Gel cu ibuprofen 5%

Gel cu ibuprofen 5%Dezvoltarea unui produs generic

Rducu Corina Roman Alexandra Sigartu Larisa

1. Produsul de referin

IBUPROFEN MK GEL, 50 mg/g

1.1. Compoziia calitativ i cantitativ:

100 g gel conin ibuprofen 5 gexcipieni: carbopol 980, trietanolamin, alcool etilic, p-hidroxibenzoat de metil, p-hidroxibenzoat de n-propil, ap purificat.

1.2. Informaii despre excipieni:

Carbomer (CARBOPOL)

SinonimeAcrypol; Acritamer; acid poliacrilic; Carbopol; Pemulen; Tego Carbomer.Denumire chimic i numr de registru CASCarbomer [9003-01-4] Structur chimic Carbomerul este alctuit din uniti repetitive de acid acrilic legate cu alil sucroz alil pentaeritrol.

Figura 1 Structura chimic a monomerului (acid acrilic)Aciune: agent de creterea vscozitii, agent de gelificareProprieti fizico-chimiceSubstana este descris n Farmacopeea Britanic i Farmacopeea European.Aciditate/alcalinitatepH=2,5-4,0 pentru o soluie 0.2% (m/v) apoasDensitate : 0,2g/cm3 (pudra), 0,4g/cm3 (granule)Constanta de disociere: pKa=6,00,5Punct de topire: Descompunerea are loc n 30 de minute la 260CUmiditate: n mod normal pn la 2% (m/m). Fiind o substan higroscopic poate absobii cantiti suplimentare de ap, pn la 8-10%. Umiditatea nu afecteaz ns eficien n procesul de gelificare, dar va face mai dificil manipularea acestuia.Dimensiunea particule: diametrul mediu al particulelor 0,2m. n pulberea floculat marimea medie este 2-7m.Solubilitate: n ap i glicerin, n alcool dup neutralizare. Carbomerii nu se dizolv, se hidrateaz.Vascozitate(dinamic): Prin dispersare n ap formeaz dispersii coloidale, neutralizate duc la formarea de gel. Acetia trebuie iniial dispersai n ap amestecnd continuu i apoi neutralizai cu o baz.Stabilitate i condiii de pstrare Carbomerii sunt stabili, higroscopici, pot fi nclzii la temperaturi sub 104C timp de 2h fr a-i pierde proprietile. Sub form anhidr nu reprezint un mediu pentru dezvoltarea microorganismelor, n cazul unei dispersii apoase se vor adauga conservani compatibili ca clorocrezol, metilparaben-propilparaben, tiomersal. Concentraii crescute de clorur de benzalconiu sau benzoat de sodiu pot reduce vascozitatea dispersiei. Dispersia apoas poate fi sterilizat prin autoclavare sau radiaii gama. Expunerea la lumin va oxida compusul, scaznd vascozitatea. Condiii recomandate de pastrare : recipiente nchise etan, rezistente la coroziune, ferit de umiditate de sticl sau plastic.IncompatibilitiFenoli, polimeri cationici, acizi tari, concentraii mari de electrolii. Urme de fier sau alte metale tranziionale pot cataliza degradarea dispersiei de polimer.Precauii la manevrareParticulele au efect iritant pe mucoasa ocular i tract respirator. Se vor folosii mnui, ochelari de protecie, masc.

Metilparaben (p-hidroxibenzoat de metil)

Sinonime: Aseptoform M; CoSept M; E218; Nipagin M; Solbrol M;Denumire chimic i numr de registru CASp-hidroxibenzoatul de metil [99-76-3]Structura chimic

Figura 2 Structura chimic metilparabenAciune terapeutic: conservant antimicrobianProprieti fizice:Solubilitate n ap: 1:400; 1:50 la 50C; 1:30 la 80C;cristale incolore sau pulbere cristalin albDensitate: 1,352 g/cmConstanta de disociere: pKa=8,4 la 22CPunct de topire: 125-128CStabilitate i condiii de pstrareSoluiile apoase de metilparaben cu pH cuprins ntre 3-6 pot fi sterilizate prin autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei n timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se pstra n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.Incompatibiliti: activitatea antimicrobian este redus n prezena surfactanilor neionici precum Tween 80, datorit formrii de micelii. Totui s-a demonstrat c propilenglicolul (10%) poteneaz activitatea antimicrobian n prezena surfactanilor neionici i mpiedic interaciunea dintre metilparaben i Tween 80.Alte incompatibiliti: bentonita, trisilicatul de magneziu, talc, tragachanta, sorbitol, atropin. Precauii la manevrare: iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil manevrarea ntr-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Propilparaben (p-hidroxibenzoatul de propil)

Sinonime: Aseptoform P; CoSept P; E216; Nipagin P; Tegosept P;Denumire chimic i numr de registru CASp-hidroxibenzoatul de propil [94-13-3]Structura chimic

Figura 3 Structur chimic propilparaben

Aciune terapeutic: conservant antimicrobian.Proprieti fizice:Pulbere cristalin alb, fr miros i fr gustSolubilitate n ap: 1:4350 la 15C ; 1:2500; 1:225 la 80C;Punct de fierbere: 295 CDensitate: 1,288 g/cmConstanta de disociere: 8,4 la 22 CStabilitate i condiii de pstrareSoluiile apoase de propilparaben cu pH cuprins ntre 3 i 6 pot fi sterilizate prin autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei n timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se pstra n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.IncompatibilitiActivitatea antimicrobian este redus n prezena surfactanilor neionici precum Tween 80, datorit formrii de micelii.Alte incompatibiliti: silicatul de aluminiu i magneziu, trisilicatul de magneziu.Precauii la manevrareIritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil manevrarea ntr-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Trietanolamina

Sinonime TEA; Tealan; trihidroxitrietilamina; trolamina;Denumire chimic i numr de registru CAS2,2,2-Nitrilotrietanol [102-71-6]Structura chimic

Figura 4 Structur trietanolaminAciune terapeutic: agent alcalinizant, emulsificatorProprieti fizice:Este solubil n ap la temperatura camereipH=10,5Punct de fierbere: 335CPunct de topire: 19-21CStabilitate i condiii de pstrareLa contact cu aerul sau lumina se poate brunifica; se condiioneaz n recipiente nchise etan, opace, la loc uscat i rcoros.IncompatibilitiAcizi minerali, acizi grai, cupru, clorura de tionil.Precauii la manevrareIritant pe piele, ochi, mucoase; inhalarea vaporilor poate fi duntoare; la nclzire formeaz compui nitroi toxici; este inflamabil.

Alcoolul etilic

Sinonime: etanol (96%)Denumire chimic i numr de registru CAS etanol [64-17-5]Aciune terapeutic: conservant antimicrobian, dezinfectant, solventProprieti fizice:Solubil n ap (cu cretere de temperatur i contracie de volum)Punct de fierbere: 78,15CStabilitate i condiii de pstrareSoluiile apoase de etanol pot fi sterilizate prin autoclavare sau filtrare; se depoziteaz la loc rcoros.IncompatibilitiCu oxidani n mediu acid, colorare n brun n mediu bazic, recipiente din aluminiu.Precauii la manevrareIritant pentru ochi i mucoase; inflamabil.

Perioada de valabilitate: 2 ani.Precauii speciale pentru pstrare: A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original.Natura i coninutul ambalajuluiCutie cu un tub din Al a 25 g gelCutie cu un tub din Al a 45 g gel

2. Substana medicamentoas Ibuprofen

Figura 5 Structur chimic ibuprofenIbuprofen, sau acidul (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionic este un antiinflamator nesteroidian (AINS) COX neselectiv, utilizat n ameliorarea durerilor moderate i a strilor inflamatorii.2.1. Sinteza ibuprofenului

2.2. Proprieti farmacologice

Mecanismul de aciune se bazeaz pe inhibiia celor dou izoforme ale ciclooxigenazei (COX1 enzima constitutiv, COX2 enzima inductibil) responsabil de biosinteza prostaglandinelor proinflamatorii PGD2, PGE2, PGF2 i PGI2, cu implicaii directe n atenuarea inflamaiei (efectul antiinflamator) i n reducerea febrei (efectul antipiretic). Pe lng efectele benefice, apar ca i reacii adverse hemoragii gastro-intestinale, ulceraii, dar i insuficien renal prin stoparea biosintezei unor PG ce moduleaz activitatea plachetelor sangvine (TXA2 i PGI2).Prostaglandinele sunt molecule lipidice cu via scurt ce joac un rol vital n modularea unor funcii fiziologice i patologice responsabile de inflamaie, durere, secreia acid gastric, agregarea plachetar i activitatea renal corespunztoare. Ele rezult din metabolismul acidului arahidonic sub aciunea ciclooxigenazelor, un acid gras polinesaturat eliberat din fosfolipidele membranare via fosfolipaza A2 (Fig. 1).n urma unor studii realizate n anii 90 s-a descoperit c efectele terapeutice se datoreaz inhibiiei COX2, iar reaciile adverse au fost corelate cu inhibarea COX1, ceea ce a suscitat interesul oamenilor de tiin n dezvoltarea unor noi molecule COX2-selective.

2.3. Proprieti fizice

Punct de topire CProprieti fizico-chimice/Solubilitate/ pH-ul soluiei apoaseU.V. max.

75-78Pulbere cristalin alb sau cristale incolore cu miros caracteristic-uor solubil n aceton, alcool, cloroform, eter-foarte greu solubil n ap3 maxime la 259 nm, 264nm, 273 nm nNaOH 0,1 mol/l

Figura 6 Conversia acidului arahidonic la prostaglandine

3. Propunere de proces tehnologic de preparare i 3 formule de fabricaie

Metod pentru administrare percutanat a ibuprofen folosind un gel hidroalcoolic. Produsul conine gel hidroalcoolic cu pH ajustat n intervalul 3,5 6 pentru tratamentul topic al durerii sau inflamaiei. Concentraia de alcool este ajustat ntre 40 60% etanol sau alcool izopropilic. Se poate utiliza sau nu un alt solvent, nevolatil pn la 20% cu rol de umectant pentru a prevenii uscarea rapid a gelului. Ca ageni de gelificare se utilizeaz hidroxipropil celuloz sau acid poliacrilic (carbopol). Pentru a ajustarea pH se utilizeaz o baz, trietanolamin(trolamin), eficiena fiind semnificativ crescut n comparaie cu alte formulri cu pH 7 sau superior. Se completeaz cu ap la 100 de grame. Substan medicamentoas se prefer sub form de unic enantiomer, S- ibuprofen.

Descriere detaliat :

Gelul este clar, semisolid, se poate etala pe piele, consisten gelatinoas. Gelul este pregtit din alcool i ap utiliznd un agent de gelificare, hidroxipropil celuloz(HCP) sau acid poliacriclic (CARBOPOL), propilenglicol este opional, dar se prefer utilizarea acestuia.Ibuprofenul ncorporat poate fi att sub form de amestec racemic, ns se prefer enantiomerul pur S, acest prezentnd o mai bun activitatea analgezic i antiinflamatoare la aplicarea topic.Formulele pentru gelul hidroalcoolic :Ingredient % din mas

Ibuprofen5%

Propilenglicol0-20%

Etanol ( 95%)40-60%

Hidroxipropil celuloz (HPC)2,5%

sau acid poliacrilic (CARBOPOL) 4,0%

Ap q.s. 100

Baz (Trolamin)pn la pH 3,5-6

Propilenglicolul, dei este opional, acesta mbuntete capacitatea de ntindere, aspectul estetic al gelului i acioneaz ca un umectant. Nu este ns un ingredient esenial, lipsa lui nu influeneaz cedarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic. Se prefer deci utilizarea acestuia n sau unii substitueni ca esterii propilenglicolului sau glicerin.Cantitatea de etanol va fi aleas ntre 40-60%, suficient pentru a solubiliza cantitatea aleas de ibuprofen. Gelifianii alei CARBOPOL sau hidroxipropil celuloza (HPC). n cazul n care acetia sunt in exces capacitatea de ntindere va fi compromis. Se prefer 2,5% pentru hidroxipropilceluloz i 4,0% acid poliacrilic. Gelul se comport ca un solid n lipsa aplicrii unei fore, dar este etalat cu uurin.Viteza de cedare a substanei medicamentoase este dependent de pH, pH-ul optim pentru gelul hidroalcoolic este 3,5 6, preferabil 4,7 5,7. Agenii de gelificare utilizai scad pH, pentru meninerea acestuia n intervalul stabilit se adaug o baz, trietanolamin sau altele.Datorit coninutului ridicat de ap, pentru a impiedica dezvoltarea microorganimelor se adaug conservani, compatibili cu agenii de gelificare, se prefer un amestec de metilparaben si propilparaben. Informaii detaliate despre excipeni:

Carbomer (CARBOPOL)SinonimeAcrypol; Acritamer; acid poliacrilic; Carbopol; Pemulen; Tego Carbomer.Denumire chimic i numr de registru CASCarbomer [9003-01-4] Structur chimic Carbomerul este alctuit din uniti repetitive de acid acrilic legate cu alil sucroz alil pentaeritrol.

Figura 7 Structura chimic a monomerului (acid acrilic)

Aciune: agent de creterea vscozitii, agent de gelificareProprieti fizico-chimiceSubstana este descris n Farmacopeea Britanic i Farmacopeea European.Aciditate/alcalinitatepH=2,5-4,0 pentru o soluie 0.2% (m/v) apoasDensitate : 0,2g/cm3 (pudra), 0,4g/cm3 (granule)Constanta de disociere: pKa=6,00,5Punct de topire: Descompunerea are loc n 30 de minute la 260CUmiditate: n mod normal pn la 2% (m/m). Fiind o substan higroscopic poate absobii cantiti suplimentare de ap, pn la 8-10%. Umiditatea nu afecteaz ns eficien n procesul de gelificare, dar va face mai dificil manipularea acestuia.Dimensiunea particule: diametrul mediu al particulelor 0,2m. n pulberea floculat marimea medie este 2-7m.Solubilitate: n ap i glicerin, n alcool dup neutralizare. Carbomerii nu se dizolv, se hidrateaz.Vascozitate(dinamic): Prin dispersare n ap formeaz dispersii coloidale, neutralizate duc la formarea de gel. Acetia trebuie iniial dispersai n ap amestecnd continuu i apoi neutralizai cu o baz.Stabilitate i condiii de pstrare (1)Carbomerii sunt stabili, higroscopici, pot fi nclzii la temperaturi sub 104C timp de 2h fr a-i pierde proprietile. Sub form anhidr nu reprezint un mediu pentru dezvoltarea microorganismelor, n cazul unei dispersii apoase se vor adauga conservani compatibili ca clorocrezol, metilparaben-propilparaben, tiomersal. Concentraii crescute de clorur de benzalconiu sau benzoat de sodiu pot reduce vascozitatea dispersiei. Dispersia apoas poate fi sterilizat prin autoclavare sau radiaii gama. Expunerea la lumin va oxida compusul, scaznd vascozitatea. Condiii recomandate de pastrare : recipiente nchise etan, rezistente la coroziune, ferit de umiditate de sticl sau plastic.IncompatibilitiFenoli, polimeri cationici, acizi tari, concentraii mari de electrolii. Urme de fier sau alte metale tranziionale pot cataliza degradarea dispersiei de polimer.Precauii la manevrareParticulele au efect iritant pe mucoasa ocular i tract respirator. Se vor folosii mnui, ochelari de protecie, masc.

Hidroxipropilceluloz (HPC)

SinonimeCeluloz, hidroxipropil eter, E463, hidroxipropilceluloz, hiproloz, Klucel, Nisso HPC.Denumire chimic i numr de registru CASCeluloz, 2-hidroxipropil eter [9004-64-2]Structur chimic

Figura 8 Structura chimic a monomerului (hidroxipropilceluloz)Aciune: agent de creterea vscozitii, agent de gelificareProprieti fizico-chimiceAciditate/ alcalinitate: pH=5.0-8.5 pentru soluie 1% (m/m)Densitate: aprox. 0,5g/cm3Tensiune interfacial : 12,5 mN/m pentru soluie 0,1%(m/m)Punct de topire: Se nmoaie la 130C; carbonizare la 260-275CUmiditate: Absoarbe apa din atmosfer, umiditate normal la 25 C este ntre 4-12% n funcie de umiditatea din mediu.Dimensiunea particulelor: n funie de sortimentul ales ntre 150-840Indice de refracie a soluiei apoase: =1,3353 pentru soluia apoas 2% (m/v)Solubilitate: solubil n ap, metanol, propilenglicol,etanol, propan-2-ol,diclorometan. Insolubil n hidrocarburi alifatice i aromatice, tetraclorur de carbon, distilate de petrol, glicerin, ulei.n ap, la temperaturi sub 38C formeaz o soluii coloidale, n ap fierbinte este insolubil i precipit.Stabilitate i condiii de pstrarePulbere uscat este higroscopica. Soluia apoas este stabil n intervalul de pH 6-8. La pH acid are loc hidroliza acid i scderea vscozitii, la pH puternic bazic este catalizat oxidarea i degradarea polimerului deasemenea cu scderea vascozitii. Vscozitatea va scdea i la creterea temperaturii, dar este un proces reversibil.Soluia apoas este susceptibil contaminrii cu microbi, unele enzime microbiene degradnd hidroxipropilceluloza cu scderea vascoziii. Se vor adauga conservani antimicrobieni.Lumina UV degradeaz substana, scznd vascozitatea soluiei apoase.Soluiile apoase se vor pstra la pH 6-8, protejate de lumin, cldur i microorganisme. Pulberea va fi pstrat n recipiente bine nchise la loc uscat i rcoros.IncompatibilitiSoluiile de hidroxipropilceluloz sunt incompatibile cu derivaii fenolici, polimeri anionici. Nu este stabil n prezena unor cantiti mari de alte substane dizolvate. SPrecauii la manevrarePulberea este iritant pe mucoasa ocular, se vor utiliza ochelari de protecie.

Propilenglicol

Sinonime1,2-dihidroxipropan, E1520, 2-hidroxipropanol, metiletilenglicol, metilglicol, propan-1,2-diolDenumire chimic i numr de registru CAS1,2-Propandiol [57-55-6] Structura chimic

Figura 9 Structur chimic propilenglicolProprieti fizico-chimicePunct de fierbere: 188CDensitate: 1.038g/cm3 la 20CIndice de refracie: =1,4324Unghi de rotaie specific al luminii: =-15.forma R=+15,8.forma SSolubilitate: miscibil cu aceton, chloroform, etanol(95%), glicerin, ap. Nu e miscibil cu uleiurile.Stabilitate i condiii de pstrareStabil la temperaturi joase n recipient bine nchise, la temperature crescute are tendina de a se oxide. Stabilitate este crescut n amestec cu alcool 95%, glicerin, ap. Soluiile apoase pot fi sterilizate prin autoclavare.Se va pstra n recipient bine nchise, protejate de lumin, la loc rcoros i uscat.IncompatibilitiIncompatibil cu ageni oxidani ca permangantul de potasiu.Precauii la manevraren spaii bine ventilate, se recomand protecia ochilor. n Marea Britanie exist limit cu privirea la expunea n timpul muncii la propilenglicol.

Metilparaben (p-hidroxibenzoat de metil)

Sinonime: Aseptoform M; CoSept M; E218; Nipagin M; Solbrol M;Denumire chimic i numr de registru CASp-hidroxibenzoatul de metil [99-76-3]Structura chimic

Figura 2 Structura chimic metilparabenAciune terapeutic: conservant antimicrobianProprieti fizice:Solubilitate n ap: 1:400; 1:50 la 50C; 1:30 la 80C;cristale incolore sau pulbere cristalin albDensitate: 1,352 g/cmConstanta de disociere: pKa=8,4 la 22CPunct de topire: 125-128CStabilitate i condiii de pstrareSoluiile apoase de metilparaben cu pH cuprins ntre 3-6 pot fi sterilizate prin autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei n timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se pstra n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.Incompatibiliti: activitatea antimicrobian este redus n prezena surfactanilor neionici precum Tween 80, datorit formrii de micelii. Totui s-a demonstrat c propilenglicolul (10%) poteneaz activitatea antimicrobian n prezena surfactanilor neionici i mpiedic interaciunea dintre metilparaben i Tween 80.Alte incompatibiliti: bentonita, trisilicatul de magneziu, talc, tragachanta, sorbitol, atropin. Precauii la manevrare: iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil manevrarea ntr-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Propilparaben (p-hidroxibenzoatul de propil)

Sinonime: Aseptoform P; CoSept P; E216; Nipagin P; Tegosept P;Denumire chimic i numr de registru CASp-hidroxibenzoatul de propil [94-13-3]Structura chimic

Figura 3 Structur chimic propilparaben

Aciune terapeutic: conservant antimicrobian.Proprieti fizice:Pulbere cristalin alb, fr miros i fr gustSolubilitate n ap: 1:4350 la 15C ; 1:2500; 1:225 la 80C;Punct de fierbere: 295 CDensitate: 1,288 g/cmConstanta de disociere: 8,4 la 22 CStabilitate i condiii de pstrareSoluiile apoase de propilparaben cu pH cuprins ntre 3 i 6 pot fi sterilizate prin autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei n timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se pstra n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.IncompatibilitiActivitatea antimicrobian este redus n prezena surfactanilor neionici precum Tween 80, datorit formrii de micelii.Alte incompatibiliti: silicatul de aluminiu i magneziu, trisilicatul de magneziu.Precauii la manevrareIritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil manevrarea ntr-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Trietanolamina

Sinonime TEA; Tealan; trihidroxitrietilamina; trolamina;Denumire chimic i numr de registru CAS2,2,2-Nitrilotrietanol [102-71-6]Structura chimic

Figura 4 Structur trietanolaminAciune terapeutic: agent alcalinizant, emulsificatorProprieti fizice:Este solubil n ap la temperatura camereipH=10,5Punct de fierbere: 335CPunct de topire: 19-21CStabilitate i condiii de pstrareLa contact cu aerul sau lumina se poate brunifica; se condiioneaz n recipiente nchise etan, opace, la loc uscat i rcoros.IncompatibilitiAcizi minerali, acizi grai, cupru, clorura de tionil.Precauii la manevrareIritant pe piele, ochi, mucoase; inhalarea vaporilor poate fi duntoare; la nclzire formeaz compui nitroi toxici; este inflamabil.

Alcoolul etilic

Sinonime: etanol (96%)Denumire chimic i numr de registru CAS etanol [64-17-5]Aciune terapeutic: conservant antimicrobian, dezinfectant, solventProprieti fizice:Solubil n ap (cu cretere de temperatur i contracie de volum)Punct de fierbere: 78,15CStabilitate i condiii de pstrareSoluiile apoase de etanol pot fi sterilizate prin autoclavare sau filtrare; se depoziteaz la loc rcoros.IncompatibilitiCu oxidani n mediu acid, colorare n brun n mediu bazic, recipiente din aluminiu.Precauii la manevrareIritant pentru ochi i mucoase; inflamabil.

Formula 1Ingredientg/100 g

Ibuprofen 5,00

Alcool40,00

Metilparaben0,10

Propilparaben0,10

Propilenglicol10,00

Hidroxipropilceluloz (HPC)2,50

Trietanolamin0,25

Apq.s.100

Formula 2Ingredientg/100 g

Ibuprofen 5,00

Alcool40,00

Metilparaben0,10

Propilparaben0,10

Hidroxipropilceluloza (HPC)2,50

Trietanolamin0,25

Apq.s.100

Formula 3Ingredientg/100 g

Ibuprofen 5,0

Alcool40,0

Metilparaben0,1

Propilparaben0,1

Propilenglicol10,0

Carbopol4,0

Trietanolamin2,0

Apq.s.100

Metoda de preparare1. Se dizolv ibuprofenul n alcool ntr-un vas din oel inoxidabil agitnd uor amestestecul. 2. Se adaug n soluiei propilenglicolul, amestecul de conservani metilparaben, propilparaben.3. Se adaug ap i trietanolamina continund amestecarea.4. Se adaug agentul de gelificare hidroxipropilceluloza sau carbopol i se continu amestecarea pn la formarea unui gel clar.

4. Propunere parametrii critici de calitate ai produsului finit i parametrii critici ai procesului tehnologic i metode de evaluare/ monitorizare care vor fi folosite la evaluarea produsului

4.1. Parametrii critici ai produsului finitPrincipalii factori care influenteaza stabilitatea fizici-chimica a gelurilor in timp-Temperatura de depozitare-Lumina,oxigenul-Ionii metaliciSub influenta acestor factori , in gel se pot produce modificari privind:-Aspectul,omogenitatea-Proprietatile reologice-Aparitia procesului de sinereza4.2. Parametrii critici ai procesului de fabricareMaterii prime. Unele materii prime prezinta particularitati se stocare , sunt sensibile la temperatura, se pot topi partial, iar dupa solidificare nu formeaza un amestec omogen. De aceea trebuuie omogenizate inainte de a fi prelevate si cantarite.Durata si viteza de agitare a amestecului. Dependent de dispozitivul de agitare folosit se va incorpora o cantitate mare de aer cu destula usurinta . Pentru a evita includerea aerului se lucreaza in tancuri de amestecare sub vid si/sau prin dezaerare ulterioara.Viteza de introducere a unei a unei faze in alta Cinetica de racire4.3. Controlul calitatii produsului realizat

4.3.1. Determinarea aspectului/omogenitatii(conform FR X)Mod de lucru: Unguentul intins in strat subtire pe o lama de sticla si examinat cu lupa trebuie sa prezinte picaturi sau aglomerari de paricule.Rezultate : se apreciaza daca unguentelepreparate sunt omogene sau nu.4.3.2. Determinarea masei totale pe recipient(conform FR X)Mod de lucru: Se determina prin cantarirea individuala a continutului din zece recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale prevazute in tabelul:Masa declarata pe recipientAbaterea admisa

pana la 10g 10g pana la 25 g25g pana la 50 g50g si mai mult de 50g10%5%3%2%

4.3.3. Determinarea pH-uluiSe determina potentiometric. Trebuie sa fie cuprins 4,5 si 8,5.4.3.4. Controlul consistentei-Metoda penetrometricaPrincipiul acestei metode consta in patrunderea unor corpuri cu diverse forme in masa unguentului de studiat si determinarea adancimii de patrundere.Metoda: Se foloseste penetrometrul cu con. Acest tip de penetrometru este constituit dintr-o tija metalica pozitionata vertical, ce este prevazuta la capatul inferior cu un con de penetrare. Tija poate glisa in interiorul unui suport metalic, pe care este marcata o scala gradata, ce permite determinarea deplasarii tijei. Mod de lucru:40 g gel se introduc in pahare berzelius de 50 ml cu diametrul de 40 nm si inaltimea de 70 mm. Se netezeste suprafata produsului si se lasa in repaus 10 minute la 20C. Se fixeaza conul penetrometrului la nivelul suprafatei gelului si perpendicular pe acesta. Se fixeaza linia marcata pe tija conului la punctul zero al scalei. Se deblocheaza tija si conul va incepe sa patrunda in gel. La intervale de 10 secunde in primul minut, de 20 secunde in minutul al doilea si 30 secunde in urmatoarele minute se masoara adancimea penetrarii. Citirea se opreste in momentul in care timp de 3 minute conul nu a mai patruns in unguent.Rezultate : Se traseaza curbele penetrometrice , inscriind pe ordonata valorile adancimii de penetrare, iar pe abscisa timpul. Se vor compara rezultatele penrtru cele 3 formulari.

4.3.5. Determinarea capacitatii de intindere Metoda extensiometricaExtensiometrul este format din doua placi de sticla de forma patrata, suprapuse.Sub placa inferioara se gaseste hartie milimetrica, avand trasate doua drepte perpendiculare ce se intretaie in centrul placii unde este desenat un cerc cu diametrul de aproximativ un cm.Mod de lucru: 1g de substanta se aseaza pe placa inferioara in dreptul cercului central. Se suprapune placa superioara si la intervale de 1 minut se adauga greutati de 50g sau 100g. Se citesc de fiecare data diametrele cercurilor formate. In cazul in care se vor forma elipse, se vor citi ambele diametre si li se va face media. Se calculeaza apoi suprafetele cercurilor.Rezultate: Se traseaza curbele extensiometrice, inscriind pe ordonata valorile suparfetelor de gel mm2, iar pe abscisa greutatile de incarcare corespunzatoare. Se vor compara rezultatele pentru cele trei geluri.4.3.6. Caracterizarea reologica-vascozitate de structuraSe realizeaza cu ajutorul vascozimetrului Brookfield.

4.3.7. Capacitatea de adeziune pe tegumente/mucoaseSe efectueaza prin masurarea rezistentei unguentului la intindere. Rezistenta la intindere ,cat si posibilitatea de ungere la aplicarea pe tegumnte sau mucoase se determina prin masurarea greutatii necesare pentru a desface doua suprafete una de alta, intre care este interpusa o cantitate de gel.Mode de lucru: intre cele doua placi se plaseaza1g unguent astfel incat unguentul sa se intinda uniform, fara bule de aer: dupa 5 minute de repaus se provoaca desliprea placii superioare incarcand-o cu o greutate de 50-100g . timpul necesar la dezlipirea celor doua placi serveste ca masuratoare a rezistentei la ungere.4.3.8. Testul de dizolvare (cedare in vitro)Ofera informatii privind conditiile de cedare a substantelor medicamentoase dintr-un excipient sau gel. Principalele tehnici de studiu constau in determinarea cantitatii de substanta medicamentoasa eliberata de mediul donator in mediul acceptor . Metodele de stiu ale cercetarii substantelor medicamentoase in vitro sunt numeroase dar ele se diferentiaza esential prin fapltul ca cele doua medii donor-receptor sunt sau nu separate printr-o membrana semipermeabile.

5. Bibliografie

1. Iuliana Popovici,Dumitru Lupuleasa; Tehnologie Farmaceutica Volum 2. Editura Polirom 2008 pag777-7912. Sorin Leucuta,Marcela Achim, Alina Porfire,Ioan Tomuta, Rares Ivanov: Tehnologie farmaceutica industriala-Procedee de laborator. Editia a 2-a, Editura Medicala Universitara "Iuliu Hatieganu" Cluj-Napoca 2010 pag 59-733. Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quin. Handbook of Pharmaceutical Excipientsm 6th edition, Pharmaceutical Press, 2009.4. Wisniewski S, Gemborys M. Method for percutaneous delivery of ibuprofen using a hydroalcoholic gel. 1992.5. ***. European Pharcopoeia 66. Delgado JN, Remers WA. Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical chemistry. Tenth Edition ed 1998.

22