Arzneiform ist diese in Abhängigkeit vom

Füllmaterial unterschiedlich lange haltbar. Während die äußere Tristearin‐Schicht auch durch die

umgebende Hartgelatine‐Kapsel weitestgehend unempfindlich gegenüber mikrobiellem Befall ist und

zum Schutz der Gelatine, lediglich trocken und lichtgeschützt gelagert werden müsste, wären bei

einer wässrigen Füllung zusätzliche Maßnahmen zur Verlängerung der Haltbarkeit erforderlich. Die

innerhalb dieser Arbeit verwendete Hydrogel‐Füllung sollte nur konserviert verwendet werden, aber

ist dann trotzdem nur für sehr kurze Zeit haltbar. Besser wäre eine lipophile Füllung, in der der

Wirkstoff ebenfalls gelöst vorliegen würde. Auch eine reine Pulverfüllung wäre möglich, entspräche

aber nicht dem in dieser Arbeit zugrunde gelegten Prinzip, dass der Wirkstoff in gelöster Form

vorliegen sollte. Die Verwendung eines Lyophilisats, welches sich sehr schnell beim ersten

Flüssigkeitskontakt auflöst, wäre allerdings eine Kompromissmöglichkeit. Ebenso wäre das Abfüllen

von Grundlagen, die bei Körpertemperatur schmelzen denkbar oder die Verwendung einer 40 %igen

Hypromellose‐Haftpaste (NRF 7.8), die aufgrund des hohen Gehalts an stark quellendem Gelbildner

bei Kontakt mit der Schleimhaut an dieser haften würde [73].

Die verwendete Methode zur Gehaltsbestimmung der Tristearin‐Kapseln zeigte eine sehr geringe

prozentuale Standardabweichung von 1,2 %. Aus diesem Grund wurde auf eine mögliche

Weiterentwicklung der Gehaltsbestimmung verzichtet.

Die Prüfung auf Wirkstofffreisetzung in der Paddle‐Apparatur ergab einen Anstieg der Absorption auf

4 % nach 3 h Versuchszeit. Da alle sechs untersuchten Kapseln nach Ende des Versuchs visuell auf

Beschädigungen untersucht wurden und keine Auffälligkeiten zeigten, ist davon auszugehen, dass

aus den verschlossenen Arzneiformen in Anwesenheit des Freisetzungsmediums SGFsp pH 1,8 kein

Wirkstoff ausgetreten sein kann. Außerdem zeigte eine Untersuchung, deren Ergebnisse innerhalb

der Arbeit nicht näher dargestellt wurden, dass eine Eigenabsorption der Gelatine‐Hülle oder des

Tristearins bei der Messwellenlänge von 242 nm ebenfalls nicht vorhanden war. Da die Erhöhung der

Absorption bei allen Proben einheitlich zu erkennen war und die Befüllung in den Tristearin‐

4 Diskussion

108

Hohlkörper mit Hilfe einer automatischen Pipette erfolgte, ist das Vorhandensein von Wirkstoff an

der Außenseite einzelner Proben aus dem Herstellungsprozess auszuschließen. Somit bliebe als

Erklärung für den leichten aber kontinuierlichen Anstieg der Absorption wahrscheinlich eine

messtechnische Ungenauigkeit.

Aufgrund der sehr spröden Tristearin‐Hülle zeigten sich in den Kraft‐Weg‐Diagrammen des Texture

Analysers im Gegensatz du denen der Agar‐, Hartfett‐ oder PEG‐Kugeln sehr viele spitze Peaks, deren

Auftreten auf das mehrfache Zersplittern der Hülle hindeuten. Aus großen Bruchstücken ergaben

sich beim weiteren Herabfahren des Stempels immer mehr kleine Teile, während bei den Hartfett‐

und PEG‐Kugeln meist nur ein Hauptriss in der Hülle entstand, der sich bei weiterer Krafteinwirkung

gegebenenfalls verstärkte. Die Berechnung der Kraft‐Mittelwerte erfolgte dementsprechend nicht

anhand des ersten auftretenden Peaks, sondern anhand des Maximal‐Peaks während der Testung.

Dabei ergab sich beim Auftragen der Mittelwerte und Standardabweichungen der Kraft in

Abhängigkeit vom Füllvolumen und bei anschließender Linearisierung der Trendlinie ein

Bestimmtheitsmaß von R2 = 0,9916, welches auf einen linearen Zusammenhang zwischen

Füllvolumen und Bruchkraft der Tristearin‐Kapseln schließen lässt.

Für die Untersuchungen des Bruchverhaltens in der Stresstest‐Apparatur waren nur die Tristearin‐

Kapseln mit einem geringen Tristearin‐Füllvolumen für die Testung bis 500 mbar geeignet. Während

bei den 300 µL‐Kapseln nur zwei von drei Arzneiformen bei 400 mbar zerbrachen und die

verbleibende auch bei 500 mbar intakt blieb, wurden die Arzneiformen mit noch höheren Tristearin‐

Volumina durch keinen der angelegten Drücke beeinflusst. Auf der anderen Seite wurde die

Herstellung der Darreichungsformen durch die manuelle Umsetzung der Innenbeschichtung

begrenzt. Die Kapseln mit dem geringsten Füllungsvolumen von 220 µL zerbrachen bereits bei

Drücken unter 200 mbar. Somit begrenzte sich die Möglichkeit der hergestellten und getesteten

Kapseln auf diejenigen mit einem Tristearin‐Füllvolumen zwischen 220 µL und 300 µL. Dabei ist auch

zu beachten, dass geringfügige Volumen‐Unterschiede von 10 µL bei der Innenbeschichtung

aufgrund der schnellen Erstarrung in der Pipettenspitze mitunter schwer reproduzierbar umgesetzt

werden können. Bei der Entwicklung einer automatischen Methode zur Innenbeschichtung könnte

dieses Problem unter Umständen verringert werden. Eine Beeinflussung der Bruchkraft in

Abhängigkeit von der Inkubationszeit wurde bei den Tristearin‐Kapseln nicht untersucht, da sich

bereits bei den Ergebnissen der Freisetzung in der Paddle‐Apparatur zeigte, dass auch eine

dreistündige Verweilzeit im sauren Freisetzungsmedium äußerlich keinen Einfluss auf die

Darreichungsformen hatte. Es zeigten sich an der Tristearin‐Hülle keine Anzeichen einer Erweichung,

Quellung oder sonstiger Veränderungen, die das Bruchverhalten möglicherweise beeinflussen

könnten.

4 Diskussion

109

Trotz der leicht erhöhten Absorptionswerte bei den Freisetzungsversuchen in der Paddle‐Apparatur,

zeigte sich bei den Freisetzungsversuchen in der Stresstest‐Apparatur innerhalb der ersten dreißig‐

minütigen stressfreien Phase keine Wirkstofffreisetzung. Dies bestätigt die Annahme, dass

messtechnische Ungenauigkeiten zu diesen leicht erhöhten Werten führten, da ein solcher Effekt

sonst nie auftrat. Der Kurvenverlauf der drei Proben, die in viele kleine Bruchstücke zersplitterten

entspricht dem angestrebten Kurvenverlauf einer drucksensitiven Darreichungsform. Der Druck von

300 mbar führte neben der Ablösung des intakten Tristearin‐Deckels zum vollständigen Zerbrechen

der Kapsel‐Hülle und erlaubte somit eine annähernd 100 %ige Wirkstofffreisetzung innerhalb

weniger Minuten. Die verzögerte Freisetzung der halb zerbrochenen Kapsel könnte an der Position

innerhalb des Probenkörbchens der Stresstest‐Apparatur liegen. Da die Kapseln aufgrund der

geringeren Dichte des Hartfetts an der Oberfläche des Freisetzungsmediums schwammen, bestand

die Möglichkeit, dass der sich aufblasende Ballon seinen Druck nicht vollständig auf die Arzneiform

ausüben konnte. Dies könnte unter Umständen auch der Grund für das Versagen der verbleibenden

beiden Kapseln sein. Weiterhin könnte in diesem Fall aber auch ein erhöhtes Tristearin‐Volumen

aufgrund besonders schnellen Pipettierens die Ursache sein oder eine veränderte Position des

Tristearin‐Deckels. Dieser ist bis zu einem gewissen Maße in der Lage, die Kapsel zu stabilisieren.

Wenn zum Beispiel das Füllvolumen des inkorporierten Gels niedriger wäre und somit der Deckel

tiefer an der empfindlichen Hülle angebracht wäre, würde dies die Tristearin‐Hülle stabilisieren und

zu einem veränderten Bruchverhalten führen. Da in unserem Fall aber das enthaltene Gel

massedosiert eingefüllt wurde, ist diese Möglichkeit eher unwahrscheinlich. Trotz der zwei Versager

unter den getesteten Proben erscheint das Prinzip der Tristearin‐Kapsel in Anbetracht der Ergebnisse

aller durchgeführten Prüfungen als drucksensitive Arzneiform am besten geeignet.

Beim Arbeiten mit festen Triglyceriden wie Tristearin muss das Phänomen des Polymorphismus

berücksichtigt werden. Bei der Kristallisation von geschmolzenem Tristearin ordnen sich die Moleküle

in organisierten Kristallgittern an, deren Organisation von verschiedenen Faktoren abhängig ist. Die

Art der Kristallisation, die Zusammensetzung und Anwesenheit anderer Lipide oder Zusätze sowie die

Temperatur beim Abkühlen entscheiden darüber, ob die hexagonale α‐Form, die orthorhombische

β‘‐Form oder die triklinische β‐Form entsteht. Diese Nomenklatur wurde nach einer veränderten

Vorstellung durch Malkin et al. von Lutton et al. modifiziert und seitdem in dieser Form verwendet

[104]. Dabei ist die β‐Form aufgrund ihrer rauen und sandigen Struktur meist unerwünscht, während

sich die α‐ und β‘‐Form durch ihr besseres Erscheinungsbild und eine verbesserte Textur

auszeichnen. Diese sind allerdings thermodynamisch instabil und neigen dazu sich über eine längere

Lagerungszeit in die stabilere β‐Form umzuwandeln. Um die verschiedenen polymorphen Formen zu

erhalten, können gezielte Temperaturverläufe beim Abkühlen von geschmolzenem Tristearin

durchlaufen werden [105‐109]. Anhand dieser Angaben kann für die Herstellung der Tristearin‐

4 Diskussion

110

Kapseln zunächst die Entstehung der α‐Form vermutet werden, da von Da Silva et al. ein Abkühlen

von 90 °C auf 25 °C und bei Oh et al. ein normales Abkühlen auf Raumtemperatur zum Erhalten der

α‐Form vorgeschlagen wurde. Eine Umwandlung in die unerwünschte β‐Form ist auszuschließen, da

dies von den beiden Arbeitsgruppen durch ein 60‐minütiges Abkühlen auf 61 °C und durch eine

längere Lagerung bei 55 °C erreicht wurde [108, 109]. Außerdem konnte auch nach wochenlanger

Lagerung einzelner Proben kein sandiges Äußeres bei den fertigen Kapseln beobachtet werden. Dies

zeigte sich bei der Arbeit mit Tristearin nach der Herstellung der Kapseln nur, wenn das übrige

geschmolzene Tristearin zum Abkühlen auf dem langsam abkühlenden Wasserbad belassen wurde.

Oh et al. untersuchten außerdem die optischen Unterschiede der einzelnen Formen sowohl im

Lichtmikroskop als auch im Rasterelektronenmikroskop. Dabei zeigten besonders die REM‐

Aufnahmen deutliche Unterschiede in den Oberflächenstrukturen der einzelnen polymorphen

Formen. Während die α‐Form eine feinere Oberfläche mit kleiner Kristallgröße aufweist, kristallisiert

die β‘‐Form in spitzen Nadeln aus und die β‐Form bildet eine raue Oberfläche mit großen

sphärolitischen Kristallen [109]. Obwohl vereinzelte Proben der Tristearin‐Kapseln auch nach

mehreren Wochen keine optischen Veränderungen zeigten, müsste die Langzeitstabilität getestet

werden.

Bei Einnahme der Tristearin‐Kapseln wird der wässrige Inhalt, wie in dieser Arbeit verwendet,

komplett absorbiert. Die Bruchstücke der Hülle würden sich dagegen weiter durch den

Gastrointestinaltrakt bewegen und am Ende weitestgehend unverändert ausgeschieden werden. Zu

diesem Thema untersuchten Hamilton et al. die Absorption von Tristearin und Stearinsäure sowie

Tripalmitin und Palmitinsäure in Ratten. Dabei zeigte sich, dass die generell schlechte Absorption von

Tristearin in Anwesenheit von Triolein verbessert wurde. Sie schlossen anhand ihrer Ergebnisse

darauf, dass der limitierende Schritt für die Aufnahme des Triglycerids die mizellare Solubilisierung in

Gallensalz‐Lösungen im Darmlumen ist [110]. Für die Bruchstücke des Tristearins wird eine äußerst

geringe Absorption angenommen, die sich auch auf unveröffentlichte Versuche gründet, bei denen

eingenommene Tristearin‐Kapseln in Bruchstücken wieder entleert wurden. Eine Ansammlung des

Tristearins aufgrund von mehrfacher Einnahme sollte für den Körper nicht problematisch sein, da die

Arzneiform bei steigendem Druck zerplatzt und sich die zerbrochenen Teile unter den Chymus

mischen und normal entleert werden könnten.

4.5 Kaugummi‐Manteltabletten

Bei der Entwicklung der Kaugummi‐Tabletten wurden die lipophilen Eigenschaften der

granulatartigen Kaugummi‐Grundmasse genutzt, mit deren Hilfe die Arzneiform gegen den Einfluss

wässriger Medien geschützt werden sollte. In der Entwicklungsphase wurden fünfzig verschiedene

Chargen hergestellt, die auf ihre Eignung als drucksensitive Darreichungsform hin untersucht

4 Diskussion

111

wurden. Dabei war zunächst die Beständigkeit gegenüber wässriger Medien die wichtigste

Voraussetzung für weitere Untersuchungen. Erst wenn sie eine Zeit von 120 min in 37 °C warmem

Wasser unbeschadet überstanden, wurden sie am Texture Analyser geprüft. Die Ergebnisse dieser

Untersuchungen und der Verlauf der erhaltenen Kraft‐Weg‐Diagramme führten dann zur Auswahl

von drei verschiedenen Chargen an Kaugummi‐Tabletten, die für die weiteren Prüfungen der

Gehaltsbestimmung, der Freisetzung in der Paddle‐Apparatur und der Stresstest‐Apparatur

verwendet wurden. Die Herstellung der einzelnen Tabletten erfolgte immer durch dieselbe Person in

Handarbeit an einer Tablettenpresse. Dabei wurde versucht, mit den gegebenen Mitteln eine

gleichmäßige und reproduzierbare Herstellung zu gewährleisten, um vergleichbare Proben zu

erhalten. Die Produktion gliederte sich dabei in mehrere Schritte, die für alle drei Chargen das

Ausgießen der Hartfettkerne, das Verpressen des Kaugummimantels, das Einfügen von

Sollbruchstellen und das Dippen in die Kaugummilösung umfasste. Bei Charge 1 und 2 wurde

zusätzlich ein Zwischenschritt beim Verpressen des Pulverkerns eingefügt. Aufgrund des lipophilen

Kaugummimantels und da es sich um eine feste, wasserfreie Arzneiform handelt, sind die fertigen

Tabletten nicht besonders anfällig für mikrobiellen Befall. Der relativ dicke Mantel bietet darüber

hinaus Schutz für lichtempfindliche Wirkstoffe. Da die Langzeitstabilität der fertigen Tabletten

allerdings nicht untersucht wurde, wäre eine trockene Lagerung in geschlossenen Behältern zu

empfehlen.

Da der Wirkstoff bei allen drei Chargen der Kaugummi‐Tabletten in Hartfett suspendiert vorlag,

wurde die Gehaltsbestimmung analog zu der Methode für die Hartfett‐Kugeln durchgeführt. Dabei

lagen die Proben der Charge 2 mit 9,87 ± 0,60 mg am dichtesten am Sollgehalt von 10 mg pro

Tablette, wiesen aber die größte prozentuale Standardabweichung von 6,1 % auf. Für die Chargen 1

und 3 ergaben sich mit 8,79 ± 0,21 mg und 9,08 ± 0,45 mg zwar geringere Ist‐Gehalte, aber auch

geringere prozentuale Standardabweichungen von 2,4 % und 5,0 %.

Die Ergebnisse der Wirkstofffreisetzung in der Paddle‐Apparatur entsprechen den Ergebnissen der

Voruntersuchungen hinsichtlich der Stabilität in 37 °C warmem Wasser. Bei keiner der drei Chargen

wurde über einen Zeitraum von 3 h eine Abweichung vom gemessenen Blindwert festgestellt, und

die Beurteilung der Proben nach dem Versuch ergab keine optischen Veränderungen, die auf

mögliche Beschädigungen hindeuten könnten.

Die Kraft‐Weg‐Diagramme aus den Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser

unterscheiden sich sehr deutlich von denen der anderen entwickelten Darreichungsformen. Die

Verläufe sind eher geschwungen, zum Teil flach und weisen keine deutlichen Peaks auf. So konnte

der Bruch der Proben oft nur in Zusammenhang mit den Beobachtungen bei der Durchführung der

Prüfung klar identifiziert werden. Das Austreten von geschmolzenem Hartfett in Kombination mit

4 Diskussion

112

den kleinen Kraftabfällen im Diagramm zeigte den Bruch der Arzneiformen und erlaubte die

Berechnung von Mittelwert und Standardabweichung. Anhand der Ergebnisse dieser Prüfung, die für

alle Chargen durchgeführt wurde, die eine Verweilzeit von > 120 min in 37 °C warmem Wasser

aufwiesen, erfolgte die Auswahl der weiter geprüften Chargen 1, 2 und 3. Die Mittelwerte der

Bruchkräfte entsprachen mit 1,58 ± 0,32 N für Charge 1, mit 1,95 ± 0,60 N für Charge 2 und mit

1,77 ± 0,86 N für Charge 3 in etwa den Werten der 250 µL Tristearin‐Kapseln mit 1,92 ± 0,22 N und

waren niedriger als die Werte der Hartfett‐Kugeln der Charge 1 mit 2,75 ± 0,64 N, die bei der

anschließenden Testung in der Stresstest‐Apparatur jeweils gute Ergebnisse zeigten und

weitestgehend bei 300 mbar zerbrachen. Die Ergebnisse der Bruchfestigkeitsuntersuchungen an der

Stresstest‐Apparatur für die Kaugummi‐Tabletten sind aber alle deutlich zu niedrig, da sie

größtenteils bereits bei 100 mbar zerbrachen. Aufgrund der unterschiedlichen geometrischen

Formen der verschiedenen entwickelten Arzneiformen ist ein Vergleich der Ergebnisse untereinander

sehr schwierig. Während eine Kugel aufgrund der Oberfläche die stabilste Form darstellt und

dementsprechend mehr Druck aushalten kann, ist die Stabilität bei einer Kapsel durch den

zylindrischen Körper schon etwas geringer. Bei einer Tablette mit einem geschmolzenen Kern

hingegen kann die Kraft trotz der bikonvexen Form sehr gut angreifen und führt somit zu einem

leichten Brechen der Arzneiform. Bis zu einem gewissen Punkt war dies auch das Ziel dieser

Entwicklung, allerdings wäre eine leichte Stabilisierung in diesem Fall von Vorteil, um ein vorzeitiges

Versagen zu verhindern. Da bei der Herstellung allerdings mit den gegebenen Bedingungen keine

Variation bestimmter Parameter wie Schicht‐ oder Überzugsdicke möglich war, konnte eine

ausreichende Stabilisierung nicht erreicht werden. Ansatzweise wurde dies durch eine erhöhte

Anzahl an Dippvorgängen bei der Herstellung versucht, allerdings zeigte sich nur bei Charge 1, dass

sich der erforderliche Druck von 100 mbar bei dreimaligem Dippen auf bis zu 300 mbar bei

neunmaligem Dippen erhöhte. Aufgrund der leichten Erhöhung des erforderlichen Drucks erfolgte

die Wirkstofffreisetzung in der Stresstest‐Apparatur unter Verwendung der neunmal gedippten

Chargen 1a, 2a und 3a. Weitere Modifizierungen oder noch häufigere Dippvorgänge wären eine

Möglichkeit Tabletten zu erhalten, die ausreichend stabil sind und gezielt bei 300 mbar zerbrechen.

Die Resultate der Wirkstofffreisetzung in der Stresstest‐Apparatur entsprechen den Ergebnissen der

Bruchfestigkeitsuntersuchungen. Bei allen drei Chargen zeigten die sechs Proben eine drucksensitive

Freisetzung des enthaltenen Riboflavinphosphats bei 300 mbar. Die Profile der Charge 1a zeigten

dabei allerdings eine unterschiedlich hohe freigesetzte Wirkstoffmenge, die bei den einzelnen

Proben zwischen 18 und 113 % lag. In den nach Versuchsende begutachteten Resten der

Arzneiformen befand sich noch sehr viel Riboflavinphosphat, welches trotz des Auseinanderreißens

der Tabletten aufgrund des schrumpfenden Ballons nach Druckeinwirkung in den Kaugummi‐ und

Pulverresten zurückgehalten wurde. Für diese Charge wird ein Eindringen des geschmolzenen

4 Diskussion

113

Hartfetts in den Pulverkern vermutet, bei dem auch der enthaltene Wirkstoff zwischen die

Pulverpartikel verläuft und mit der 37 °C warmen Kaugummimasse verklebt. Dieses Problem konnte

bei Charge 2a durch das Einarbeiten einer Trennschicht aus Natriumchlorid umgangen werden.

Dadurch blieb das flüssige Hartfett als innerer Kern in der Mitte der Tablette enthalten und konnte

beim Zerplatzen herausfließen und den Wirkstoff sofort an das Medium abgeben. Die

Freisetzungsprofile der Charge 2a wiesen einen viel gleichmäßigeren Verlauf auf und die

verbliebenen Reste des Kaugummimantels nach Versuchsende zeigten eine deutlich geringere

Gelbfärbung. Ein noch engerer Kurvenverlauf konnte bei Charge 3a beobachtet werden, welche

innerhalb des Kaugummimantels einen reinen Hartfettkern enthielt, der im Vergleich zu den anderen

beiden Chargen die doppelte Höhe aufwies. Durch das Schmelzen und die damit verbundene leichte

Volumenzunahme während der Inkubationszeit konnte sich ein hoher Druck aufbauen, der die

Proben zum Platzen brachte. Die verbliebenen Reste nach Versuchsende zeigten immer noch gelbe

Spuren im Kaugummimantel und waren zudem deutlich kleiner als bei Charge 2a, was auf einen

höheren Innendruck und daraus resultierend auf ein stärkeres Zerplatzen hindeuten könnte. Anhand

der Freisetzungsprofile konnte für alle drei Chargen prinzipiell eine drucksensitive

Wirkstofffreisetzung festgestellt werden, da sie unter stressfreien Bedingungen keinen Wirkstoff

freigaben, sondern erst bei Druck aufplatzten und ihren Inhalt schlagartig freisetzten. Charge 1a ist

dabei aus den genannten Gründen etwas weniger geeignet, da die genaue Menge des zur Absorption

zur Verfügung stehenden Arzneistoffs schlecht vorhergesehen werden kann.

Medizinische Kaugummis laut Europäischem Arzneibuch sind für gewöhnlich feste, einzeldosierte

Zubereitungen, die dazu bestimmt sind den enthaltenen Wirkstoff durch Kauen und nicht nach

Schlucken freizusetzen [44]. Dabei werden in Fertigarzneimitteln zum Beispiel Wirkstoffe wie Nicotin

zur Raucherentwöhnung oder Dimenhydrinat bei Reiseübelkeit verwendet, die über eine definierte

Zeit des Kauens freigesetzt und über die Mundschleimhaut resorbiert werden sollen [111, 112]. Die

Stabilität von medizinischen Kaugummis ist im Allgemeinen gut, da die Bedingungen für ein

mikrobielles Wachstum oder den chemischen Abbau der enthaltenen Stoffe schlecht sind. Der Schutz

der inkorporierten Wirkstoffe vor Licht und Sauerstoff und der sehr geringe Wassergehalt bieten

kaum Angriffsfläche für einen schnellen Verderb. Allerdings können überlagerte Kaugummis mitunter

hart werden und somit gegebenenfalls die Freigabecharakteristik verändern. Kaugummis sind

weitestgehend sehr gut verträglich und auch versehentliches Verschlucken führt kaum zu Problemen,

da der enthaltene Wirkstoff nur zu einem geringen Teil freigesetzt wird [55]. Allerdings kann sich das

Gefahrenpotential erhöhen mit einer veränderten Anwendung oder einer Anwendung bei Kindern,

die im Gebrauch von Kaugummi ungeübt sind. Bei den vorgestellten Kaugummi‐Tabletten verändert

sich die Anwendung, da sie nicht gekaut, sondern im Ganzen herunter geschluckt werden sollen, um

als drucksensitive Arzneiform zu fungieren. Da nur der äußere Mantel aus Kaugummi besteht wäre

4 Diskussion

114

die gesamte geschluckte Menge pro Einzeldosis eher gering. Diese könnte sich aber durch

Mehrfachgabe bei niedrigpotenten Wirkstoffen schnell erhöhen und gegebenenfalls zu Problemen

führen. Bei sehr häufigem Verschlucken von Kaugummis kann sich die Masse zusammen mit

Nahrungsbestandteilen zu einem Bezoar zusammenballen, der von alleine nicht entleert werden

kann, sondern manuell entfernt werden muss. Rimar et al. stellten den Fall eines 18‐jährigen

Mädchens vor, welches über Jahre mindestens fünf Kaugummis pro Tag gekaut und anschließend

geschluckt hatte. Über einen langen Zeitraum und erst in höherer Dosierung führte dies also zur

Bezoar‐Bildung, die eine gastroskopische Entfernung erforderlich machte [113]. Weitere Fälle

wurden von Milov et al. vorgestellt, bei denen Kleinkinder mit Problemen wie Konstipation und

Enkopresis (unfreiwilliges Einkoten) ins Krankenhaus kamen und zunächst mit verschiedenen

Laxantien behandelt wurden. Erst durch manuelles Ausräumen wurde erkannt, dass das

Vorhandensein vieler Kaugummis im Rektum die Ursache für die Probleme war. Es zeigte sich, dass

diese Kinder mehrere Kaugummis hintereinander und an mehreren Tagen geschluckt hatten [114].

Diese Fallbeispiele machen deutlich, dass Kaugummis zu Problemen wie Bezoar‐Bildung oder

Konstipation führen können, dies aber erst nach mehrfacher Einnahme über einen längeren Zeitraum

der Fall ist.

Bei weiteren kleinen Veränderungen dieser Arzneiformen, die ein frühzeitiges Platzen aufgrund

geringeren Drucks verhindern würden, wären die Chargen 2a und 3a aufgrund ihres

Freisetzungsverhaltens in der Stresstest‐Apparatur als drucksensitive Arzneiform geeignet.

Die Entwicklung von drucksensitiven Arzneiformen ist eine vielversprechende Methode, um

Wirkstoffe gezielt an einen Ort im Gastrointestinaltrakt zu bringen, der sich durch charakteristische

Druckverhältnisse auszeichnet. Dabei ist aber zu beachten, dass sich Anwendungsbeschränkungen

bei bestimmten gastrointestinalen Krankheiten ergeben. Für Patienten mit diffuser gastrointestinaler

Dysmotilität könnte die Anwendung drucksensitiver Arzneiformen schwierig sein, da die Krankheit

durch verzögerte Magenentleerung und abnormale Funktion des Ösophagus gekennzeichnet ist.

Dabei können Druckwellen über 230 mbar bereits im Magen auftreten und sowohl Zeit als auch Ort

des Zerplatzens beeinflussen [18]. Im Gegensatz dazu ist eine Anwendung in Gastroparese‐Patienten

mit einer verzögerten Magenentleerung durchaus möglich, da erst bei der Pylorus‐Passage erste

charakteristische Druckwellen mit 220 mbar oder mehr auftreten [19]. Dementsprechend müsste die

Anwendung drucksensitiver Darreichungsformen an den jeweiligen Krankheitszustand angepasst

werden, um ein ortsspezifisches Drug‐Targeting zu ermöglichen.

Neben dem Pylorus ist auch die Ileocaecalklappe am Übergang zwischen Dünn‐ und Dickdarm ein

interessantes Target. Während die vorgestellten entwickelten Darreichungsformen vorrangig für eine

Freisetzung am Pylorus konzipiert waren, müssten für die Anwendung im unteren Teil des

4 Diskussion

115

Gastrointestinaltraktes Modifikationen vorgenommen werden, die ein frühzeitiges Aufplatzen an den

oberen Sphinkteren verhindern könnten. Neben den Drücken entlang des Ösophagus müsste die

Arzneiform dann auch den noch höheren Drücken am Pylorus standhalten bevor sie erst an der

Ileocaecalklappe zerbricht. Dazu könnten die Darreichungsformen zum Beispiel zusätzlich mit

magensaftresistenten Überzügen versehen werden, die die Arzneiform zunächst zusätzlich

stabilisieren und sich dann erst mit Eintritt in den Dünndarm auflösen. Dies wäre eine Möglichkeit,

die für die Hartfett‐Kugeln denkbar wäre. Für die Tristearin‐Kapseln, die allgemein sehr fragil sind

und neben dem Pylorus auch durch den verdickten Darmeinhalt frühzeitig brechen könnten, wäre

eine Stabilisierung zur Anwendung an der Ileocaecalklappe eher schwierig. Diese beiden

Darreichungsformen sind unter den entwickelten aufgrund ihrer Ergebnisse bei den einzelnen

Prüfungen die vielversprechendsten und wären für eine erfolgreiche Anwendung am Menschen

durchaus denkbar.

5 Zusammenfassung

116

5 Zusammenfassung

Die zielgerichtete Steuerung einer Arzneiform zu einem bestimmten Teil des Gastrointestinaltraktes

ist ein wesentlicher Punkt, wenn es um die Erhöhung der Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit und um

die Verringerung von möglichen Nebenwirkungen geht. Im Zuge dessen macht man sich die

physiologischen Unterschiede entlang des Verdauungstraktes zu Nutze, die unter anderem den pH‐

Wert, die Transitzeiten oder die Enzymausstattung betreffen. Verschiedene Faktoren wie

Nahrungsaufnahme oder pathophysiologische Veränderungen können allerdings dazu führen, dass

pH‐, Zeit‐ oder Enzym‐getriggerte Darreichungsformen versagen und ihren Wirkstoff entweder zu

früh, zu spät oder gar nicht freisetzen. Durch die Entwicklung neuer Arzneiformen, die ihren

Wirkstoff aufgrund eines definierten Drucks freigeben, könnten diese Probleme unter Umständen

vermieden werden. Ein weiterer Punkt, der die Bioverfügbarkeit im menschlichen Körper besonders

von schwer löslichen Wirkstoffen negativ beeinflussen kann, ist der Zeitpunkt und die Dauer der

Desintegration einer Arzneiform und das Fehlen der dafür erforderlichen Wassermengen im

Gastrointestinaltrakt. Besonders bei Wirkstoffen mit einem engen Absorptionsfenster im oberen

Dünndarm ist ein schneller Lösungsprozess des Wirkstoffs einer Arzneiform wichtig, um eine

optimale Absorption zu gewährleisten.

Aus diesem Grund bestand das Ziel der vorliegenden Arbeit in der Entwicklung neuer drucksensitiver

Darreichungsformen, die ihren Inhalt bei einem definierten Druck von 300 mbar, wie er am Pylorus

vorherrscht, schlagartig und komplett freisetzen. Dabei sollten die Arzneiformen vor ihrer Entleerung

weder durch eine verlängerte Magenverweilzeit noch durch den sauren pH‐Wert des Magens

angegriffen werden, um eine verfrühte Wirkstofffreisetzung zu vermeiden. Die entwickelten

Darreichungsformen sollten den Wirkstoff entweder in bereits gelöster Form oder dispergiert in

einer flüssigen Grundlage enthalten, die sich nach Zerplatzen über die Dünndarm‐Schleimhaut

verteilen und durch eine verlängerte Kontaktzeit die Absorptionsrate erhöhen kann. Für die

entwickelten Arzneiformen wurden Methoden zur Gehaltsbestimmung entwickelt, um die

Gleichförmigkeit und Reproduzierbarkeit einschätzen zu können. Weiterhin wurde ein dreistündiger

Freisetzungsversuch in der Paddle‐Apparatur zur Simulation einer verlängerten Magenverweilzeit

durchgeführt. Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser sollten die Beeinflussung der

aufzuwendenden Kraft in Bezug zu individuellen Parametern, wie Polymerbeladung oder

Konzentration beurteilen. Mit Hilfe der Stresstest‐Apparatur wurde die direkte Einwirkung von Druck

im Bereich zwischen 100 und 500 mbar untersucht, und unter Verwendung eines Magenentleerungs‐

programms das Verhalten der Darreichungsformen im nüchternen Magen und bei der Pylorus‐

passage simuliert.

5 Zusammenfassung

117

Es wurden sechs verschiedene Prinzipien für Darreichungsformen entwickelt, deren Eignung als

drucksensitive Arzneiform anhand der genannten Prüfungen untersucht wurde.

Die Entwicklung der Agar‐Kugeln beruhte auf der Eigenschaft des Gelbildners spröde Matrizes zu

bilden, deren Bruchverhalten durch Veränderung der Konzentration oder durch eine definierte

Trocknungszeit beeinflusst werden konnte. Der Wirkstoff wurde bei der Herstellung im Wasser

gelöst, sodass sich eine gute Dosiergenauigkeit ergab. Die Versuche im Texture Analyser zeigten, dass

mit Veränderung der Konzentration des Gelbildners die gewünschten Brucheigenschaften eingestellt

werden konnten. Diese veränderten sich allerdings bei Proben der gleichen Konzentration mit

verlängerter Inkubationszeit in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8, da das Eindringen von Wasser die

Festigkeit der Matrix verringerte, was sich in der Stresstest‐Apparatur durch einen verringerten

erforderlichen Druck zeigte. Bei den Freisetzungsversuchen war sowohl in der Paddle‐Apparatur als

auch in der Stresstest‐Apparatur eine diffusionskontrollierte Freisetzung zu erkennen, die sich bei

Druckeinwirkung in der Stresstest‐Apparatur in Abhängigkeit der entstandenen Bruchstücke erhöhte.

Als drucksensitive Arzneiform sind die Agar‐Kugeln aufgrund ihrer frühzeitigen und konstanten

Wirkstofffreisetzung und ihrer Abhängigkeit von der Inkubationszeit in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8

eher ungeeignet.

Das Prinzip der Hartfett‐ und PEG‐Kugeln beruhte darauf, dass Hilfsstoffe, die bei Raumtemperatur

fest sind und bei Körpertemperatur schmelzen, mit einem wasserunlöslichen Polymer überzogen

wurden, der aus der Arzneiform bei Eintritt in den Körper einen flüssigkeitsgefüllten Ballon bildete.

Für beide Arzneiformen konnte eine Abhängigkeit zwischen Bruchkraft und Polymerbeladung gezeigt

werden, die sich auch mit Verlängerung der Inkubationszeit im sauren Milieu nicht veränderte.

Während die PEG‐Kugeln nach einer Verzögerungszeit von 20 – 30 min kontinuierlich Wirkstoff im

Freisetzungsversuch in der Paddle‐Apparatur freisetzten, war bei den Hartfett‐Kugeln trotz des

gleichen Überzugs keine erhöhte Absorption über 3 h zu erkennen. Bei der Simulation der

Magenentleerung konnte für beide Arzneiformen ein geeignetes Freisetzungsprofil festgestellt

werden, wobei die PEG‐Kugeln zwei Versager unter den sechs Proben enthielten. Obwohl die PEG‐

Kugeln bei einer verlängerten Magenverweilzeit vermehrt Wirkstoff freisetzen, sind im Rahmen der

gesteckten Bedingungen beide Arzneiformen sehr gut für eine drucksensitive Wirkstofffreisetzung

geeignet.

Die mit Ethylcellulose überzogenen Paraffin‐Kapseln sollten durch das Einfügen einer Sollbruchstelle

in Form von acht radial angeordneten Löchern zerplatzen und ihren Inhalt freigeben. Das wässrige

Medium sollte durch die Löcher eindringen, die innere Gelatinekapsel anlösen und somit zu einer

dünnen Polymer‐Schicht führen, die auf Druck nachgeben und den Inhalt komplett freisetzen sollte.

Die Gehaltsbestimmung ergab für die enthaltene Wirkstoffsuspension eine gute Dosiergenauigkeit.

5 Zusammenfassung

118

Auch der Freisetzungsversuch in der Paddle‐Apparatur entsprach den Anforderungen, da trotz der

eingefügten Löcher keine Wirkstofffreisetzung zu verzeichnen war. Allerdings zeigten die Kapseln

auch bei verlängerter Inkubationszeit in 37 °C warmem Wasser kein geeignetes Profil bei den

Untersuchungen am Texture Analyser und auch die simulierte Pyloruspassage an der Stresstest‐

Apparatur zeigte keine geeignete Wirkstofffreisetzung für eine druckgesteuerte Darreichungsform.

Durch Veränderung der Befüllung oder der Anordnung der Sollbruchstelle wäre es unter Umständen

möglich, die Eigenschaften der Paraffin‐Kapseln zu verbessern, aber zum jetzigen Zeitpunkt der

Entwicklung sind sie als drucksensitive Arzneiform ungeeignet.

Die entwickelten Tristearin‐Kapseln bestanden aus einer festen, spröden, wasserabweisenden Hülle

aus einem hochschmelzenden Hartfett, mit welchem in flüssiger Form handelsübliche Gelatine‐

Kapseln innenbeschichtet werden konnten und wurden mit einem wirkstoffhaltigen Hydrogel gefüllt.

Der bei der Herstellung im Wasser gelöste Wirkstoff ergab eine gute Dosiergenauigkeit. Die Festigkeit

der Tristearinhülle konnte durch eine Veränderung des Tristearinvolumens bei der

Innenbeschichtung bestimmt werden. Unter stressfreien Bedingungen erfolgte keine

Wirkstofffreisetzung aus den Kapseln über einen Versuchszeitraum von 3 h. Erst die 300 mbar

starken Druckwellen bei der Simulation der Magenentleerung führten zu einer schlagartigen und

vollständigen Wirkstofffreisetzung. Auch wenn während des Versuchs in der Stresstest‐Apparatur

zwei Versager auftraten, die trotz des angelegten Drucks intakt blieben, ist das Prinzip der Tristearin‐

Kapseln für eine drucksensitive Wirkstofffreisetzung sehr gut geeignet.

Bei den Kaugummi‐Tabletten sollte ein dünner Mantel aus lipophiler Kaugummi‐Grundmasse die

Arzneiform vor dem Einfluss wässriger Medien schützen. Ein enthaltener Kern aus Hartfett, welcher

bei Körpertemperatur schmilzt, sollte zusätzlich dafür sorgen, dass das Gerüst der Tablette instabil

wird und sie durch definierte Druckeinwirkung zum Platzen gebracht wird. Eingefügte

Sollbruchstellen sollten das Platzen steuern und ein anschließendes Dippen in eine heptanhaltige

Kaugummilösung sollte die Arzneiformen soweit stabilisieren, dass sie nicht bereits bei zu niedrigen

Drücken zerbrachen. Die Tabletten zeigten bei den Versuchen am Texture Analyser nach einer

Inkubation in 37 °C warmem Wasser ein druckgesteuertes Platzen und gaben dabei ihren flüssigen

Inhalt frei. Durch eine Erhöhung der Dippvorgänge konnte die Bruchfestigkeit in der Stresstest‐

Apparatur erhöht werden, aber trotzdem zerbrachen die meisten Proben schon bei 100 mbar. Beim

stressfreien Freisetzungsversuch in der Paddle‐Apparatur wurde für keine der drei Chargen ein

Absorptionsanstieg gemessen. Erst das Einwirken eines Drucks bei der simulierten Pyloruspassage

führte zum Aufbrechen der Tabletten und zur sofortigen Wirkstofffreisetzung. Dies funktionierte für

zwei von drei Chargen unter Abgabe der gesamten Wirkstoffmenge. Trotz des Aufbrechens bei zu

niedrigen Drücken sind die Kaugummi‐Tabletten für eine drucksensitive Freisetzung prinzipiell gut

5 Zusammenfassung

119

geeignet. Leichte Modifikationen hinsichtlich der Dippvorgänge oder der Sollbruchstellen, die zur

Stabilisierung der Tabletten führen würden, könnten eine bislang zu niedrige Bruchkraft erhöhen.

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Anhang

128

Anhang

Abb. 65: Kalibrationsgerade für Riboflavinphosphat in den Hartfett‐Kugeln Charge 1 (links) und für Paracetamol

in den Agar‐Kugeln und Tristearin‐Kapseln (rechts); MW ± SD, je n = 3.

Abb. 66: Kalibrationsgerade für Riboflavinphosphat in den Hartfett‐Kugeln Charge 2, den PEG‐Kugeln und

Paraffin‐Kapseln (links) und für Riboflavinphosphat in den Kaugummi‐Tabletten (rechts); MW ± SD; je n = 3.

Tab. 21: Zusammensetzung der getesteten Überzüge Ü 1 – Ü 7 für die Entscheidung eines Weichmachers.

Rezepturbestandteil Ü 1 Ü 2 Ü 3 Ü 4 Ü 5 Ü 6 Ü 7

Celluloseacetat 10 g 10 g 10 g 10 g 10 g 10 g 10 g

Talkum 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g

Triacetin ‐ 1 g 2 g ‐ ‐ ‐ ‐

Dibutylsebacat ‐ ‐ ‐ 1 g 0,5 g ‐ ‐

Triethylcitrat ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ 1 g 2 g

Aceton/Isopropanol

(4:1)

ad 200 g ad 200 g ad 200 g ad 200 g ad 200 g ad 200 g ad 200 g

y = 0,0598xR² = 0,9995

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 2 4 6 8 10 12 14

Absorption

Konzentration (mg/L)

y = 0,0629x + 0,0215R² = 0,9998

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Absorption


y = 0,0595xR² = 0,9999

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 2 4 6 8 10 12 14

Absorption


y = 0,0643xR² = 0,9992

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 2 4 6 8 10 12 14

Absorption


Anhang

129

Abb. 67: Kraft‐Weg‐Diagramme von Hartfett‐Kugeln mit einer Polymerbeladung von 3,5 mg/cm2

Celluloseacetat für die Überzüge 1 ‐ 7, Durchführung am Texture Analyser TAplus, Einzelprofile.

0

5

10

15

20

0 5 10 15 20

Kraft (N)

Weg (mm)

Überzug 1

0

5

10

15

20

0 5 10 15 20

Kraft (N)

Weg (mm)

Überzug 2

0

5

10

15

20

0 5 10 15 20

Kraft (N)

Weg (mm)

Überzug 3

0

5

10

15

20

0 5 10 15 20

Kraft (N)

Weg (mm)

Überzug 4

0

5

10

15

20

0 5 10 15 20

Kraft (N)

Weg (mm)

Überzug 5

0

5

10

15

20

0 5 10 15 20

Kraft (N)

Weg (mm)

Überzug 6

0

5

10

15

20

0 5 10 15 20

Kraft (N)

Weg (mm)

Überzug 7

Anhang

130

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Links: Anatomischer Aufbau des Magens [2]. Rechts: Querschnitt durch den Pylorus

[3]. ............................................................................................................................................ 1

Abb. 2: Anatomischer Aufbau des Duodenums [2]. ............................................................................. 3

Abb. 3: pH‐Temperatur‐Druck‐Diagramm (A), welches mittels SmartPill (B) aufgezeichnet

wurde [19, 20]. ......................................................................................................................... 4

Abb. 4: Teilstruktur von Celluloseacetat. ........................................................................................... 14

Abb. 5: Teilstruktur von Ethylcellulose. .............................................................................................. 14

Abb. 6: Strukturformel von Triacetin. ................................................................................................ 15

Abb. 7: Kaugummi‐Grundmasse als Granulat. ................................................................................... 16

Abb. 8: Strukturformel von Riboflavinphosphat‐Natrium.................................................................. 16

Abb. 9: Strukturformel von Paracetamol. .......................................................................................... 17

Abb. 10: Teilstruktur von Hydroxyethylcellulose. ................................................................................ 17

Abb. 11: Teilstruktur von MCC. ............................................................................................................ 18

Abb. 12: Darstellung der temperaturabhängigen Grenzlinien für die Sprührate organischer

Lösemittel bei 50 % UEG pro 10 m3/h Luftdurchsatz [62]. .................................................... 22

Abb. 13: A: Hartfett‐W32‐Kugeln mit 10 mg RFP/Kugel ohne (links) und mit (rechts) 4 mg/cm2

Celluloseacetat‐Überzug. B: PEG‐1000‐Kugeln mit 10 mg RFP/Kugel ohne (links) und

mit (rechts) 4 mg/cm2 Celluloseacetat‐Überzug. ................................................................... 22

Abb. 14: A: Alginat‐Kügelchen (3 mm); B: aufgeschnittene Hartfett‐H15‐Kugel (Charge 3b) mit

eingebettetem Alginat‐Kügelchen (6 mm); Einfärbung mit blauer Lebensmittelfarbe. ........ 24

Abb. 15: Ergebnis des Umverteilungsversuchs nach 72 h; von links nach rechts: dünnflüssiges

Paraffin, dickflüssiges Paraffin, Rizinusöl, Erdnussöl. ............................................................ 25

Abb. 16: Paraffin‐Kapseln mit 10 mg RFP/Kapsel und 4 mg/cm2 Ethylcellulose‐Überzug. .................. 26

Abb. 17: A: Herstellungsschritte der Tristearin‐Kapsel. B: Draufsicht auf eine leere Tristearin‐

Kapsel. .................................................................................................................................... 28

Abb. 18: Schematische Darstellung der Kaugummi‐Manteltabletten der Chargen 1 – 3; grau:

Hartfettkern, hellblau: Trennschicht NaCl, orange: Pulvermantel, dunkelblau:

Kaugummimantel mit Sollbruchstellen.................................................................................. 30

Abb. 19: Schema der Gehaltsbestimmung von Paracetamol aus Agar‐Kugeln. ................................... 32

Abb. 20: Schema der Gehaltsbestimmung von Riboflavinphosphat aus Hartfett‐W32‐Kugeln. ......... 33

Abb. 21: Schema der Gehaltsbestimmung von Riboflavinphosphat aus PEG‐1000‐Kugeln. ............... 35

Abb. 22: Schema der Gehaltsbestimmung von Riboflavinphosphat aus Paraffin‐Kapseln. ................. 35

Abb. 23: Schema der Gehaltsbestimmung von Paracetamol aus Tristearin‐Kapseln. ......................... 36

Abb. 24: Schematischer Aufbau der Stresstest‐Apparatur. ................................................................. 41

Abb. 25: Programm der Freisetzung in der Stresstest‐Apparatur. ....................................................... 42

Anhang

131

Abb. 26: Kraft‐Weg‐Diagramm der 7 %igen Agar‐Kugeln, Durchführung am Texture Analyser

TA.XT plus bei Raumtemperatur, Einzelprofile. ..................................................................... 45

Abb. 27: Bruchkraft (N) der Agar‐Kugeln in Abhängigkeit von der Agar‐Konzentration,

MW ± SD, n = 4 (1,5, 2, 3, 4, 5 %) bzw. n = 10 (6, 7 %). .......................................................... 45

Abb. 28: Kraft‐Weg‐Diagramm der 5 %igen Agar‐Kugeln nach einstündiger Trocknung bei

40 ± 0,5 °C, Durchführung am Texture Analyser TA.XT plus bei Raumtemperatur,

Einzelprofile. .......................................................................................................................... 46

Abb. 29: Bruchkraft (N) der 5 %igen Agar‐Kugeln in Abhängigkeit von der Trocknungszeit bei

40 ± 0,5 °C, MW ± SD, n = 4 (0 h) bzw. n = 10 (0,5, 1, 3, 5 h). ................................................ 47

Abb. 30: Zustand der Agar‐Kugeln nach dem ersten Zerbrechen durch Druckeinwirkung in der

Stresstest‐Apparatur in Abhängigkeit von der Konzentration: A: 3 % Agar bei

100 mbar; B: 5 % Agar bei 100 mbar; C: 6 % Agar bei 200 mbar; D: 6,5 % Agar nach

30‐minütiger Inkubation in SGFsp pH 1,8 und bei 200 mbar; E: 7 % Agar bei 300 mbar;

F: 8 % Agar bei 350 mbar; G: 9 % Agar bei 450 mbar; H: 10 % Agar bei 300 mbar. .............. 49

Abb. 31: Zustand der 5 %igen Agar‐Kugeln nach dem ersten Zerbrechen durch

Druckeinwirkung in der Stresstest‐Apparatur in Abhängigkeit von der Trocknungszeit:

A: 0 h bei 100 mbar; B: 0,5 h bei 200 mbar; C: 1 h bei 300 mbar; D: 1 h bei 30‐

minütiger Inkubation in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8 und 200 mbar; E: 3 h bei

200 mbar; F: 5 h bei 350 mbar. .............................................................................................. 51

Abb. 32: Freigesetzte prozentuale Wirkstoffmenge aus Agar‐Kugeln (7,5 %) mit 5,31 mg

Paracetamol/Kugel in 1000 mL SGFsp pH 1,8 über 3 h bei 37 °C und 75 rpm; Paddle‐

Apparatur, photometrische Messung bei 242 nm, MW ± SD, n = 6. ..................................... 52

Abb. 33: Higuchi‐Plot für die Freisetzung von Paracetamol aus Agar‐Kugeln (7,5 %). ........................ 52

Abb. 34: Links: 7 %ige Agar‐Kugeln mit 0,03 % Methylorange vor (A) und nach 2 min (B) in

150 mL SGFsp pH 1,2; halbiert. Rechts: 7 %ige Agar‐Kugeln mit 0,03 % Methylorange

und 1 % KOH vor (C) und nach 25 min (D) in 150 mL SGFsp pH 1,2; Kugeln wurden

halbiert. .................................................................................................................................. 53

Abb. 35: Freisetzung von Paracetamol aus 7,5 %igen Agar‐Kugeln in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei

37 ± 0,5 °C, geprüft in der Stresstest‐Apparatur anhand des

Magenentleerungsprogramms, photometrische Messung bei 242 und 450 nm,

Einzelprofile. Foto: Zustand der Arzneiformen nach erfolgter Prüfung. ............................... 54

Abb. 36: Kraft‐Weg‐Diagramm der Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 1) mit 3,5 mg/cm2

Celluloseacetat‐Überzug, Durchführung am Texture Analyser TA.XT plus nach 20‐

minütiger Inkubation in 37 °C warmem Wasser, Einzelprofile. ............................................. 55

Abb. 37: Bruchkraft (N) der Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 1) in Abhängigkeit von der

Polymerbeladung, MW ± SD, n = 10 (für 2, 2,5 und 3 mg/cm2) bzw. n = 9 (für

3,5 mg/cm2). .......................................................................................................................... 56

Abb. 38: Bruchkraft (N) der Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 2) in Abhängigkeit von der

Polymerbeladung, MW ± SD, n = 5 (für 3, 3,5 und 5 mg/cm2) bzw. n = 6 (für 4, 6 und

7 mg/cm2)............................................................................................................................... 57

Anhang

132

Abb. 39: Durch Krafteinwirkung aufgerissener Überzug einer Arzneiform der Charge 3a. ................. 57

Abb. 40: Bruchkraft (N) der Hartfett‐H15‐Kugeln (Charge 3a und 3b) in Abhängigkeit von der

Polymerbeladung, MW ± SD, n = 6 bzw. n = 5 (für 3 mg/cm2 bei Charge 3b). ...................... 58

Abb. 41: Zustand der Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 1) nach dem ersten Zerbrechen durch

Druckeinwirkung in der Stresstest‐Apparatur in Abhängigkeit von der

Polymerbeladung: A 1+2: 2 mg/cm2 CA‐Überzug bei 100 mbar; B 1+2: 2,5 mg/cm2 CA‐

Überzug bei 100 mbar; C 1+2: 3 mg/cm2 CA‐Überzug bei 100 mbar; D 1+2:

3,5 mg/cm2 CA‐Überzug bei 300 mbar. ................................................................................. 60

Abb. 42: REM‐Aufnahmen des CA‐Überzugs im Querschnitt (A und B) und in der Draufsicht (C

und D) mit einer Polymerbeladung von 2 mg/cm2 (A und C) und 3,5 mg/cm2 (B und D)

nach Auflösung des Hartfettkerns, Querschnitt: 250‐fache Vergrößerung, Draufsicht:

500‐fache Vergrößerung. ....................................................................................................... 61

Abb. 43: Freisetzung von Riboflavinphosphat‐Natrium aus mit 3,5 mg/cm2 CA überzogenen

Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 1) in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C, geprüft in

der Stresstest‐Apparatur anhand des Magenentleerungsprogramms, photometrische

Messung bei 267 und 600 nm, Einzelprofile. Foto: Zustand der Arzneiformen nach

erfolgter Prüfung. .................................................................................................................. 63

Abb. 44: Freisetzung von Riboflavinphosphat‐Natrium aus mit 4 mg/cm2 CA überzogenen

Hartfett‐W32‐Kugeln (Charge 2) in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C, geprüft in

der Stresstest‐Apparatur anhand des Magenentleerungsprogramms, photometrische

Messung bei 267 und 600 nm, Einzelprofile. Foto: Zustand der Arzneiformen nach

erfolgter Prüfung. .................................................................................................................. 64

Abb. 45: Kraft‐Weg‐Diagramm der PEG‐1000‐Kugeln mit 3,5 mg/cm2 Celluloseacetat‐Überzug,

Durchführung am Texture Analyser TAplus nach 25‐minütiger Inkubation in 37 °C

warmem Wasser, Einzelprofile. ............................................................................................. 65

Abb. 46: Bruchkraft (N) der PEG‐1000‐Kugeln in Abhängigkeit von der Polymerbeladung,

MW ± SD, n = 5 (für 3, 3,5 und 4 mg/cm2) bzw. n = 6 (für 5, 6 und 7 mg/cm2). .................... 66

Abb. 47: Freigesetzte prozentuale Wirkstoffmenge aus PEG‐1000‐Kugeln mit 11,40 ± 0,18 mg

Riboflavinphosphat/Kugel und einer Polymerbeladung von 4 mg/cm2 Celluloseacetat

in 1000 mL SGFsp pH 1,8 über 3 h bei 37 °C und 75 rpm; Paddle‐Apparatur,

photometrische Messung bei 267 nm, MW ± SD, n = 6. ....................................................... 68

Abb. 48: Freisetzung von Riboflavinphosphat‐Natrium aus mit 4 mg/cm2 CA überzogenen PEG‐

1000‐Kugeln in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C, geprüft in der Stresstest‐

Apparatur anhand des Magenentleerungsprogramms, photometrische Messung bei

267 und 600 nm, Einzelprofile. Foto: Zustand der Arzneiformen nach erfolgter

Prüfung. .................................................................................................................................. 69

Abb. 49: Kraft‐Weg‐Diagramm der Paraffin‐Kapseln mit 4 mg/cm2 Ethylcellulose‐Überzug,

Durchführung am Texture Analyser TAplus nach 5‐minütiger (links) und 25‐minütiger

(rechts) Inkubation in 37 °C warmem Wasser, Einzelprofile. ................................................ 70

Abb. 50: Freisetzung von Riboflavinphosphat‐Natrium aus mit 4 mg/cm2 EC überzogenen

Paraffin‐Kapseln in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C, geprüft in der Stresstest‐

Anhang

133

Apparatur anhand des Magenentleerungsprogramms, photometrische Messung bei

267 und 600 nm, Einzelprofile. Foto: Zustand der Arzneiformen nach erfolgter

Prüfung. .................................................................................................................................. 71

Abb. 51: Kraft‐Weg‐Diagramm der Tristearin‐Kapseln mit einem Füllvolumen von 250 µL

Tristearin, Durchführung am Texture Analyser TA.XT plus nach Ablösen der

Gelatinehülle in 37 °C warmem Wasser, Einzelprofile. ......................................................... 73

Abb. 52: Bruchkraft (N) der Tristearin‐Kapseln in Abhängigkeit vom Tristearin‐Volumen,

MW ± SD, n = 10 (für 250 µL) bzw. n = 3 (für 300, 400 und 500 µL). ..................................... 73

Abb. 53: Zustand der Tristearin‐Kapseln nach dem ersten Zerbrechen durch Druckeinwirkung:

A: 220 µL Innenbeschichtung bei 100 mbar; B 1+2: 250 µL Innenbeschichtung bei

300 mbar; C: 300 µL Innenbeschichtung bei 400 mbar; D: 360 µL Innenbeschichtung

bei 500 mbar; E: 400 µL Innenbeschichtung bei 500 mbar. .................................................. 76

Abb. 54: REM‐Aufnahmen einer Tristearin‐Kapsel im Querschnitt mit einem

Beschichtungsvolumen von 250 µL nach Entfernung der Gelreste, 250‐fache

Vergrößerung. ........................................................................................................................ 76

Abb. 55: Freigesetzte prozentuale Wirkstoffmenge aus Tristearin‐Kapseln (250 µL Tristearin‐

Volumen) mit 5,51 mg Paracetamol/Kapsel in 1000 mL SGFsp pH 1,8 über 3 h bei 37

°C und 75 rpm; Paddle‐Apparatur, photometrische Messung bei 242 nm, MW ± SD,

n = 6. ...................................................................................................................................... 77

Abb. 56: Freisetzung von Paracetamol aus Tristearin‐Kapseln mit einem

Innenbeschichtungsvolumen von 250 µL in 1160 mL SGFsp pH 1,8 bei 37 ± 0,5 °C,

geprüft in der Stresstest‐Apparatur anhand des Magenentleerungsprogramms,

photometrische Messung bei 242 und 450 nm, Einzelprofile. Foto: Zustand der

Arzneiformen nach erfolgter Prüfung. 78

Abb. 57: Bruchkraft (N) der unterschiedlichen Chargen der Kaugummi‐Tabletten, MW ± SD, n

= 6 bzw. n = 5 (für gepr. MT 5.1, ged. MT 1.4, ged. MT 4.6, ged. MT 4.9)

[*kennzeichnet die Chargen 1 (4.9), 2 (4.7) und 3 (4.10)]. .................................................... 79

Abb. 58: Kraft‐Weg‐Diagramm der Kaugummi‐Manteltabletten Charge 1, Durchführung am

Texture Analyser TAplus nach 15‐minütiger Inkubation in 37 °C warmem Wasser,

Einzelprofile. .......................................................................................................................... 80



Einzelprofile. .......................................................................................................................... 81



Einzelprofile. .......................................................................................................................... 82

Abb. 61: Freisetzung von Riboflavinphosphat aus Kaugummi‐Manteltabletten der Charge 1a in




Anhang

134









Abb. 64: 3 %ige Alginat‐Kugel mit flüssigem Kern, deren äußere Wand mit Hilfe einer 10 %igen

CaCl2‐Lösung erhärtet wurde. ................................................................................................ 97

Abb. 65: Kalibrationsgerade für Riboflavinphosphat in den Hartfett‐Kugeln Charge 1 (links) und

für Paracetamol in den Agar‐Kugeln und Tristearin‐Kapseln (rechts); MW ± SD, je

n = 3. .................................................................................................................................... 128

Abb. 66: Kalibrationsgerade für Riboflavinphosphat in den Hartfett‐Kugeln Charge 2, den PEG‐

Kugeln und Paraffin‐Kapseln (links) und für Riboflavinphosphat in den Kaugummi‐

Tabletten (rechts); MW ± SD; je n = 3. ................................................................................. 128

Abb. 67: Kraft‐Weg‐Diagramme von Hartfett‐Kugeln mit einer Polymerbeladung von

3,5 mg/cm2 Celluloseacetat für die Überzüge 1 ‐ 7, Durchführung am Texture

Analyser TAplus, Einzelprofile. ............................................................................................. 129

Tabellenverzeichnis

Tab. 1: Zusammensetzung des 5 %igen Celluloseacetat‐Überzugs für die Hartfett‐W32‐ und

PEG‐1000‐Kugeln. .................................................................................................................. 21

Tab. 2: Zusammensetzung des 5 %igen Ethylcellulose‐Überzugs für die Paraffin‐Kapseln. ............. 26

Tab. 3: Zusammensetzung des 5 %igen Paracetamol enthaltenden Hydrogels. ............................... 27

Tab. 4: Übersicht der geprüften Chargen der Kaugummi‐Manteltabletten. ..................................... 29

Tab. 5: Zusammensetzung der Placebo‐Tabletten. ........................................................................... 31

Tab. 6: Unterschiede der verwendeten Texture Analyser. ................................................................ 37

Tab. 7: Mittels Texture Analyser auf Bruchfestigkeit getestete Arzneiformen. ................................ 38

Tab. 8: Zusammensetzung des Mediums SGFsp pH 1,8. ................................................................... 39

Tab. 9: Zusammensetzung der Agar‐Kugeln der Chargen 1a und 1b für den Diffusionsversuch. ..... 40

Tab. 10: Mittels Stresstest‐Apparatur getestete Arzneiformen (*30 min Inkubation). ...................... 42

Tab. 11: Verwendete Arzneiformen für die Freisetzung in der Stresstest‐Apparatur......................... 43

Tab. 12: Masse‐ und Größenverlust der 5 %igen Agar‐Kugeln nach 0,5, 1, 3 und 5 h Trocknung

bei 40 ± 0,5 °C, prozentuale Werte beziehen sich auf die 5 %igen Kugeln ohne

Trocknung, Berechnung aus n = 6. ......................................................................................... 47

Anhang

135

Tab. 13: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der Agar‐Kugeln

unterschiedlicher Agar‐Konzentration: Anzahl der defekten Arzneiformen in

Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar), n = 3 für jede Agar‐Konzentration, 5 min

Inkubation in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8 (*30 min Inkubation). ....................................... 48

Tab. 14: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der Agar‐Kugeln

unterschiedlicher Agar‐Konzentration bei direkter Druckeinwirkung: Anzahl der

defekten Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar), n = 3 für jede

Agar‐Konzentration. ............................................................................................................... 49

Tab. 15: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der 5 %igen Agar‐Kugeln

bei unterschiedlicher Trocknungszeit bei 40 ± 0,5 °C: Anzahl der defekten

Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar), n = 3 für jede

Trocknungszeit, 5 min Inkubation in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8 (*30 min

Inkubation). ............................................................................................................................ 50

Tab. 16: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der 5 %igen Agar‐Kugeln

bei unterschiedlicher Trocknungszeit bei 40 ± 0,5 °C und direkter Druckeinwirkung:

Anzahl der defekten Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar),

n = 3 für jede Trocknungszeit, 5 min Inkubation in 37 °C warmen SGFsp pH 1,8

(* 30 min Inkubation). ............................................................................................................ 51

Tab. 17: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der Hartfett‐W32‐Kugeln

(Charge 1 und 2) in Abhängigkeit von der Polymerbeladung: Anzahl der defekten

Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar), n = 6 für jede

Polymerbeladung (außer n = 2 für 4 mg/cm2), 25 min Inkubation in 37 °C warmen

SGFsp pH 1,8 (*geplatzter Ballon). ........................................................................................ 60

Tab. 18: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der PEG‐1000‐Kugeln in

Abhängigkeit von der Polymerbeladung: Anzahl der defekten Arzneiformen in

Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar), n = 6 für jede Polymerbeladung, 25 min

Inkubation in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8. .......................................................................... 67

Tab. 19: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeiten der Tristearin‐Kapseln in

Abhängigkeit vom Tristearin‐Volumen (µL): Anzahl der defekten Arzneiformen in

Abhängigkeit vom angelegten Druck (mbar), n = 3 für jedes Beschichtungsvolumen

(außer n = 9 für 250 µL), 5 min Inkubation in 37 °C warmem SGFsp pH 1,8. ........................ 75

Tab. 20: Mittels Stresstest‐Apparatur ermittelte Bruchfestigkeit der Kaugummi‐

Manteltabletten: Anzahl der defekten Arzneiformen in Abhängigkeit vom angelegten

Druck (mbar), n = 6 für jede Charge, 20 min Inkubation in 37 °C warmem SGFsp

pH 1,8. .................................................................................................................................... 83

Tab. 21: Zusammensetzung der getesteten Überzüge Ü 1 – Ü 7 für die Entscheidung eines

Weichmachers. .................................................................................................................... 128

Anhang

136

Geräteverzeichnis

Geräte Hersteller / Vertreiber

Analysenwaage CPA 1003S Sartorius AG, Göttingen

Bruchfestigkeitstester TBH 225D Erweka, Heusenstamm

Dissolution‐Tester DT 80 Erweka, Heusenstamm

Dragierkessel mit Antriebsgerät AR 400 Erweka, Heusenstamm

Exzenterpresse mit Matrize und Stempel Typ KP 2 VEB Maschinen‐ und Mühlenbau, Wittenberg

Filterpapier Filtrak 390 VEB Freiberger Zellstoff‐ und Papierfabrik,

Niederschlag

Vaginalglobuliform 2 g aus Edelstahl ‐

GMPC I Mini‐Coater Glatt GmbH, Binzen

Kapseln #0 und #1 ‐

Kompressor Medic Air 300 D Silent Schneider Druckluft GmbH, Reutlingen

Kubusmischer mit Antriebsgerät AR 400 Erweka, Heusenstamm

Magnetrührer IKA® RCT basic safety control MR

3001

IKA®‐Werke GmbH & Co.KG, Staufen

Mini Sputter Coater SC 7620 Quorum Technologies Ltd, Laughton (UK)

pH Messgerät 211 Microprocessor Hanna Instruments Deutschland GmbH, Kehl

am Rhein

µL‐Pipetten Eppendorf Research mit

Kunststoffspitzen 10 ‐ 100 µL, 100 ‐ 1000 µL

Eppendorf AG, Hamburg

Präzisionswaage Acculab ATILON Sartorius AG, Göttingen

Rasterelektronenmikroskop PHENOM FEI Company, Hillboro (USA)

Sprühpistole LM 2000 HVLP SATA GmbH & Co. KG, Kornwestheim

Stresstest‐Apparatur V.2.0 Erweka, Heusenstamm

Texture Analyser TA.XT.plus Stable Micro Systems, Surrey (UK)

Texture Analyser TAplus AMETEK Lloyd Instruments, Meerbusch

UltraTurrax T25 IKA®‐Werke GmbH & Co.KG, Staufen

UV Mini 1240

UV‐Gerät Cary 50 Scan

Schimadzu Deutschland GmbH, Duisburg

Varian, Inc., Palo Alto (USA)

Wasserbad apotec® Rezeptur‐Wasserbad, Wepa Apothekenbedarf

GmbH & Co. KG, Hillscheid

Anhang

137

Chemikalienverzeichnis

Substanzbezeichnung Hersteller / Vertreiber Artikel‐Nr. Charge

Aceton Carl Roth GmbH & Co. KG, Karlsruhe ‐ 130910

Agar DDR‐Ware, HB Labor‐ und

Feinchemikalien

‐ 010875‐76

Calciumchlorid‐Dihydrat Caesar & Loretz GmbH, Hilden 2120 61568366

Celluloseacetat Fluka Feinchemikalien GmbH,

Neu‐Ulm

408337/1

11801

22190

Celluloseacetat (neu) Carl Roth GmbH & Co. KG, Karlsruhe 4458.1 141165631

dickflüssiges Paraffin Fagron GmbH & Co. KG, Barsbüttel 196310 06K10‐N17

Diethylether Sigma‐Aldrich Chemie GmbH,

Taufkirchen

91238 ‐

Ethanol 99% Fluka Feinchemikalien GmbH,

Neu‐Ulm

41322 ‐

Ethylcellulose

Fluka Feinchemikalien GmbH,

Neu‐Ulm

46080 291830 789

n‐Heptan, ≥ 99 %

zur Synthese

Carl Roth GmbH & Co. KG, Karlsruhe 8654.3 300160534

HS‐Dubliermasse Z‐Dupe,

20 shore A

Henry Schein Services GmbH, Langen 900‐3622 151062

Hydroxyethylcellulose Fagron GmbH & Co. KG, Barsbüttel 700243‐0004 11I02‐N12

Isopropanol Caesar & Loretz GmbH, Hilden ‐ 241110

Kaugummi‐Grundmasse Gumlink A/S, Vejle (DK) ‐ ‐

Lactose Monohydrat Caesar & Loretz GmbH, Hilden 2582 11014712

Lebensmittelfarbstoff Blau

E131

Caesar & Loretz GmbH, Hilden 4363 12322301

Magnesiumstearat Caesar & Loretz GmbH, Hilden 2402 33051174

MCC (Vivapur Typ 200) JRS GmbH & Co. KG, Rosenberg 230820 5620070537

Natriumalginat Fagron GmbH & Co. KG, Barsbüttel 178560‐0004 10D14‐N02

Natriumchlorid Caesar & Loretz GmbH, Hilden 2438 09241023

Paracetamol Ph. Eur. 6.0 Caesar & Loretz GmbH, Hilden 4003 10065105

Polyethylenglycol 1000 Fagron GmbH & Co. KG, Barsbüttel 200224‐0013 10D20‐NO5

Polyethylenglycol 6000 Fagron GmbH & Co. KG, Barsbüttel 700159 08B07‐N04

Riboflavin5'‐phosphat USP Sigma‐Aldrich Chemie GmbH, R7774 116K1210

Anhang

138

Taufkirchen

Salzsäure, konz. 37 % Carl Roth GmbH & Co. KG, Karlsruhe ‐ 250511

Siliciumdioxid,

hochdispers

Fagron GmbH & Co. KG, Barsbüttel 102520 07L14‐N04

Talk Sigma‐Aldrich Chemie GmbH,

Taufkirchen

243604 09325AH

Triacetin Fluka Feinchemikalien GmbH,

Neu‐Ulm

90240 326952/1 993

Tristearin (Dynasan™ 118) Sasol Germany GmbH, Hamburg ‐ 006542 &

010883

Witepsol W32 Sasol Germany GmbH, Hamburg ‐ 305071

139

Eidesstattliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, dass diese Arbeit bisher von mir weder an der Mathematisch‐

Naturwissenschaftlichen Fakultät der Ernst‐Moritz‐Arndt‐Universität Greifswald noch einer anderen

wissenschaftlichen Einrichtung zum Zwecke der Promotion eingereicht wurde.

Ferner erkläre ich, dass ich diese Arbeit selbständig verfasst und keine anderen als die darin

angegebenen Hilfsmittel und Hilfen benutzt und keine Textabschnitte eines Dritten ohne

Kennzeichnung übernommen habe.

Lisa Wilde

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Danksagung

Mein besonderer Dank gilt Prof. Dr. Werner Weitschies für die Aufnahme in seinen Arbeitskreis und

die Bereitstellung des äußerst interessanten und vielversprechenden Themas. Weiterhin danke ich

ihm für sein stetes Interesse am Gelingen dieser Arbeit, für seine hilfreichen Anregungen und für

seine ständige Unterstützung.

Ich bedanke mich besonders bei Dr. Gunnar Glöckl für seine Unterstützung und vielen hilfreichen

Hinweise bei der Erarbeitung des Themas und den dabei regelmäßig aufgekommenen

Problemstellungen. Weiterhin bin ich ihm sehr dankbar für die Durchsicht von Abstracts, Postern,

Manuskripten, Diplomarbeiten und dieser Arbeit und seinen dabei entstandenen nützlichen

Kommentaren.

Ich danke Dr. Grzegorz Garbacz und Katrin Hannemann von Physiolution GmbH für die Unterstützung

bei der Testung mit der Stresstest‐Apparatur. Desweiteren gilt mein Dank Knut Seidlitz, Dr. Christiane

Schiller und Dr. Ulrike Hanke von LTS Lohmann Therapie‐Systeme AG für die technische

Unterstützung bei der Verwendung des Texture Analysers.

Für finanzielle Unterstützung möchte ich mich beim Bundesministerium für Bildung und Forschung

bedanken, welches die Arbeit im Rahmen des InnoProfile‐Projektes „Wirkstofftransport‐basierte

Konzepte und Drug‐Delivery‐Technologien zur Optimierung der klinischen Anwendung von

Arzneimitteln“ gefördert hat (FKZ: 03IP612).

Weiterhin bedanke ich mich bei Mirko Leonhardt für die Ermutigung zur Anfertigung meiner

Dissertation während meines Diploms unter seiner Betreuung. Desweiteren danke ich meinen

Diplomandinnen Mona Bock, Marieke Wolf und Katharina Hosang sowie meinen

Wahlpflichtstudenten, die durch ihren Einsatz sehr zum Vorankommen meiner Arbeit beigetragen

haben.

Für das unvergleichliche Arbeitsklima im Arbeitskreis Biopharmazie und Pharmazeutische

Technologie möchte ich mich bei allen Kollegen sehr herzlich bedanken. Sowohl die fachliche

Unterstützung und das freundschaftliche Verhältnis als auch die Auszeiten in Form von Kaffepausen,

Sommerfesten, Weihnachtsfeiern und Grillabenden haben aus der Promotion eine sehr schöne und

angenehme Zeit gemacht.

Ein weiterer Dank geht an Richard Pochepan, der mir mit den Kontrollen englischsprachlicher Texte

sehr weiter geholfen hat, sowie an Edda Schulz für die Lesekontrolle dieser Arbeit.

Ein besonderer Dank gilt meiner Familie und meinen Freunden ‐ sowohl im Arbeitskreis als auch

außerhalb ‐ für die stetige Unterstützung und den Zuspruch während meiner Studien‐ und

Promotionszeit, ohne deren Hilfe alles deutlich mühsamer gewesen wäre.

Meinem Mann Felix danke ich von Herzen für alles, was er für mich getan hat und weiterhin tut.

Ohne ihn, seine Geduld und seine grenzenlose Unterstützung wäre vermutlich schon der Beginn des

Studiums mein Ende in der Pharmazie gewesen.

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Veröffentlichungen

Wissenschaftliche Artikel (in submission):

L. Wilde, M. Bock, M. Wolf, G. Glöckl, G. Garbacz, W. Weitschies: Development of pressure‐sensitive

dosage forms with a core liquefying at body temperature.

L. Wilde, M. Bock, G. Glöckl, G. Garbacz, W. Weitschies: Development of a pressure‐sensitive glyceryl

tristearate capsule filled with a drug‐containing hydrogel.

Posterpräsentationen:

Lisa Wilde, Ulrike Wollatz, Gunnar Glöckl, Bernd Kordaß, Werner Weitschies: Development of a

medicated chewing gum containing riboflavin phosphate. 8th World Meeting on Pharmaceutics,

Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Istanbul, 19.3.‐22.3.2012

Lisa Wilde, Ulrike Wollatz, Gunnar Glöckl, Bernd Kordaß, Werner Weitschies: Development of a

chewing gum to characterize chewing motions of patients. Symposium and workshops on behalf of

the 40. Anniversary, Greifswald, 12.9.‐13.9.2013

Drucksensitive Arzneiformen für das Drug Targeting in den Darm · Drucksensitive Arzneiformen für...

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