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Falk Gastro-Kolleg 4/2019 | 1

Prof. Dr. Hans Christian SpangenbergKlinik für Innere Medizin ISchwarzwald-Baar KlinikumKlinikstr. Villingen-Schwenningen

Prof. Dr. Hans Christian Spangenberg

Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

Arzneimitteltoxische HepatopathieZusammenfassung

Die arzneimitteltoxische Hepatopathie ist eine seltene, aber zunehmend wichtige Differenzialdiagnose der Lebererkrankungen, die durch eine Vielzahl von Medikamenten und alternativen Substanzen (naturheilkundlich oder diätetisch) ausgelöst werden kann. Das Spektrum des Schweregrads der Lebererkrankung kann von einer geringfügigen Leberwerterhöhung bis hin zum fulminanten Leberversagen reichen. Chronische Verläufe werden immer häufiger berichtet. Genetische und nicht-genetische Faktoren sowie klinische und laborchemische Parameter konnten identifiziert und mit dem Ausmaß der Erkrankung assoziiert werden. Der Schlüssel zur Diagnosestellung ist eine ausführliche, akkurate Anamnese und der Ausschluss anderer Lebererkrankungen. Die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen sind die frühzeitige Identifikation und das Absetzen der auslösenden Substanz. Die Gabe von N-Acetylcystein und Steroiden hat bei selektio-nierten Patienten eine klinische Verbesserung gezeigt, bedarf allerdings der Prüfung in prospektiven Studien.

Schlüsselwörter

Arzneimitteltoxische Hepatopathie | Risikofaktoren | Rucam-Score

Titelbild: Medikamentös-toxische Leberschädigung: makrovesikuläre Verfettung, akut: hepatokanalikuläre Cholestase (Quelle: Dr. Jörg Kalla, Direktor des Instituts für Pathologie, Schwarzwald-Baar Klinikum, Villingen-Schwenningen)

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Arzneimitteltoxische Hepatopathie

Einleitung

Die arzneimitteltoxische Hepatopathie (im angloamerikanischen Raum auch als Drug-Induced Liver Injury [DILI] bezeichnet) stellt eine seltene, aber zunehmend wichtige Ursache einer Hepatopathie dar. Das Spektrum der auslösenden Substanzen ist man-nigfaltig und reicht von klassischen Medikamenten über Nahrungsergänzungsmittel bis hin zu Heilkräutern aus Fernost. Besonderes Augenmerk ist auf das hepatotoxische Potenzial neu zugelassener Medikamente zu richten, da dies in der Vergangenheit häufig zu Marktrücknahmen und Restriktionen bei der Verschreibung geführt hat.

Die Inzidenz der arzneimitteltoxischen Hepatopathie ist schwer zu ermitteln. Aktuell liegen 2 prospektive, populationsbasierte Studien zur Inzidenz vor:– eine Studie in Frankreich (1997–2000) mit einer Inzidenz von 13,9 pro 100.000 Ein-

wohner [2],– eine Studie in Island (2010–2011) mit einer Inzidenz von 19,1 pro 100.000 Einwohner [3].

Im klinischen Alltag muss man davon ausgehen, dass bei bis zu 30% aller akuten Hepatitiden eine arzneimitteltoxische Hepatopathie zugrunde liegt. Somit ist die medikamentöse Leberschädigung die Ursache von bis zu 10% aller hepatologischen Konsultationen [4, 5]. In den USA wie auch in Deutschland ist sie der häufigste Grund für ein akutes Leberversagen [6, 7].

Bei der medikamentösen Leberschädigung können grundsätzlich 2 Mechanismen unterschieden werden:1. Die direkte oder intrinsische Toxizität ist dosisabhängig und voraussagbar. Als Proto-

typ hierfür ist Paracetamol zu nennen, welches bei einer Einzeldosis von mehr als 7,5 g zu einer akuten Leberschädigung führt, respektive wenn die Plasmakonzentra-tionen 200 oder 100 µg/l 4 bzw. 8 Stunden nach Ingestion übersteigen.

2. Die idiosynkratische Toxizität ist selten, im traditionellen Sinn dosisunabhängig, von variabler Latenz und nicht vorhersagbar. Sie kann mit einer immunvermittelten Reaktion (Fieber, Exanthem, Lymphadenopathie) assoziiert sein. Hierbei können Me-dikamenten-Protein-Verbindungen oder auch Medikamentenmetabolite als Neoanti-gene über den Haupthistokompatibilitätskomplex II präsentiert werden und eine Immunantwort in der Leber auslösen. Zusätzliche Faktoren, wie z.B. die Inhibition von Galletransportern, eine mitochondriale Schädigung, oxidativer Stress und pro-inflammatorische Zytokine, können die Hepatotoxizität initiieren bzw. verstärken.

Pathogenese und Risikofaktoren

Die Pathogenese der medikamentös-toxischen Leberschädigung ist multifaktoriell. Eine Reihe von Risikofaktoren sind in Tabelle 1 dargestellt.

Wichtige nicht-genetische Risikofaktoren sind:

Alter: Bezogen auf die Gesamtpopulation kann eine Assoziation zwischen dem Risiko einer medikamentös-toxischen Lebererkrankung und dem Fortschreiten des Lebens-alters festgestellt werden [3]. Für einzelne Medikamente (Isoniazid, Amoxicillin/Clavulan-säure) konnte dies eindeutig durch Studien belegt werden. Altersspezifische medika-mentöse Schädigungen, wie z. B. das Reye-Syndrom durch Aspirin bei Kindern, stellen eher die Ausnahme dar.

Geschlecht: Betrachtet man die aktuell publizierten Studien, so haben Frauen eine höhere Prävalenz für arzneimitteltoxische Hepatopathien [8], 90% der Patienten mit fulminantem Leberversagen waren Frauen [9].

Medikamentendosis: Bei direkter oder intrinsischer Lebertoxizität ist eine Abhängig-keit von der Dosis (z. B. Paracetamol) bekannt. Beim idiosynkratischen Typ ist diese Assoziation nicht eindeutig belegt, allerdings konnten Lammert et al. zeigen, dass die

P Die Inzidenz der arzneimittel­toxischen Hepatopathie beträgt ca. 14–19/100.000. Es wird zwischen der intrinsischen Toxizität, die dosis­abhängig und voraussagbar ist (z. B. Paracetamol), und der idio­synkratischen Toxizität, die im tradi­tionellen Sinn dosisunabhängig, von variabler Latenz und nicht vorhersagbar ist, unterschieden.

P Die Pathogenese ist multifaktoriell. Eine Vielzahl von genetischen und nicht­genetischen Faktoren ist bekannt.

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Einnahme von mehr als 50 mg oraler Arznei pro Tag sowohl das Risiko für eine arznei-mitteltoxische Hepatopathie erhöht als auch die Prognose verschlechtert [10].

Hepatischer Metabolismus/Medikamenteninteraktion: Medikamente mit einer hepati-schen Metabolisierungsrate von mehr als 50% führen zu einer signifikanten Steigerung der Hepatotoxizität [11]. Zudem scheinen Medikamenteninteraktionen insbesonders durch die Induktion und Suppression entsprechender Cytochrom-P450-Enzyme ein wesentlicher Faktor unter den nicht-genetischen Risikofaktoren zu sein.

Grunderkrankungen: Besonders kontrovers sind die Diskussionen über den Einfluss einer bestehenden Grunderkrankung auf die Suszeptibilität der Leber gegenüber po-tenziell toxischen Medikamenten. Patienten mit chronischer Lebererkrankung haben im Vergleich zu lebergesunden Patienten kein höheres Risiko, eine arzneimitteltoxische Hepatopathie zu entwickeln [12, 13]. Allerdings sind Patienten mit bestehender Leber-erkrankung anfälliger für komplizierte und ungünstige Verläufe einer arzneimitteltoxi-schen Hepatopathie, was möglicherweise durch eine überschießende Immunantwort zu erklären ist.

Genetische Risikofaktoren

Bestimmte Polymorphismen des HLA-Systems könnten zur bevorzugten Präsentation der auslösenden Substanz durch das Immunsystem führen [14]. Für eine Vielzahl me-dikamentenvermittelter Hepatitiden konnten in den letzten Jahren spezifische HLA-Assoziationen herausgearbeitet werden [15], die für manche Autoren den wohl größten pathogenetischen Faktor der immunologischen Phänomene ausmachen. Für Fluclo-xacillin konnte eine starke Assoziation zwischen medikamentös-toxischer Leberschä-digung und HLA-B*5701 aufgezeigt werden (Odds-Ratio = 80) [16], sodass einzelne Experten die Bestimmung des HLA-Systems bei Patienten mit cholestatischer Hepato-pathie unter Flucloxacillin empfehlen.

Etwa 25–30% aller Patienten mit medikamentöser Leberschädigung zeigen Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion:– Hautausschläge,– Fieber,– Eosinophilie.

Darüber hinaus kann eine Eosinophilie im Leberparenchym und im peripheren Blut auf die Diagnose einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie hinweisen.

Risikofaktoren einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie

Nicht-genetische RisikofaktorenAlterGeschlechtMedikamentendosisMedikamenteninteraktionenMetabolisierungsprofilAlkoholkonsumLebergrunderkrankungen

Genetische RisikofaktorenPolymorphismen – der Cytochrom-P450-Isoenzyme– des HLA-Systems– des Zytokinsystems

( Quelle: [ 1 ] )

Diagnose

Anamnese

Besonders zu berücksichtigen sind hierbei– der Beginn der Therapie,– die Einnahmedauer des Medikaments oder der naturheilkundlichen Substanz und– der mögliche zeitliche Zusammenhang zur aufgetretenen Symptomatik.

Tab. 1

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Insbesondere die zeitliche Korrelation kann sehr hilfreich sein, denn die meisten idio-synkratischen Medikamentenreaktionen ereignen sich innerhalb der ersten 2 Therapie-wochen bzw. während des 2. und 3. Therapiemonats [17]. Dennoch gibt es zahlreiche Ausnahmen mit einer wesentlich längeren Latenz von mehreren Monaten, wie z. B. für Nitrofurantoin und Phenprocoumon berichtet wurde [18].

Basisdiagnostik

Bei der arzneimitteltoxischen Hepatopathie handelt es sich immer um eine Ausschluss-diagnose. Prinzipiell wird in ein hepatotoxisches, cholestatisches und gemischtes Schä-digungsmuster unterteilt (Abb. 1) [19]. Das bedeutet für den klinischen Alltag, dass durch eine entsprechende Basisdiagnostik (Laborchemie, Serologie, Bildgebung etc.) das Spektrum der unterschiedlichen Lebererkrankungen (infektiöse Hepatitiden, here-ditäre Lebererkrankungen etc.) umfassend und suffizient abzuklären ist. Die amerika-nische Leitlinie fasst die essenziellen Faktoren zusammen, die bei der Diagnostik einer medikamentös-toxischen Leberschädigung zu evaluieren sind (Tabelle 2) [19]. Des Weiteren ist bei entsprechender Laborkonstellation die Indikation zur Lebertransplan-tation zu prüfen. Die King’s-College-Kriterien haben sich hierbei als nützlich erwiesen:

– INR > 6,5

ODER 3 der folgenden 5 Kriterien:

– Alter < 10 Jahre oder > 40 Jahre– Ätiologie: Non-A–E-Hepatitis, Halothan, Idiosynkrasie– Auftreten der Enzephalopathie > 7 Tage nach Beginn des Ikterus– INR > 3,5– Bilirubin > 17,4 mg/dl

Sind diese erfüllt, ist die Überlebenswahrscheinlichkeit ohne Lebertransplantation sehr gering.

Algorithmus zur Diagnose einer arzneimittelintoxischen Hepatopathie (Quelle: modifiziert nach [19, 1]).

Erhöhte Leberwerte

Ausführliche MedikamentenanamneseKörperliche Untersuchung

R-Wert-BerechnungR = Serum (ALT/ALT ULN) ÷ (AP/AP ULN)

2 < R < 5(gemischt)

R 2 ≤ (cholestatisch)

R ≥ 5(hepatozellulär)

1. Ausschluss virale Hepatitis,Autoimmunhepatitis, Ultraschall

2. Caeruloplasmin, HEV, CMV, EBVLeberbiopsie

1. Ultraschall

2. Cholangiografie, Ausschluss PBC

Leberbiopsie

ALT = Alaninaminotransferase; AP = alkalische Phosphatase; CMV = Zytomegalievirus; EBV = Epstein-Barr-Virus; HEV = Hepatitis-E-Virus; PBC = primär biliäre Cholangitis; ULN (Upper Limit of Normal) = obere Normgrenze

P Die arzneimitteltoxische Hepatopa­thie kann klinisch, laborchemisch und histologisch jede Form einer akuten und chronischen Lebererkrankung imitieren. Neben der Basisidiagnostik mit einer exakten und ausführlichen Anamnese, der klinischen Chemie und der Abdomen­sonografie sowie mit Hilfsmitteln zur Herstellung der Kausalität kann die arzneimitteltoxische Hepatopathie als Ausschlussdiagnose gestellt werden.

Abb. 1

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Essenzielle Faktoren bei der diagnostischen Evaluation einer medikamentös-toxischen Leberschädigung

Faktor Kommentar

Geschlecht Andere Lebererkrankungen (z. B. PBC)

Alter Andere Lebererkrankungen (z. B. Hepatitis E)

Herkunft Andere Lebererkrankungen (z. B. Sarkoidose)

Begleitende Erkrankungen Sepsis, Herzinsuffizienz, Hypotension, parenterale Ernährung

Reexposition Zeitliche Korrelation

Andere Medikamenten reaktionen Kreuzreaktivitäten (z. B. Antiepileptika)

Andere Lebererkrankungen Chronische Virushepatitis, NAFLD, Hämochromatose, alkoholische Lebererkrankung, PBC, PSC, Leberkrebs

Alkoholkonsum Dosis, aktiver Konsum

Latenzzeit Start und Stopp der Medikation

Symptome Fatigue, Müdigkeit, Bauchschmerzen, Nausea, dunkler Urin, Ikterus, Pruritis, Fieber, Ausschlag

Untersuchungsbefunde Fieber, Ausschlag, Hepatomegalie, Zeichen der chronischen Lebererkrankung

Medikation und alternative Mittel Komplette Liste von Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln, Kräutern (insbesondere innerhalb der letzten 6 Monate)

Laboruntersuchungen Erster Tag der erhöhten Leberwerte, Eosinophile

Virusserologie Anti-HAV-IgM, HBs-Ag, Anti-HBc-IgM, Anti-HCV, HCV-RNA

Autoimmunhepatitis-Serologie ANA, SMA-Antikörper, IgG

Bildgebung Ultraschall, CT, MRT

Histologie Korrelation Biopsiezeitpunkt und Leberwerterhöhung

Nachbeobachtung Biochemische Kontrollen im Verlauf

Klinischer Verlauf Restitutio, Transplantation, Tod, Chronizität

ANA = anti-nukleäre Antikörper; CT = Computertomografie; IgG = Immunglobulin G; MRT = Magnetresonanztomografie; NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) = nicht-alkoholische Fettlebererkrankung; PBC = primär biliäre Cholangitis; PSC = primär sklerosierende Cholangitis; SMA (smooth muscle antigen) = Antikörper gegen glatte Muskulatur

Klinische Präsentation

Die arzneimitteltoxische Hepatopathie kann nahezu jede Form einer akuten und chro-nischen Lebererkrankung aufweisen. Das Spektrum reicht von fulminanten Verläufen mit der klassischen Trias aus Ikterus, hämorrhagischer Diathese und Enzephalopathie mit akuter Indikation zur Lebertransplantation bis hin zu durchaus benignen bzw. subklinischen und daher asymptomatisch verlaufenden arzneimitteltoxischen Hepa-topathien. Zahlreiche Medikamente induzieren moderate Erhöhungen von Leberen-zymen, die sich im Verlauf durch eine Adaptation (z. B. durch Enzyminduktion) auch wieder normalisieren können. Laborchemische, engmaschige Leberwertkontrollen sind bei Verdacht auf Medikamententoxizität unabdingbar.

Histologie

Der Nutzen einer Biopsie wird in Bezug auf die Diagnosestellung einer arzneimittel-toxischen Hepatopathie kontrovers diskutiert, weil spezifische oder gar pathognomo-nische feingewebliche Merkmale fehlen. Einige wenige pathologische Merkmale – z. B. gehäuftes Auftreten eosinophiler Granulozyten oder einer granulomatösen Hepatitis – existieren zwar, vergleichbare Bilder lassen sich aber auch bei zahlreichen akuten und

Tab. 2

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chronischen Lebererkrankungen finden. Eine Biopsie kann in Einzelfällen sehr wertvoll sein, insbesondere auch zum Beweis oder Ausschluss begleitender Lebererkrankungen. Es bedarf jedoch der guten Kommunikation zwischen Kliniker und Pathologen.

Hilfsmittel zur Herstellung von Kausalität

Verschiedene Verfahren zur Evaluation der Kausalität zwischen Medikamenteneinnah-me und toxischer Leberschädigung sind in der Literatur beschrieben. Am häufigsten wird die RUCAM-Methode (Tab. 3) [20] eingesetzt. Darüber hinaus wurde dieses Bewer-tungsverfahren vom DILI-Verbund der USA (DILIN: Drug-Induced Liver Injury Network) weiterentwickelt.

CIOMS/RUCAM-Skala

Parameter, die in Abhängigkeit von der Art des Leberschadens beurteilt werden Punkte

Art der Leberschädigung Hepatozellulär Cholestatisch/Mischbild

Beginn der Symptomatik Bei der 1. Anwendung Bei erneuter Anwendung Bei der 1. Anwendung Bei erneuter Anwendung –

Zeit zwischen Substanz-einnahme und Beginn der Symptomatik

5–90 Tage< 5 oder > 90 Tage

1–15 Tage> 15 Tage

5–90 Tage< 5 oder > 90 Tage

1–90 Tage> 90 Tage

+2+1

Zeit zwischen Absetzen der Substanz und Beginn der Reaktion

≤ 15 Tage ≤ 15 Tage ≤ 30 Tage ≤ 30 Tage +1

Risikofaktoren AlkoholAlter ≥ 55 Jahre> 50% Besserung nach 8 Tagen> 50% Besserung nach 30 Tagen–

Alkohol oder SchwangerschaftAlter ≥ 55 Jahre–> 50% Besserung nach 180 Tagen< 50% Besserung nach 180 Tagen

+1+1+3+2+1

Verlauf Nicht bekannt oder keine BesserungVerschlechterung oder < 50% Besserung nach 30 Tagen

Nicht bekannt oder keine Besserung–

+0–1

Weitere, von der Art des Leberschadens unabhängige Faktoren

Begleitende Therapie Einnahmezeitpunkt nicht mit der Symptomatik kompatibelEinnahmezeitpunkt kompatibel; leberschädigende Wirkung für die Substanz nicht bekanntEinnahmezeitpunkt kompatibel; Substanz bekanntermaßen hepatotoxischAls Ursache des Leberschadens nachgewiesenKeine oder Information nicht vorhanden

+0–1–2–3+0

Ausschluss nicht substanz-abhängiger Ursachen

Ausgeschlossen„Möglich“ bis „nicht untersucht“Wahrscheinlich

+2–2 bis +1

–3

Informationen zur Hepato-toxizität der Substanz

Reaktion unbekanntReaktion publiziert, aber nicht in die Fachinformation aufgenommenReaktion in der Fachinformation aufgeführt

+0+1+2

Reaktion bei erneuter Anwendung

PositivKompatibelNegativNicht vorhanden oder nicht beurteilbarOder Plasmakonzentration der Substanz bekanntermaßen toxisch

Oder validierter Labortest mit hoher Spezifität, Sensitivität und hohem Vorhersagewert:– Positiv– Negativ– Nicht beurteilbar oder nicht vorhanden

+3+1-2+0+3

+3-3+0

Auswertung: ≤ 0: Zusammenhang zwischen der Anwendung der Substanz und der Symptomatik ausgeschlossen; 1–2: unwahrscheinlich; 3–5: möglich; 6–8: wahrscheinlich; > 8: sehr wahrscheinlich

CIOMS: Council for International Organizations of Medical SciencesRUCAM: Roussel Uclaf Causality Assessment Method( Quelle: [ 20, 1 ] )

Tab. 3

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Biomarker

Die Entwicklung und Entdeckung von Biomarkern bei der medikamentös-induzierten Hepatotoxizität ist Gegenstand einer Vielzahl von Studien. Ziel dieser Marker ist es, einen Leberschaden frühzeitig zu identifizieren, das Ausmaß des Schadens zu quanti-fizieren, die Ursache der Schädigung zu klären und eine Aussage zur Prognose abge-ben zu können. Glutamatdehydrogenase und microRNA 122 konnten in eine Reihe präklinischer und klinischer Studien aufzeigen, dass sie einen Leberschaden sensitiver und spezifischer aufzeigen als die Alanin-Aminotransferase (ALT/GPT) [21]. Ob diese Marker den Einzug in den klinischen Alltag finden werden, bleibt abzuwarten.

Therapie

Die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen sind die frühzeitige Identifikation und das sofortige Absetzen der auslösenden Substanz sowie anderer potenziell leberschä-digender Substanzen (z. B. Alkohol). Anhand klinischer Studien konnten bisher nur wenige spezifische und aussichtsreiche Therapien etabliert werden. Hierzu ist beispiels-weise der Einsatz von N-Acetylcystein bei Paracetamol-Intoxikationen und L-Carnitin für Valproinsäure-vermittelte Problematiken zu erwähnen [22, 23]. Zudem konnte ge-zeigt werden, dass die intravenöse Gabe von N-Acetylcystein die Überlebensrate ohne Transplantation auch in der Frühphase eines idiosynkratischen akuten Leberver-sagens verbessert [24]. Die Daten bedürfen allerdings der Bestätigung durch weitere Studien.

Glukokortikoide kommen im klinischen Alltag, insbesondere bei der hepatitischen Form der Hepatotoxizität und bei Hypersensitivitätssyndromen, aufgrund ihrer antiinflam-matorischen Wirkung häufig zum Einsatz. In den letzten Jahren stellen besonders die Hepatoxizitäten, die durch Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Immun-Checkpoint-Inhibi-toren ausgelöst werden, eine Indikation für die Gabe von Glukokortikoiden und/oder Mycophenolat dar [25]. Bei der cholestatischen Form der Hepatotoxizität wird dage-gen häufig Ursodesoxycholsäure verabreicht.

Medikamente

In der Literatur finden sich zahlreiche Medikamente, für die ein hepatotoxisches Po-tenzial angenommen wird.

Die am häufigsten mit arzneimitteltoxischer Hepatopathie in Verbindung stehenden Substanzgruppen sind Antibiotika, verschiedene Analgetika und nicht-steroidale An-tirheumatika.

Wegen der Häufigkeit ihrer Anwendung sind hier vor allem Amoxicillin/Clavulansäure, Erythromycin, Flucloxacillin, Cotrimoxazol, Isoniazid, Rifampicin, Diclofenac und Parace-tamol zu nennen. Interessanterweise konnte kürzlich durch die amerikanische DILI-Arbeitsgruppe ein Unterschied der 3 häufigsten Medikamente bei Kaukasiern und Afro-amerikaner aufgezeigt werden. Amoxicillin/Clavulansäure, Nitrofurantoin und anabole Steroide sind die häufigsten Auslöser bei Kaukasiern, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Isoniazid und Phenytoin bei Afroamerikanern [26].

Engmaschige Leberwertkontrollen sind auch beim Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibito-ren bzw. Immun-Checkpoint-Inhibitoren und antiviralen Medikamenten (Hepatitis C, HIV) induziert. In ca. 10–20% der Fälle können die neuen onkologischen Therapeutika zu einer Hepatotoxizität führen.

Unter http://livertox.nih.gov kann eine Zusammenstellung potenzieller lebertoxischer Medikamente online abgerufen werden. Neben den klassischen Medikamenten sollte auch der Einnahme pflanzlicher Präparate und naturheilkundlicher Medikamente Be-achtung geschenkt werden, welche in einer kürzlich erschienenen Arbeit umfassend dargestellt wurden [27].

P Die frühzeitige Identifikation und das sofortige Absetzen der auslösenden Substanz ist die wichtigste therapeutische Maßnahme. Wenige spezifische Thera­pien, wie z. B. N­Acetylcystein­Gabe bei Paracetamol­Intoxikation, sind etabliert. Glukokortikoide und Ursodesoxychol­säure kommen im klinischen Alltag häufig zum Einsatz.

P Die am häufigsten mit medikamentös­toxischer Hepatopathie in Verbindung stehenden Substanzgruppen sind Antibiotika, verschiedene Analgetika und nicht­steroidale Antirheumatika.

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Prognose

Ungünstige Prognose bei Ikterus

Bei der großen Mehrheit aller Patienten tritt nach Absetzen der auslösenden Substanz eine Restitutio ad integrum ein. Hy Zimmerman, ein renommierter Hepatologe auf dem Gebiet der medikamentös-toxischen Leberschäden, beschrieb 1987 erstmalig in seinem Lehrbuch „Hepatotoxicity“, dass ein medikamentös induzierter Ikterus (Ge-samtbilirubin > 2,5 mg/dl) mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet ist. Diese Beobachtung konnte in der Folge durch Studien aus Spanien, Schweden und den USA bestätigt werden, die für Patienten mit einem schweren hepatozellulären DILI in Kombination mit einem Ikterus eine Transplantations- und Mortalitätsrate von 9–12% beschrieben [28, 29]. Diese Beobachtung wird bis heute als „Hy’s Law“ bezeichnet. Weitere positive und negative Prognosefaktoren sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Die wichtigsten prognostischen Faktoren

Prognostische Faktoren in Bezug auf die Entwicklung einer relevanten chronischen Leberfolgeerkrankung, Transplantationspflichtigkeit und Letalität

Relevanz des Prognosefaktors

Negativer Prognosefaktor

Positiver Prognosefaktor

Histologie– eosinophile Infiltrate mit geringer Leberzellnekrose– fehlende eosinophile Infiltrate mit starker Leberzellnekrose

niedrig

XX

Fortführung der auslösenden Substanz bei bestehender Leberdysfunktion intermediär X

Dosis der auslösenden Substanz (> 50 mg jeglicher oraler Substanz pro Tag) intermediär X

Typ der arzneimitteltoxischen Hepatopathie– intrinsisch– idiosynkratisch

hoch

XX

Laborchemische Prädiktoren– Cholestaseparameter: Gesamtbilirubin > 2,5 mg/dl– Transaminasen: AST-Wert > 3-facher Normwert

hochXX

Dynamik und Schwere der initialen Leberdysfunktion– Hepatopathie + Koagulopathie + Enzephalopathie

hochX

Chronifizierung

Letztlich stellt sich die Frage nach dem Langzeitverlauf und der Häufigkeit einer Chro-nifizierung des Leberschadens. Registerdaten der amerikanischen, spanischen und isländischen Arbeitsgruppen haben Chronifizierungsraten von 19%, 6% und 7% be-richtet [30, 31, 32]. Afroamerikanische Herkunft und ein cholestatisches Schädigungs-muster sind Faktoren, die in diesen Studien vornehmlich das Risiko für eine Chronifi-zierung aufweisen. Ob bei diesen Patienten jedoch eine klinisch relevante Problematik in Bezug auf Morbidität und Mortalität bestand, konnte nicht beantwortet werden.

Eine betont cholestatische Verlaufsform neigt zur Chronifizierung, wohingegen eine schwere hepatozelluläre Schädigung ein höheres Letalitäts- und Transplantationsrisiko in sich birgt.

Fazit für die Praxis

– Die Inzidenz der arzneimitteltoxischen Hepatopathie liegt bei etwa 14–20 pro 100.000 Einwohner.

– Der Schlüssel zur Diagnosestellung ist eine ausführliche, akkurate Anamnese.– Die am häufigsten mit arzneimitteltoxischer Hepatopathie in Verbindung stehenden

Substanzgruppen sind Antibiotika, verschiedene Analgetika und nicht-steroidale Antirheumatika.

– In den meisten Fällen ist eine Restitutio ad integrum zu erwarten.– Die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen sind die frühzeitige Identifikation und

das Absetzen der auslösenden Substanz.

Tab. 4

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InteressenkonflikteDer Autor erklärt, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Zu empfehlende Literatur

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Literatur

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26 Chalasani N, Reddy KRK, Fontana RJ, Barnhart H, Gu J, Hayashi PH, et al. Idiosyncratic drug induced liver injury in African-Americans is associated with greater morbidity and mortality compared to Caucasians. Am J Gastroenterol. 2017;112(9):1382–8.

27 Frenzel C, Teschke R. Herbal hepatotoxicity: Clinical characteristics and listing compilation. Int J Mol Sci. 2016;17(5). pii: E588.

28 Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, Pelaez G, Pachkoria K, García-Ruiz E, et al. Drug-induced liver injury: An analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005;129(2):512–21.

29 Björnsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology. 2005;42(2):481–9.

30 Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, Kvaran RB, Olafsson S. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology. 2013;144(7):1419–25.e1–3.

31 Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, Lee W, Stolz A, Talwalkar J, et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology. 2015;148(7):1340–52.e7.

32 Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, García-Muņoz B, Borraz Y, Pachkoria K, et al. Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology. 2006;44(6):1581–8.

Literatur

Bitte beachten Sie:Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich.

Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken!

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Leber und Gallenwege

Fragen zur arzneimitteltoxischen Hepatopathie

Frage 1:Welche Aussage ist richtig? Die Inzidenz der arzneimitteltoxischen Hepatopathie beträgt etwaE 0,14–0,19 pro 100.000 Einwohner und JahrE 1,4–1,9 pro 100.000 Einwohner und JahrE 14,0–19,0 pro 100.000 Einwohner und JahrE 140,0–190,0 pro 100.000 Einwohner und JahrE 1400,0–1900,0 pro 100.000 Einwohner und Jahr

Frage 2:Welche Aussage zu Risikofaktoren ist korrekt?E Das Patientenalter und das Geschlecht sowie die Medikamentendosis sind

genetische RisikofaktorenE Bestimmte HLA-Assoziationen sind genetische Risikofaktoren einer arzneimittel-

toxischen HepatopathieE Patienten mit Lebergrunderkrankung sind gegenüber arzneimitteltoxischen

Hepatopathien geschütztE Männer haben ein höheres Risiko an arzneimitteltoxischen Hepatopathien

zu erkrankenE Ein hoher hepatischer Metabolismus von Medikamenten ist als protektiv zu werten

Frage 3:Welche Antwort ist richtig? Die Diagnose der arzneimitteltoxischen HepatopathieE kann anhand einer Bildgebung gestellt werdenE wird durch eine exakte Anamnese und körperliche Untersuchung gestelltE benötigt immer eine Leberbiopsie E kann stets anhand der typischen klinischen, laborchemischen und histologischen

Präsentation gestellt werdenE ist eine Ausschlussdiagnose

Frage 4:Welche Aussage zu hepatotoxischen Substanzen ist zutreffend?E Hepatotoxizitäten werden meist vor Einführung eines Medikaments festgestelltE Phenprocoumon kann auch nach Monaten erst zu einer Hepatotoxizität führenE Patienten mit HLA-B57-Allel dürfen nicht mit Antibiotika behandelt werdenE Medikamente, die zu einer Transaminasenerhöhung führen, müssen immer

abgesetzt werdenE Serologische Biomarker können in der klinischen Routine das Ausmaß der zu

erwartenden Leberschädigung prognostizieren

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Leber und Gallenwege

Frage 5:Welche Aussage zur Leberbiopsie und histopathologischen Untersuchung ist richtig?

EE Die Leberbiopsie gehört zum Work-up bei Verdacht auf medikamentös-toxische Lebererkrankung

EE Histopathologisch sind einfache Marker zum Grading der medikamentös- toxischen Leberschädigung verfügbar

EE Medikamentös-toxische Schädigungen können eindeutig histologisch von begleitenden Lebererkrankungen unterschieden werden

EE Die Leberbiopsie darf aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos bei medikamentös-toxischen Lebererkrankungen nicht durchgeführt werden

EE Im besten Fall ist die gewonnene Histologie als kompatibel mit der Diagnose einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie anzusehen und sollte nur nach strenger Indikationsstellung als diagnostisches Hilfsmittel herangezogen werden

Frage 6:Welche Antwort zur Prognose trifft nicht zu?

EE Die Häufigkeit einer Chronifizierung mit Entwicklung einer klinisch relevanten chronischen Lebererkrankung liegt bei ca. 6–19%

EE Bei der großen Mehrheit der Patienten stellt sich nach Absetzen der auslösenden Substanz eine Restitutio ad integrum ein

EE Die laborchemischen Parameter (insbes. Gesamtbilirubin und AST) haben wenig prognostische Relevanz

EE Die Prognose von Patienten mit intrinsischen Reaktionen ist schlechter als von Patienten mit idiosynkratischen Reaktionen

EE Die Dynamik und die Schwere der initialen Leberfunktionsbeeinträchtigung haben eine untergeordnete prognostische Aussagekraft

Frage 7:Welche Aussage zur Therapie ist falsch?

EE Die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen sind die frühzeitige Identifikation und das sofortige Absetzen der auslösenden Substanz

EE Anhand klinischer Studien konnten bisher nur wenige spezifische und aussichts-reiche Therapien eruiert und etabliert werden

EE Der Einsatz von N-Acetylcystein bei Paracetamol-Intoxikation hat keinen nach-gewiesenen Nutzen

EE L-Carnitin sollte bei Valproinsäure-vermittelter Problematik eingesetzt werdenEE Glukokortikoide können aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung bei

Patienten mit begleitenden Hypersensitivitätsreaktionen eingesetzt werden

Frage 8:Welche Aussage ist falsch?

EE Paracetamol in einer Einzeldosis von mehr als 7,5 g kann zu einer akuten Leberschädigung führen

EE Bis zu einem Drittel der Patienten mit arzneimitteltoxischer Hepatopathie haben ein Hypersensitivitätssyndrom

EE Laborchemisch zeigt sich typischerweise eine Erhöhung des Immunglobulin E und eine Lymphozytose

EE Die King’s-College-Kriterien werden bei der Indikation zur Lebertransplantation benutzt

EE Die klinische Präsentation ist bei einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie sehr variabel

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Leber und Gallenwege

Frage 9:Welche Aussage zum hepatotoxischen Potenzial von Medikamenten ist korrekt?

EE Amoxicillin/Clavulansäure ist bei Kaukasiern die häufigste Ursache einer medikamentös-toxischen Schädigung

EE Antihypertensiva und Analgetika sind die häufigsten Medikamentengruppen, die zu einer medikamentös-toxischen Schädigung führen

EE Die Kombination aus Paracetamol und N-Acetylcystein verstärkt die Hepato-toxizität

EE Antidepressiva sind bei Afroamerikanern die häufigste Ursache einer Hepatotoxizität

EE Nicht-steroidale Antirheumatika führen nie zu einer medikamentös-toxischen Leberschädigung

Frage 10:Zur Diagnosestellung einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie gehört nicht?

EE der Ausschluss einer begleitenden LebererkrankungEE die Bestimmung der LatenzzeitEE die akkurate Erhebung von Medikamenten, Naturheilmitteln, AufbaumittelnEE eine HLA-AnalyseEE die Erhebung des Alkoholkonsums