Intraduktale Antibiotikaprophylaxe zur Vermeidung ... · der Pharmakokinetik von Imipenem im...
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Aus der Klinik für Chirurgie der Universität zu Lübeck Direktor: Prof. Dr. med. H.-P. Bruch Intraduktale Antibiotikaprophylaxe zur Vermeidung infektiöser Komplikationen nach endoskopisch retrograder Pankreatikographie Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck -Aus der Medizinischen Fakultät- vorgelegt von Stephanie Graf aus Hamburg Lübeck, 2005
Transcript of Intraduktale Antibiotikaprophylaxe zur Vermeidung ... · der Pharmakokinetik von Imipenem im...
Inhaltsverzeichnis
1
Aus der Klinik für Chirurgie
der Universität zu Lübeck
Direktor: Prof. Dr. med. H.-P. Bruch
Intraduktale Antibiotikaprophylaxe
zur Vermeidung infektiöser Komplikationen nach
endoskopisch retrograder Pankreatikographie
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorwürde
der Universität zu Lübeck
-Aus der Medizinischen Fakultät-
vorgelegt von
Stephanie Graf
aus Hamburg
Lübeck, 2005
Inhaltsverzeichnis
2
1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Hans-Peter Bruch
2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Michael Otte
Tag der mündlichen Prüfung: 26.05.2006
Zum Druck genehmigt, Lübeck, den 26.05.2006
gez. Prof. Dr. med. Wolfgang Jelkmann
-Dekan der Medizinischen Fakultät-
Inhaltsverzeichnis
1
Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung ...................................................................................................... 4
1.1. Bedeutung der ERCP ............................................................................. 4
1.2. Antibiotikaprophylaxe............................................................................ 6
1.3. Pharmakologische Eigenschaften .......................................................... 7
1.4. Fragestellung und Zielsetzung ............................................................... 8
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik....................................... 10
2.1. Retrospektive Patientenstudie .............................................................. 10
2.2. Experimenteller Teil............................................................................. 12
2.2.1. Versuchsvorbereitung ................................................................... 12
2.2.2. Versuchstiere................................................................................. 13
2.2.3. Einteilung der Versuchsgruppen und Dosierung .......................... 14
2.2.4. Narkose und Operationsvorbereitung ........................................... 17
2.2.5. Materialgewinnung und Verarbeitung .......................................... 17
2.2.5.1. Gruppe I – intravenöse Imipenemapplikation........................ 17
2.2.5.2. Gruppe II – enterale Imipenemapplikation ............................ 18
2.2.5.3. Gruppe III – intraduktale Imipenemapplikation .................... 19
2.2.5.4. Gruppe V – intravenöse Imipenemapplikation...................... 22
2.2.6. Probenaufarbeitung und Analyse .................................................. 22
2.3. Datenverarbeitung, Grafiken und Statistik .......................................... 23
3. Ergebnisse ................................................................................................... 24
3.1. Retrospektive Patientenstudie .............................................................. 24
3.1.1. Allgemein ...................................................................................... 24
3.1.2. Begleiterkrankungen ..................................................................... 25
3.1.3. Untersuchungsgrund ..................................................................... 27
3.1.4. ERCP-assoziierte Maßnahmen ..................................................... 29
3.1.5. ERCP-assoziierte Komplikationen und Probleme ........................ 30
Inhaltsverzeichnis
2
3.1.6. Post-ERCP-Verlauf ....................................................................... 31
3.1.6.1. Allgemein ............................................................................... 31
3.1.6.2. Entzündungszeichen............................................................... 32
3.1.6.3. Amylase.................................................................................. 32
3.1.6.4. Lipase ..................................................................................... 34
3.2. Experimenteller Teil............................................................................. 36
3.2.1. Vorstudie ....................................................................................... 36
3.2.2. Tierexperimentelle Studie ............................................................. 38
3.2.2.1. Gruppe I – intravenöse Imipenemapplikation........................ 39
3.2.2.2. Gruppe II – enterale Imipenemapplikation ............................ 40
3.2.2.3. Gruppe III - intraduktale Imipenemapplikation..................... 44
3.2.2.4. Gruppe V – intravenöse Imipenemapplikation...................... 47
3.2.2.5. Vergleich der Applikationsarten ............................................ 50
4. Diskussion ................................................................................................... 54
4.1.Komplikationen und Prophylaxe: Literaturüberblick ........................... 54
4.1.1. Allgemein ...................................................................................... 54
4.1.2. Pankreatitis als Komplikation der ERCP...................................... 54
4.1.3. Antibiotikaprophylaxe bei ERCP.................................................. 60
4.2. Retrospektive Patientenstudie .............................................................. 70
4.2.1. Allgemein ...................................................................................... 70
4.2.2. Begleiterkrankungen ..................................................................... 71
4.2.3. Untersuchungsgrund ..................................................................... 72
4.2.4. ERCP-assoziierte Interventionen und Komplikationen................ 73
4.2.5. Post-ERCP-Verlauf ....................................................................... 75
4.2.5.1. Amylase.................................................................................. 77
4.2.5.2. Lipase ..................................................................................... 79
4.2.6. Zusammenfassende Bewertung und Fehlerbetrachtung ............... 79
4.3. Tierexperimentelle Studie .................................................................... 80
Inhaltsverzeichnis
3
4.3.1. Das Göttinger Minipig .................................................................. 80
4.3.2. Imipenem, Pharmakokinetik und Eigenschaften .......................... 80
4.3.3. Der Versuch................................................................................... 82
4.3.3.1. Fehlerbetrachtung................................................................... 82
4.3.3.2. Enterale Imipenemapplikation ............................................... 84
4.3.3.3. Intravenöse Imipenemapplikation.......................................... 84
4.3.3.4. Intraduktale Imipenemapplikation ......................................... 85
4.4. Klinische Bewertung............................................................................ 86
5. Zusammenfassung....................................................................................... 89
6. Literaturverzeichnis..................................................................................... 91
7. Anhänge..................................................................................................... 116
8. Danksagung............................................................................................... 129
9. Lebenslauf ................................................................................................. 131
1. Einleitung
4
1. Einleitung
1.1. Bedeutung der ERCP
Die endoskopisch retrograde Cholangio-Pankreatikographie (ERCP) wurde
1968 von McCune und seinen Mitarbeitern für die Darstellung von
Veränderungen des Pankreasgangsystems zur Frühdiagnostik von malignen
Pankreasprozessen entwickelt.
Seitdem hat sich die ERCP zum Verfahren der Wahl zur Diagnostik und
Therapie pathologischer Befunde des biliären Gangsystems und des Pankreas
entwickelt. Sie stellt die einzige Methode dar, die per via naturalis neben
Aussagen über die Morphologie der Gallenwege und des
Pankreasgangsystems gleichzeitig therapeutische Interventionen wie z.B. die
endoskopische Sphinkterotomie, Steinextraktion mittels Ballon oder
Dormiakörbchen, lokale Lithotrypsie und Stenteinlage ermöglicht.
Diese Interventionsmöglichkeiten unterscheidet die ERCP von der MRCP.
Die typischen Indikationen sind daher Erkrankungen bei denen von
vornherein therapeutische Maßnahmen zu erwarten sind, z.B. symptomatische
Cholelithiasis, Verschlußikterus, biliäre Pankreatitis, akute Cholangitis,
Diagnostik und Palliation des malignen Verschlußikterus, Pankreastumore,
sowie chronische Pankreatitis.
Mit zunehmendem Ersatz der konventionellen Cholezystektomie durch den
laparoskopischen Eingriff hat sich das Spektrum der Indikationen um den prä-
und postoperativen Bereich erweitert.
Während McCune et al. 1968 nur in 50 % der Fälle eine Duodenoskopie und
nur in 25 % aller Fälle eine erfolgreiche Intubation der Papille verzeichnen
konnten, liegen die angegebenen Erfolgsraten der Darstellung inzwischen bei
95-100 % (Devière et al., 1990, Christensen et al., 2004). Die
1. Einleitung
5
Gesamtkomplikationsrate wird zwischen 3 % (Bilbao et al., 1976 und Collen
et al., 1980) und 17,4 % (Zimmon et al., 1975, Koch et al., 1975, Brandes et
al., 1981, Christensen et al., 2004), die Todesrate bei 0,2 % (Bilbao et al.,
1976) bis 1,0 % (Christensen et al., 2004, Suissa et al., 2005) angegeben.
An erster Stelle der Komplikationen steht die Pankreatitis, die mit einer
Häufigkeit von bis zu 12,4 % auftritt (Dumot et al., 1998). Eine letal
verlaufende nekrotisierende Pankreatitis tritt in 0,1 % aller
Pankreatikographien auf (Ebner et al., 1982). Obwohl pankreatogene Sepsis
und Pseudozystenabszesse nur mit 0,3 % beobachtet wurden, sind sie vor
allem bei Patienten mit persistierender Obstruktion nach ERCP mit einer
Mortalität von 20 % von besonderer Bedeutung (Bilbao et al., 1976,
Jendrezejewski et al., 1980). Besonders gefährdet sind daher Patienten, bei
denen es nicht möglich ist, den Sekretablauf während derselben Untersuchung
wiederherzustellen. Auch Patienten mit pankreatischen Vorerkrankungen
haben ein erhöhtes Risiko, im Rahmen einer Pankreatikographie
lebensbedrohliche infektiöse Komplikationen zu entwickeln. Beger et al.
berichteten 1986 bei einer bakteriellen Kontamination von nekrotischem oder
vorgeschädigtem Gewebe über eine Mortalität von 37,8 %.
Differierende Angaben gibt es zur Häufigkeit der Cholangitiden.
Bilbao et al. (1976) nennen sie mit 0,8 % und einer Mortalität von 10 % an
zweiter Stelle, Lam et al. geben die Inzidenz von ERCP-induzierten
Cholangitiden 1978 mit 23,1 % an.
Da die ERCP Komplikationen, die das Gallengangsystem betreffen, in einer
getrennten Studie betrachtet werden, bezieht sich der Inhalt dieser Arbeit im
Folgenden nur auf die pankreasrelevanten Aspekte.
1. Einleitung
6
1.2. Antibiotikaprophylaxe
Im Hinblick auf die zwar seltenen, aber oftmals fulminant verlaufenden
Komplikationen einer ERCP-induzierten Infektion wird eine
Antibiotikaprophylaxe für diese Untersuchung seit vielen Jahren kontrovers
diskutiert, bisher aber keine allgemeingültige Empfehlung gegeben (UK
Working Party of Acute Pancreatitis, 2005).
In vielen Fällen wird über eine intravenöse Antibiotikaprophylaxe vor oder
nach der ERCP berichtet. Hierbei ergibt sich das Problem, dass viele
Antibiotika nicht pankreasgängig sind (Koch et al., 1991, Büchler et al., 1992,
Trudel et al., 1994). Die klassische Kombination Ampicillin plus
Aminoglykosid z.B. erzielt weder in normalem noch in entzündlich
verändertem Pankreasgewebe therapeutisch ausreichende Spiegel (Trudel et
al., 1994). Bei anderen Präparaten ist über die Eigenschaft der
Pankreaspenetration bisher nichts bekannt (Koch et al., 1991, Trudel et al.,
1994). Diese Erkenntnisse und die Postulierung der Existenz einer Blut-
Pankreasschranke für Antibiotika (Burns et al., 1986) legt die
Antibiotikaapplikation auf intraduktalem Wege durch Zusatz zum
Kontrastmittel nahe.
Zur Vermeidung eines iatrogenen Infektes bei persistierender Ablaufstörung
des Kontrastmittels nach ERCP wird im Bereich Endoskopie der
Chirurgischen Klinik am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH)
Campus Lübeck seit 1990 obligat eine intraduktale Antibiotikaprophylaxe
durchgeführt. Hintergrund dieses Regimes ist die Vorstellung, durch eine
intraduktale Antibiotikaapplikation über den potentiellen Infektionsweg eine
möglichst hohe lokale Antibiotikakonzentration zu erzielen.
1. Einleitung
7
Als Antibiotikum wird hierbei Imipenem (5 mg/ml) dem Kontrastmittel
Iopamidol (200 mg/ml) beigefügt.
Kriterien zur Auswahl des Antibiotikums waren die wirksamen bakteriziden
Eigenschaften gegenüber einem breiten Erregerspektrum, gute lokale und
systemische Verträglichkeit, sowie vollständige, rückstandsfreie Löslichkeit
ohne Wechselwirkung im Kontrastmittel.
1.3. Pharmakologische Eigenschaften
Imipenem war das erste klinisch verfügbare Betalactamantibiotikum aus der
Klasse der Carbapeneme. Gegen die am häufigsten bei infektiösen
Komplikationen isolierten Keime, Escherichia coli, Pseudomonasspezies,
Staphylococcus aureus, Klebsiellaspezies, Proteusspezies,
Enterobacterspezies und Anaerobier, weist es einen Effektivitätsfaktor von
0,98 auf (Büchler et al., 1992) und erfasst damit auch Problemkeime sowie,
im Gegensatz zu den meisten anderen Betalactamantibiotika, Staphylokokken
und Streptokokken mit Ausnahme von S. faecalis (Mayer et al., 1986).
Imipenem wirkt wie alle Betalactamantibiotika durch Hemmung der
Zellwandsynthese bakterizid (Mayer et al., 1986). Die ursprünglich wichtigste
und gefährlichste Nebenwirkung Imipenems, die Nephrotoxizität, ist seit der
Kombination mit dem Dehydropeptidaseinhibitor Cilastatin und der dadurch
erzielten Erhöhung der renalen Clearance bedeutungslos geworden (Birnbaum
et al., 1985). Die Elimination erfolgt durch die Dehydropeptidase I im
Bürstensaum des proximalen Tubulus (Mayer et al., 1986).
1. Einleitung
8
1.4. Fragestellung und Zielsetzung
Diese Arbeit dient zur Evaluierung der bisher nur empirischen Erfahrung über
den klinischen Nutzen der intraduktalen Antibiotikaprophylaxe.
Sie beschränkt sich sowohl im Bereich der retrospektiven Patientenstudie als
auch im Rahmen der tierexperimentellen Studie auf das Pankreas. Die
Aspekte des Gallengangsystems werden in einer weiteren ergänzenden Studie
getrennt dargestellt.
Der erste Teil der Studie befasst sich mit der Analyse und Auswertung der
Archivdaten von Patienten, welche im Bereich Endoskopie der Chirurgischen
Klinik am UKSH Campus Lübeck eine Pankreatikographie erhielten. Um
Aussagen über das Infektionsrisiko des chirurgischen Patientengutes zu
erhalten, wurden Angaben zu Begleiterkrankungen, Untersuchungsgrund und
ERCP- assoziierte Interventionen betrachtet und die Ergebnisse mit Angaben
der Literatur verglichen.
Im zweiten Teil der Studie untersuchten wir die Imipenem-Plasma- und
Gewebespiegel nach intraduktaler Antibiotikaapplikation im Tierexperiment.
Die Durchführung im Tierexperiment war Voraussetzung für die Beurteilung
der Pharmakokinetik von Imipenem im Pankreasparenchym und Plasma.
Das Minipig wurde aufgrund der anatomischen Ähnlichkeit seines Pankreas
mit der des menschlichen Organs ausgewählt. Außerdem ermöglicht der
getrennte Verlauf von Pankreas- und Gallengang mit Mündung in zwei
separaten Papillen die selektive Darstellung und Betrachtung des einzelnen
Organsystems.
Meine Aufgabe im Rahmen dieses Projektes war neben der Planung von
Studienablauf und -organisation die intravenöse Antibiotikaapplikation sowie
die Blutentnahmen, die Entnahme von Pankreasparenchym und die weitere
1. Einleitung
9
Verarbeitung der Gewebe- und Blutproben im Tier-OP und Labor, sowie die
Organisation des anschließenden Versands zur Probenanalyse nach Nürnberg.
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
10
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
2.1. Retrospektive Patientenstudie
Grundlage zum experimentellen Teil dieser Arbeit war ein eingehendes
Studium der Akten von allen Patienten, die über einen Zeitraum von 3 Jahren
in der Chirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein
Campus Lübeck eine ERCP bzw. ERC oder ERP erhielten. Alle
Untersuchungen wurden mit Duodenoskopen mit 90° Seitblickoptik
(Olympus JF 1T10, JF 100, TJF 10, TJF 20) durchgeführt.
Neben den Daten Alter, Geschlecht und ID-Nummer sowie Anzahl und
Abstand der einzelnen ERCPs in Fällen mehrfacher Untersuchung wurden die
Patientendaten mittels eines Erhebungsbogens (Anhang 1) im Hinblick auf
Untersuchungsgrund, interventionelle Maßnahmen, komplizierende
Begleiterkrankungen und Komplikationen während der Untersuchung sowie
den Post-ERCP-Verlauf erfasst.
Als Begleiterkrankungen sind vor allem diejenigen von Bedeutung, die durch
eine Minderung der Abwehrlage des Patienten das Risiko für ERCP-
induzierte Infektionen erhöhen. Dabei wurden konsumierende Erkrankungen,
Tumore, chronische oder akute Entzündungen (außer Pankreatitiden und
Cholezystitiden) sowie Diabetes mellitus, Alkoholabusus,
Lebererkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Atemwegserkrankungen
und sonstige Stoffwechselerkrankungen berücksichtigt.
Indikationen sind erhöhte Cholestaseparameter, unklare
Oberbauchbeschwerden, Kolik und Verschlußikterus, Cholezysto- bzw.
Choledocholithiasis, Gangokklusionen sowie akute oder chronische
Entzündungen im Gallensystem. Weiter erfassten wir Erkrankungen, die mit
einem erhöhten Infektionsrisiko einhergehen wie die biliäre Pankreatitis bzw.
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
11
akute oder chronische Pankreatitiden anderer Genese, und Papillenstenosen
oder Tumore, die zu einem persistierend verminderten Kontrastmittelabfluss
führen können.
Wir dokumentierten ERCP-assoziierte interventionelle Maßnahmen wie
Precutting, Papillotomien, Steinextraktionen mittels Ballon oder
Dormiakörbchen, Lithotrypsien, Stenteinlagen oder –wechsel und
Gewebeprobenentnahmen. Als Komplikationen wurden Paravasatbildung,
Perforation und Blutungen, erhöhter Anspritzdruck, Papillenödembildung,
verzögerter Kontrastmittelablauf, erschwerte Durchführung der Untersuchung
aus unterschiedlichen anatomischen Gründen, z.B. bei Duodenaldivertikel
oder bei Z.n. Magenresektion, Abbruch der ERCP und schließlich die
persistierende Obstruktion angesehen.
Im Post-ERCP-Verlauf kontrollierten wir die Laborwerte für Bilirubin, AST
(GOT), ALT (GPT), GGT, alkalische Phosphatase, Amylase, Lipase,
Fibrinogen und Leukozyten sowie die Temperaturkurve über zehn Tage und
berücksichtigten dokumentierte Befindlichkeitsstörungen der Patienten.
Für diese Arbeit werden im folgenden nur die Daten bearbeitet und
ausgewertet, die im Rahmen der Pankreatikographie von Bedeutung sind.
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
12
2.2. Experimenteller Teil
Für den experimentellen Teil standen uns die Versuchstiere einer
tierexperimentellen Studie der Klinik für Kinderchirurgie des UKSH Campus
Lübeck zur Verfügung
In einer Untersuchungsreihe von insgesamt 23 Schweinen der Gattung
Göttinger Minipig wurden Gewebe- und Plasmaspiegel bei intraduktaler,
enteraler und intravenöser Antibiotikaapplikation gemessen und verglichen.
Als Antibiotikum verwendeten wir Zienam® 500 (MSD SHARP & DOHME
GMBH, München), das in der Endoskopie der Klinik für Chirurgie des UKSH
Campus Lübeck seit 15 Jahren obligat dem Kontrastmittel zugesetzt wird. In
Zienam® liegt Imipenem in Kombination mit dem Dehydropeptidaseinhibitor
Cilastatin vor. Da die Studie sich mit der Konzentration und Verteilung von
Imipenem in Plasma und Pankreasparenchym befasst, wird im weiteren
lediglich Imipenem benannt und auf die Bezeichnung Imipenem/Cilastatin
verzichtet.
Kriterien für die Auswahl des Antibiotikums waren das breite aerobe und
anaerobe Spektrum mit bakteriziden Eigenschaften, die gute Löslichkeit im
Kontrastmittel ohne Wechselwirkungen sowie fehlende lokale Irritation,
Kumulation und Absorption.
Als Lösungs- und Kontrastmittel diente Optiray® 240 (Ioversol, Mallinckrodt
Medical GmbH, Hennef/Sieg). Die Menge wurde je nach Versuchsanordnung
festgesetzt.
2.2.1. Versuchsvorbereitung
Vor Beginn der Studie betrieben wir ein eingehendes Literaturstudium über
die Anatomie des Hausschweins und das Minipig als Versuchstier.
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
13
Anschließend führten wir an einem toten Tier nach Laparotomie durch
direktes Anspritzen der Papilla minor eine Pankreasgangdarstellung durch,
um die benötigte Menge an Kontrastmittel für eine komplette
Parenchymographie zu ermitteln. Dabei wurden nach einer Leeraufnahme
unter Bildwandlerkontrolle und nach Kathetervorlauf (0,9 ml) über einen
Cavafix-Katheter (B. Braun, Melsungen 1,1 x 1,7 mm/16 G) 1, 2, 4, 5, 8, und
20 ml Kontrastmittel injiziert.
2.2.2. Versuchstiere
Für die Operationen standen uns 23 Schweine zur Verfügung.
Im Unterschied zum menschlichen Intestinaltrakt münden Pankreas- und
Gallengang beim Schwein in zwei separaten Papillen (Abb. 2.1.). Hierdurch
wird eine gezielte Intubation und damit eine getrennte Messung und
Auswertung der Konzentrationsverläufe nach Anspritzen des einzelnen
Systems ermöglicht und sichergestellt.
Abb. 2.1. Darstellung der Papillenmündungen
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
14
Zum Operationszeitpunkt waren die Tiere etwa sechs Monate alt und wiesen
ein durchschnittliches Gewicht von 11,9 kg auf.
Die artgerechte Haltung erfolgte unter gleichbleibenden Bedingungen
(Temperatur 20 °C, Licht im Tag-Nachtrhythmus) durch Fachkräfte der
Tierhaltung.
2.2.3. Einteilung der Versuchsgruppen und Dosierung
Die Tiere wurden zufällig jeweils einer der fünf Versuchsgruppen zugeordnet.
Tab. 2.1. Einteilung der Versuchsgruppen
Anzahl Applikationsform Probenmaterial
Gruppe I
6 intravenös
Blut
Gruppe II
3 enteral
Blut
Gruppe III
6 intraduktal/PankreasBlut
Pankreasgewebe
Gruppe IV
5 intraduktal/Galle
Blut
Lebergewebe
Gruppe V
2 intravenös
Blut
Pankreasgewebe
Für diese Studie sind die Gruppen I, II, III und V relevant, Gruppe IV wird in
einer separaten Studie bearbeitet.
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
15
Um eindeutig messbare Konzentrationen zu erhalten, wurde die
Antibiotikakonzentration pro ml Kontrastmittel im Experiment höher gewählt
als bei klinischer Anwendung:
Tab. 2.2. Konzentration und Dosierung von Zienam®
Applikationsform
i.v. (Gruppe I/V)
enteral (Gruppe II)
intraduktal (Gruppe III)
Lösungsmittel für jeweils
500 mg Zienam®
100 ml
NaCl
50 ml
Kontrastmittel
25 ml
Kontrastmittel
Dosis
(mg/kg
Körpergewicht)
Gruppe I: 10
Gruppe V: 2020
5
Menge (ml/kg
Körpergewicht)
Gruppe I: 2
Gruppe V: 4
2 0,25
Konzentration (mg/ml)
5 10
20
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
16
Um eine Vergleichbarkeit zu erzielen wurde eine körpergewichtsbezogene
definierte Menge an Antibiotikum/Kontrastmittel appliziert.
Tabelle 2.3. Dosierungsplan
Gewicht (kg) Menge (ml) / Dosis (mg)
i.v.
(Gruppe I)
Applikationsform
enteral
(Gruppe II)
intraduktal
(Gruppe III)
73
14 / 70
14 / 140
1,75 / 35
8 16 / 80
16 / 160
2,0 / 40
9 18 / 90
18 / 180
2,25 / 45
10
20 / 100
20 / 200
2,5 / 50
11
22 / 110
22 / 220
2,75 / 55
12
24 / 120
24 / 240
3,0 / 60
13
26 / 130
26 / 260
3,25 / 65
14
28 / 140
28 / 280
3,5 / 70
15
30 / 150
30 / 300
3,75 / 75
16
32 / 160
32 / 320
4,0 / 80
17
34 / 170
34 / 340
4,25 / 85
18
36 / 180
36 / 360
4,5 / 90
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
17
2.2.4. Narkose und Operationsvorbereitung
Die Applikationvon Imipenem sowie die Probenentnahmen erfolgten parallel
zu den Operationen der kinderchirurgischen Arbeitsgruppe. Die Tiere wurden
24 Stunden präoperativ nüchtern gehalten.
Zur Narkoseeinleitung gab der anwesende Anästhesist Ketamin und
Diazepam i.m..
Um eine starke Speichelproduktion zu verhindern wurde Atropin i.m.
verabreicht. Anschließend wurde eine Verweilkanüle (1,0/32 mm Ohmeda,
Helsingborg, Schweden) in die rechte Ohrvene gelegt und Fentanyl sowie
Etomidat i.v. injiziert.
Die Narkose wurde nach Intubation (Tubusgröße 5-6) mit Fentanyl und
Propofol (Dosierung je nach Körpergewicht) i.v., sowie einer kontrollierten
Beatmung (Sulla 800 V, Fa. Dräger Lübeck) mit einem N2O:O2-Gemisch
von 2:4 l/min weitergeführt.
Die intraoperative Überwachung erfolgte mittels EKG-Monitor (Sirecust
1281 Siemens).
Da die Venen des Schweins bei Blutentnahmen kollabieren, präparierten wir
nach Einleitung der Narkose zunächst die A. femoralis in der Leiste frei, um
einen arteriellen Zugang zu erhalten, aus dem wir, mittels einer
Verweilkanüle (Abbocath-T 20G × 32 mm Abbot, Irland) unsere
Blutproben zeitgerecht entnehmen konnten.
2.2.5. Materialgewinnung und Verarbeitung
2.2.5.1. Gruppe I – intravenöse Imipenemapplikation
Die Tiere der ersten Gruppe erhielten Zienam® aufgelöst in NaCl intravenös
über die Ohrvene.
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
18
Vor der Antibiotikagabe entnahmen wir Blut aus der A. femoralis, das als
Standard für die Imipenem-Bestimmung im Plasma benötigt wurde.
Nach der Applikation wurde zu den Zeitpunkten t = 5, 15, 30, 45 und 60
Minuten Blutproben aus der Arterie entnommen.
Weil Imipenem im Plasma sehr instabil ist, wurden die Monovetten (Serum-
Monovetten, Sarstedt) direkt nach der Blutentnahme in einem Eiswasserbad
gekühlt und anschließend für 10 Minuten bei 3800 UpM und 4 °C
zentrifugiert.
Innerhalb von 20 Minuten musste jeweils 1 ml Plasma abpipettiert und in je
ein Abfüllgefäß gegeben werden, in dem vom Institut für Biochemische und
Pharmazeutische Forschung (IBMP), Nürnberg-Heroldsberg 1 ml MOPS-
Puffer (4- Morpholino-Propan-Sulfon-Säure) vorgelegt worden war. Jedes
Gefäß war mit Studiencode und Probennummer beschriftet. Jeder Probe
wurde ein Abfüllgefäß mit je 1 ml Serum der Blutprobe zum
Zeitpunkt 0 Minuten zugeordnet, welches als Standard für die laborchemische
Bestimmung diente.
Dann wurden die Proben bei –80 °C tiefgefroren.
2.2.5.2. Gruppe II – enterale Imipenemapplikation
Den Schweinen dieser Gruppe applizierten wir das Antibiotikum gelöst in
Kontrastmittel auf enteralem Weg.
Hierzu erweiterten wir die von der kinderchirurgischen Versuchsgruppe nach
Rasur, Desinfektion und steriler Abdeckung durchgeführte mediane
Laparotomie nach kranial, suchten den Pylorus auf und injizierten die
Antibiotikum-Kontrastmittel-Lösung etwa 3 cm distal davon auf Höhe der
Papillenmündung mittels einer Teflonkanüle direkt in das Duodenallumen.
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
19
Die Blutentnahmen erfolgten über den arteriellen Zugang zu den Zeiten t = 0
(Standard), 5, 15, 30, 45 und 60 Minuten.
Die weitere Bearbeitung führten wir, wie unter 2.2.5.1. beschrieben durch.
2.2.5.3. Gruppe III – intraduktale Imipenemapplikation
Bevor die intraduktale Versuchsreihe startete wurde zunächst noch einmal die
im Vorversuch festgesetzte Menge an Kontrastmittel überprüft. Hierzu
erweiterten wir wieder die nach Rasur, Desinfektion und steriler Abdeckung
durchgeführte mediane Laparotomie der kinderchirurgischen Versuchsgruppe.
Zunächst wurde der Magen aufgesucht und dann ca. 3 cm distal des Pylorus
das Duodenum durch eine longitudinale Inzision eröffnet.
Die Papilla minor ist wenige Zentimeter aboral des Pylorus zu finden. Die
eventerierten Darmschlingen wurden mit feuchten Tüchern bedeckt, um die
Serosa vor dem Austrocknen zu schützen.
Wir intubierten die Papilla minor mit einer kleinen Venenverweilkanüle (1,0 /
32 mm, Ohmeda, Helsingborg, Schweden) und befestigten diese mit einer
Tabaksbeutelnaht (Abbildung 2.2.).
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
20
Abb. 2.2. Befestigung der Verweilkanüle in der Papilla
Anschließend injizierten wir ein der im Vorversuch ermittelten Menge
entsprechendes Volumen angefärbten Kontrastmittels. Der Pankreasgang
wurde abgebunden, das Organ sofort anschließend freipräpariert und
abgesetzt. Die anschließende Betrachtung bestätigte durch komplette
Anfärbung des gesamten Pankreas das ausgewählte Volumen.
Während der eigentlichen Versuchsreihe wurde wie oben beschrieben die
Papilla minor dargestellt, eine Venenverweilkanüle eingebracht und befestigt.
Anschließend injizierten wir die Antibiotikum-Kontrastmittel-Lösung,
entfernten die Braunüle, zogen die Tabaksbeutelnaht um die Papilla minor zu,
um einen retrograden Kontrastmittelablauf zu verhindern und adaptierten das
Duodenum mit einer einreihigen Allschichtnaht (Fadenstärke 4/0).
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
21
Die Gewebeprobenentnahme vom Pankreasschwanz erfolgte zu den
Zeitpunkten t = 15, 30, 45, 60, 75 und 90 Minuten mithilfe einer
Elektroschlinge (Erbotom, ICC 200 Erbe) mit den Einstellungen
Autocut: 3 / 100 W, Autocoagulation: softcut / 120W. Blutungen wurden
durch Umstechungen gestillt.
Es wurde jeweils etwa 1 g Gewebe entnommen. Anhaftendes Blut wurde
vorsichtig mit einem Zellstofftupfer, der leicht mit isotonischer
Kochsalzlösung angefeuchtet war, entfernt und anschließend mit einem
trockenen Zellstofftupfer abgetrocknet um auszuschließen, dass
Kochsalzlösung am Gewebe verblieb. Anschließend wurde genau 1 g Gewebe
abgemessen und in ein Probengefäß, in dem wiederum 1 ml MOPS-Puffer
vorlag, gegeben. Wir bestimmten das Gewicht des Probenröhrchens mit
Gewebe und Puffer, dann wurde das Gewebestück sofort mithilfe eines
Ultraturrax-Homogenisators (Jahnke und Kunkel) drei Minuten auf höchster
Geschwindigkeitsstufe vollständig homogenisiert und unmittelbar
anschließend bei –80 °C tiefgefroren.
Der Ultraturrax wurde nach jeder Probe zunächst von groben Geweberesten
befreit und anschließend jeweils 30 Sekunden in Wasser, Methanol, Aqua
bidest und wiederholt mit Methanol und Aqua bidest gereinigt.
Nach jedem Reinigungsschritt wurde der Homogenisator auf anhaftende
Gewebereste kontrolliert und mit einem Tuch vollständig trocken gewischt
um Verdünnungseffekte zu vermeiden.
Neben den Gewebeproben entnahmen wir zusätzlich zu der
Standardblutprobe vor der Antibiotikaapplikation zu den Zeiten t = 15, 30, 45,
60, 75 und 90 Minuten nach Injektion Blutproben aus dem arteriellen Zugang,
die nach dem selben Schema, wie unter 2.2.5.1. beschrieben, aufgearbeitet
wurden.
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
22
2.2.5.4. Gruppe V – intravenöse Imipenemapplikation
Die Tiere der Gruppe V erhielten das Antibiotikum gelöst in NaCl in der
doppelten Dosis der ersten Gruppe über den intravenösen Zugang.
Da Gewebeproben genommen werden sollten, führten wir eine Erweiterung
der medianen Laparotomie durch und stellten das Pankreas dar.
Zu den Zeitpunkten t = 15, 30, 45, 60, 75 und 90 Minuten nahmen wir
ebenfalls mit der Elektroschlinge Proben aus dem Pankreasschwanzbereich
und bearbeiteten sie weiter, wie unter 2.2.4.3. beschrieben.
Auch diesen Tieren wurde zu den Zeitpunkten t = 0, 15, 30, 45, 60, 75 und 90
Minuten Blut aus der A. femoralis entnommen und wie unter 2.3.5.1. weiter
verarbeitet.
Nach den Probenentnahmen wurde das Abdomen mit einer fortlaufenden
Allschichtnaht (nichtresorbierbarer Faden der Stärke 2/0) verschlossen.
Nach Versuchsende der kinderchirurgischen Arbeitsgruppe wurden die Tiere
vom betreuenden Tierarzt durch intravenöse Injektion von 20 ml T 61®
(Hoechst Veterinär GmbH) getötet.
2.2.6. Probenaufarbeitung und Analyse
Die weitere Aufarbeitung und Analyse der Gewebe- und Blutproben erfolgte
durch das Institut für Biochemische und Pharmazeutische Forschung (IBMP),
Nürnberg-Heroldsberg.
Hier wurden die Proben aufgetaut, gemischt und anschließend erneut
zentrifugiert (5 Minuten bei 3000 UpM). Nach Zugabe eines internen
Standards wurden die Proben durch Ultrafiltration (Amicon,
Mikropartitionssystem MPS-1) enteiweißt. 180 µl des Filtrates wurden für die
HPLC–Bestimmung (High Performance Liquid Chromatography) eingesetzt.
2. Patienten, Versuchstiere, Material und Methodik
23
Die Bestimmung von Imipenem basiert auf einer chromatographischen
Trennung (Umkehrphasensäule: Spherisorb ODS II) unter Anwendung einer
Mischung von 0.6 M NaH2PO4 und Acetonitril (98.5/1.5; v/v) als mobile
Phase mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/min. Die Detektion erfolgte
mit einem GAT-LCD 501 Detektor bei 300 nm. Die Retentionszeiten von
Imipenem und dem internen Standard sind 13 und 18 Minuten.
2.3. Datenverarbeitung, Grafiken und Statistik
Die Patientendaten wurden kodiert (Anhang 2) und mit der Datenbank
Microsoft Access 2.0 und Access 97 erfasst, die Ergebnisse des
experimentellen Teils mithilfe des Datenverarbeitungsprogramms Microsoft
Excel 7.0 für Windows 95, Excel 97 und Excel 2000 bearbeitet.
Zur Erstellung der Grafiken und statistischen Auswertung der Daten diente
das Programm Excel 7.0 für Windows 95, Excel 97 und Excel 2000 sowie
SPSS 10.0.
Die Textverarbeitung erfolgte mit Microsoft Word 2000.
3. Ergebnisse
24
3. Ergebnisse
3.1. Retrospektive Patientenstudie
3.1.1. Allgemein
Im Beobachtungszeitraum von drei Jahren wurden in der Klinik für Chirurgie
des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein Campus Lübeck insgesamt 281
ERCPs durchgeführt.
Durch differierende Dokumentation der Verlaufsphase nach der
Untersuchung bzw. frühzeitige Entlassungen waren die Daten nur in 237
Fällen vollständig zu erheben.
Weitere 38 Fälle konnten nicht in die Auswertung aufgenommen werden, da
die Patienten mehrfache Untersuchungen erhielten, bei denen die Abstände
zwischen den einzelnen ERCPs kürzer als zehn Tage waren.
Von den verbleibenden 199 Fällen erhielten 148 Patienten eine
Pankreasgangdarstellung im Sinne einer ERCP oder ERP, so dass für die
Auswertung im Rahmen dieser Studie insgesamt nur 148 Untersuchungen
berücksichtigt werden konnten. Dabei wurden 133 ERCPs und fünf ERPs
durchgeführt. In 10 Fällen blieb es bei dem Versuch der
Pankreasgangsdarstellung.
Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 60 Jahre, wobei der jüngste
Patient 16 Jahre, der älteste 87 Jahre alt war.
55,4 % der Patienten waren weiblichen, 44,6 % männlichen Geschlechts.
Abbildung 3.1. gibt die Verteilung der Geschlechter auf die einzelnen
Untersuchungen wieder.
3. Ergebnisse
25
82 75
3 6
6658
2 4
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Gesamt ERCP ERP Versuch
Anzahl der Patienten
männlich
weiblich
Abb. 3.1. Darstellung der geschlechtsbezogenen Verteilung der Untersuchungen
Abbrüche der Untersuchungen beruhten in fünf Fällen (3,4 %) auf schwerer
kardiopulmonaler Insuffizienz der Patienten. In einem Fall (0,7 %) musste die
Untersuchung aufgrund paradoxer Medikamentenreaktion nach
Analgosedierung abgebrochen werden.
In vier Fällen (2,7 %) scheiterte die Durchführung der ERCP an technischen
Problemen: bei drei Patienten war das Orificium papillae wegen eines
Duodenaldivertikels nicht intubierbar, bei einer Patientin war die
Duodenalpassage aufgrund eines fortgeschrittenen Pankreaskopfkarzinoms
nicht möglich.
3.1.2. Begleiterkrankungen
Von den auftretenden Begleiterkrankungen wurden bei der Erhebung neben
Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen diejenigen berücksichtigt, durch
3. Ergebnisse
26
die bei den Patienten eine verminderte Abwehrlage und damit ein erhöhtes
Risiko bestand nach ERCP infektiöse Komplikationen zu entwickeln. Hierzu
zählten wir konsumierende Erkrankungen, Tumore, chronische oder akute
Entzündungen und Erkrankungen, vor allem Diabetes mellitus,
Lebererkrankungen sowie Alkoholabusus. Insgesamt gaben 104 von 148
Patienten (70,3 %) Begleiterkrankungen an, wobei Mehrfachnennungen
möglich waren. Relevant im Sinne eines erhöhten Komplikationsrisikos
waren hiervon 60 (57,7 %) Fälle. 18 Patienten (17,3 %) hatten mehrfache
Erkrankungen dieser Art. Abbildung 3.2. zeigt die Häufigkeit der Nennungen
der einzelnen Begleiterkrankungen.
Abb. 3.2. Begleiterkrankungen
57
17
12
7
36
12
7
12
3
10
0
10
20
30
40
50
60
Herzkre
islau
ferkra
nkun
gen
Atemweg
serkra
nkun
gen
Diabete
s mellitu
s
sonst.
Stoffw
echsel
störun
gen
Neopla
sien
Alkoho
labusu
s
Leberz
irrho
se
Z.n.Hep
atitis
Lebere
rkran
kung
en
sonsti
ge
Anzahl
3. Ergebnisse
27
3.1.3. Untersuchungsgrund
Abbildung 3.3. gibt die genannten Untersuchungsgründe wieder, wobei
Mehrfachnennungen möglich waren.
Abb. 3.3. Untersuchungsgrund
Choledocholithiasis11,7%
Kolik18,7%
Biliäre Pankreatitis4,6%
Ikterus12,9%
chronische Cholezystitis3,1%
akute Cholezystitis4,6%
Pankreatitis unklarer Genese
8,3%
Post OP3,4%
asymptomatische
Laborwerterhöhung1,2%
unklare Oberbauchbeschwerden
1,5%
Obstruierende Tumorerkrankungen
8,0%Sepsis0,3%
Cholangitis0,6%
Cholezystolithiasis21,2%
3. Ergebnisse
28
Bei 135 Patienten konnte aufgrund der durch die ERCP gestellte Diagnose ein
erhöhtes Risiko für Komplikationen vermutet werden.
89 Patienten (60,1 %) hatten durch manifeste Obstruktion ein deutlich
erhöhtes Infektionsrisiko. 19 (12,8 %) Patienten hatten bereits zum
Untersuchungszeitpunkt eine biliäre Pankreatitis entwickelt.
An einer vorbestehenden Infektion oder Entzündung mit Ursprung im Bereich
von Gallensystem oder Pankreas litten insgesamt 58 Patienten (39,2 %).
3. Ergebnisse
29
3.1.4. ERCP-assoziierte Maßnahmen
Weiterführende therapeutische Maßnahmen, wie z.B. Papillotomien oder
Steinextraktionen mittels Ballon oder Körbchen, Stenteinlagen oder –wechsel,
die transpapilläre Choledochusdrainage (TPCD), Steinzertrümmerungen
sowie Probenentnahmen (PE) wurden während der Untersuchung bei 84
Patienten (56,8 %) durchgeführt. Bei 49 Patienten (33,1 %) war mehr als eine
Maßnahme erforderlich. Abbildung 3.4. verdeutlicht die Häufigkeit der
verschiedenen therapeutischen Maßnahmen, dabei waren Mehrfachnennungen
möglich.
30
48
34
513
2 20
10
20
30
40
50
60
Precut
Papillo
tomie
Ballon
durch
zug
Steine
xtrak
tion mitte
ls Körbch
enTPCD
Lithotr
ypsie PE
Anzahl derMaßnahmen
Abb. 3.4. Häufigkeit der ERCP-assoziierten Maßnahmen
3. Ergebnisse
30
3.1.5. ERCP-assoziierte Komplikationen und Probleme
ERCP-bedingt kam es bei 5 Patienten (3,4 %) zu Blutungen, die in drei Fällen
spontan sistierten.
Insgesamt waren 56 Patienten (37,8 %) von weiteren Problemen während der
Untersuchung betroffen.
Tabelle 3.1. zeigt die Häufigkeit des Auftretens der berücksichtigten
Ursachen für erschwerte Untersuchungen, auch hier waren
Mehrfachnennungen möglich:
Tab. 3.1. Ursachen für erschwerte Durchführung der Untersuchung
Anzahl der Nennungen
Billroth-II-Magen
3
Papillensklerose
14
Duodenaldivertikel
11
Erhöhter Intubationswiderstand
durch Tumor
5
Keine Selektivintubation des
Gallenganges
3
Keine Darstellung des
Gallenganges
7
Abbruch der Untersuchung bei:
unkooperativem Patienten
kardiopulmonalem Zwischenfall
ohne Angabe des Grundes
8
6
6
3. Ergebnisse
31
Zur Perforation kam es bei 2 Patienten (1,4 %), zur Paravasatbildung bei
insgesamt 3 Patienten (2,0 %).
Die Ausbildung eines Papillenödems ist in 14 Fällen (9,5 %) beschrieben.
Ein verzögerter Kontrastmittelaustritt ist bei 6 Patienten (4,1 %)
dokumentiert.
3.1.6. Post-ERCP-Verlauf
3.1.6.1. Allgemein
Bei 4 Patienten (2,7 %) sind nach ERCP neuaufgetretene starke
Oberbauchbeschwerden und Erbrechen dokumentiert, welche aufgrund der
Laborkonstellation als Cholangitiden bzw. Cholezystitiden gewertet werden
können, die Rahmen dieser Arbeit nicht weiter berücksichtigt werden.
3 Patienten (2,0 %) entwickelten im klinischen Verlauf ohne vorbestehende
biliäre Pankreatitis eine exsudative Pankreatitis. In einem Fall wurde von
einer plötzlich ausgelösten Leberdekompensation berichtet.
Im Überwachungszeitraum kam es zu insgesamt fünf Todesfällen, von denen
drei auf einen vorbestehenden schlechten kardiovaskulären Allgemeinzustand
und zwei auf eine fortgeschrittene neoplastische Erkrankung zurückzuführen
sind. Ein Zusammenhang mit der Untersuchung ist in keinem Fall feststellbar.
Da die Labor- und Verlaufskontrollen individuell auf die klinischen
Erfordernisse abgestimmt wurden und in den meisten Fällen der
Pankreatikographie in engem zeitlichen Zusammenhang eine Operation
erfolgte, ist es nicht möglich, verallgemeinernde Aussagen zum Verhalten der
Befunde in Korrelation zur ERCP bzw. ERP zu machen. Um dennoch
3. Ergebnisse
32
Tendenzen beurteilen zu können, wurde zur Darstellung der Laborwerte der
Verlauf der Mittelwerte über den Beobachtungszeitraum gewählt.
3.1.6.2. Entzündungszeichen
Da nach der ERCP in den meisten Fällen innerhalb kurzer Frist eine
Cholezystektomie erfolgte, erhielten die meisten Patienten während des
Beobachtungszeitraumes im Rahmen der Operation eine systemische
Antibiose, so dass der Post-ERCP-Verlauf im Hinblick auf infektiöse
Komplikationen nur schlecht beurteilt werden kann.
Bei 134 Patienten (90,5 %) sind im Zeitraum von Tag 3 vor bis Tag 10 nach
ERCP Leukozytenwerte dokumentiert. Bei 57 dieser Patienten (42,5 %)
bestand eine vorübergehende, in 22 Fällen (16,4 %) eine länger als 3 Tage
andauernde Erhöhung auf Werte über 9000/µl. Bei 33 Patienten (24,6 %) lag
die Leukozytose bereits vor der Untersuchung vor. Nur in 6 Fällen (4,5 %)
stand der Anstieg der Leukozyten in unmittelbar zeitlichem Zusammenhang
mit der Untersuchung.
Eine Aussage zur Entwicklung der Körpertemperatur in Korrelation zur
Untersuchung ist nicht möglich, da bei häufig unauffälligem Post-ERCP-
Verlauf nur wenige und vereinzelte Messungen dokumentiert sind.
3.1.6.3. Amylase
Der Normwert der Amylase im Serum liegt zwischen 23 und 130 U/l.
Bei insgesamt 73 (49,3 %) Patienten war während des Zeitraumes von Tag 3
vor bis Tag 10 nach ERCP eine Erhöhung der Amylase im Serum zu
beobachten. In 18 (24,7 %) Fällen lag die Erhöhung bereits vor der
3. Ergebnisse
33
Untersuchung vor. 35 Fälle (47,9 %) sind eindeutig durch die ERCP
ausgelöst. In 68,5 % aller Fälle kam es nach ERCP innerhalb von drei Tagen
wieder zu einem Abfall der Werte in den Normbereich.
Abbildung 3.5. zeigt den Verlauf der durchschnittlichen Amylasewerte im
Serum, dabei weist die Kurve zwei Tage vor der Untersuchung einen Gipfel
auf, es folgt zunächst ein Abfall der Werte. Am Tag der Untersuchung zeigt
sich das Maximum mit einem konsekutiven Abfall der Werte. Die
durchschnittlichen Serumamylasewerte erreichen ab Tag 4 nach der
Untersuchung wieder den Normbereich. Ab Tag 6 kommt es erneut zu einem
diskreten Anstieg der Werte.
Abb. 3.5. Verlauf der mittleren Serumamylasewerte über den Beobachtungszeitraum
0
50
100
150
200
250
300
350
400
-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Tage nach ERCP
Amylase
3. Ergebnisse
34
3.1.6.4. Lipase
Der Normalbereich der Lipase im Serum liegt bei bis zu 200 U/l. Die
klinische Symptomatik ist trotz erhöhter Lipasewerte häufig unauffällig.
Angaben zu Lipasewerten liegen von 138 Patienten (93,2 %) vor. Bei 87
dieser Patienten (63,0 %) ist eine Erhöhung der Lipase im Serum über den
Normwert von 200 U/l dokumentiert, bei 71 Patienten (51,5 %) überstieg der
Wert passager oder andauernd die Konzentration von 300 U/l.
In 28 der 87 Fällen (32,2 %) war eine Lipasämie über 200 U/l, davon bei 21
von 87 Patienten (24,1 %) über 300 U/l, bereits vor der ERCP beschrieben. In
41 Fällen (47,1 %) stieg die Lipase eindeutig zeitlich mit der ERCP korreliert
über 200 U/l, davon bei 29 Fällen (33,4 %) durch die ERCP ausgelöst über
300 U/l.
Bei 26 von 87 Patienten (29,9 %) normalisierten sich die Werte innerhalb von
zwei Tagen nach ERCP, bei weiteren 26 Patienten waren die erhöhten Werte
länger als sechs Tage dokumentiert. Bei insgesamt 9 Patienten (6,1 %) ist aus
der Dokumentation ein Zusammenhang zwischen erschwerter Untersuchung
und post- ERCP erhöhter Lipasekonzentration ersichtlich.
Abbildung 3.6. verdeutlicht den Verlauf der mittleren Lipasewerte über den
Beobachtungszeitraum. Der Verlauf der Lipasewerte entspricht dem Verlauf
der Amylase. Auch hier liegt ein Gipfel zwei Tage vor der Untersuchung, es
folgt ein Abfall der Werte bis zum Tag der Untersuchung und das Maximum
am Tag der ERCP, dem ebenfalls ein stetiger Abfall der Werte folgt. Dabei
bleiben die Mittelwerte der Lipasekonzentrationen jedoch über den gesamten
Beobachtungszeitraum oberhalb des Normbereiches. Ab Tag 6 bis Tag 9 nach
der Untersuchung kommt es erneut zu einem leichten Anstieg.
3. Ergebnisse
35
Abb. 3.6. Verlauf der mittleren Serumlipasewerte über den Beobachtungszeitraum
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tage nach ERCP
Lipase (U/l)
3. Ergebnisse
36
3.2. Experimenteller Teil
3.2.1. Vorstudie
Die Vorstudie diente zur Festsetzung der zur Darstellung der Pankreasgänge
benötigten Kontrastmittelmenge.
Bei einem Schwein mit einem Körpergewicht von 17 kg kommt es nach
einem Totraumvorlauf von 0,9 ml bei einer Kontrastmittelmenge von 2 ml zur
ersten Darstellung des Pankreasganges.
Abb.3.7. Darstellung des Pankreas nach Injektion von 2 ml Kontrastmittel
3. Ergebnisse
37
Abb.3.8. Beginnende Parenchymographie nach Injektion von 5 ml Kontrastmittel
Abb.3.9. Vollständige Parenchymographie nach Injektion von 8 ml Kontrastmittel
3. Ergebnisse
38
3.2.2. Tierexperimentelle Studie
Die Probenanalyse erfolgte durch das Institut für Biochemische und
Pharmazeutische Forschung (IBMP), Nürnberg-Heroldsberg.
Zur grafischen Darstellung der zeitlichen Konzentrationsverläufe wurden
Liniendiagrammen und Boxplot-Darstellungen gewählt. Die Boxplotgrafiken
ermöglichen eine Aussage über die statistische Verteilung der Messwerte.
Innerhalb der Box befinden sich aufgeteilt in zweites und drittes Quartil 50%
der Einzelwerte, der Querbalken gibt den Median an. Aus der Abweichung
des Medianbalkens aus der Mitte der Box kann man die Schiefe der
Verteilung ablesen. Außerhalb der Box ist nach unten das erste, oberhalb der
Box das vierte Quartil als Plot angetragen. Innerhalb der Plots liegen 95 % der
Werte. Extremwerte liegen außerhalb der Minimal- und Maximalwerte, die
durch Querbalken dargestellt werden.
Die Verteilung kann aus dem Verhältnis von Boxhöhe zu Gesamthöhe der
Darstellung von Maximum bis Minimum abgelesen werden.
3. Ergebnisse
39
3.2.2.1. Gruppe I – intravenöse Imipenemapplikation
Die Abbildungen 3.10.a. und 3.10.b geben den Verlauf der Imipenem-
Plasmakonzentration in µg/ml der ersten fünf Versuchstiere (Plasma 1 bis 5)
nach intravenöser Antibiotikaapplikation über den Zeitraum von 60 Minuten
wieder. Von Tier 3 liegt kein 5 Minutenwert vor, da die Blutprobe bei der
weiteren Verarbeitung verunglückt ist.
Wie zu erwarten ist die Plasmakonzentration unmittelbar nach intravenöser
Applikation von Imipenem am höchsten, bereits nach 15 Minuten ist die
Konzentration durch Umverteilung und Ausscheidung deutlich abgefallen.
0
5
10
15
20
25
30
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Zeit (min)
i.v.-Plasma 1i.v.-Plasma 2i.v.-Plasma 3i.v.-Plasma 4i.v.-Plasma 5
Imipenemkonzentration (µg/ml)
Abb. 3.10.a Verlauf der Imipenem-Plasmakonzentration nach intravenöser Applikation
3. Ergebnisse
40
Die Boxplot-Darstellung zeigt eine geringe Streuung der Werte, erkennbar an
der geringen Höhe der Box sowie der Plots.
Abb. 3.10.b Verlauf der Imipenem-Plasmakonzentration nach intravenöser Applikation
3.2.2.2. Gruppe II – enterale Imipenemapplikation
Abbildung 3.11. gibt den Anstieg der Imipenem-Plasmakonzentration in
µg/ml nach enteraler Antibiotikaapplikation wieder. Eine relevante enterale
Imipenemresorption findet demnach nicht statt. Da dieses Ergebnis aufgrund
55554N =
Imipenemkonzentration (µg/ml)
Zeit (min.) 604530155
30
20
10
0
3. Ergebnisse
41
der Angaben über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Imipenem zu
erwarten war, erfolgte die Messung nur an drei Individuen.
Da der Imipenemspiegel bei dem dritten Tier über den gesamten Zeitverlauf
unterhalb der Nachweisgrenze lag, wurde dieser nicht mit in die Darstellung
einbezogen. Aufgrund der geringen Fallzahlen wurde hier auf die Boxplot-
Darstellung verzichtet.
Abb. 3.11. Verlauf der Imipenem-Plasmakonzentration nach enteraler Applikation
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
Zeit (min)
Imipenemkonzentration(µg/ml)
enteral-Plasma 1enteral-Plasma 2
3. Ergebnisse
42
Die Abbildungen 3.12.a und 3.12.b zeigen die Plasmakonzentrationen nach
intravenöser und enteraler Imipenemapplikation anhand der Mittelwerte im
Vergleich. Eindrucksvoll ist der fehlende Konzentrationsanstieg nach
enteraler Applikation trotz vierfach höherer Dosis.
Abb. 3.12.a Mittelwerte der Plasmakonzentrationen nach intravenöser und enteraler
Applikation im Vergleich.
0
5
10
15
20
25
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65Zeit (min)
Imipenemkonzentration(µg/ml)
i.v. Applikationenterale Applikation
3. Ergebnisse
43
111222 5555N =
Imipenemkonzentration (µg/ml)
Zeit (min.)
907560453015
20
10
0
-10
i.v. Applikation
enterale Applikation
Abb. 3.12.b Mittelwerte der Plasmakonzentrationen nach intravenöser und enteraler
Applikation im Vergleich.
3. Ergebnisse
44
3.2.2.3. Gruppe III - intraduktale Imipenemapplikation
Die Abbildungen 3.13.a und 3.13.b stellen die Imipenem-
Gewebekonzentration in µg/mg nach intraduktaler Antibiotikaapplikation dar.
Das Maximum der Gewebekonzentration ist nach 30 Minuten erreicht.
Abb. 3.13.a Verlauf der Imipenem-Gewebekonzentration nach intraduktaler Applikation
0
5
10
15
20
25
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100Zeit (min)
Imipenemkonzentration(µg/mg)
Pankreas 1Pankreas 3Pankreas 4Pankreas 5Pankreas 6
3. Ergebnisse
45
Auch hier zeigt sich in der Boxplot-Darstellung nur eine geringe Varianz der
Messwerte, wobei die Messergebnisse der Gewebespiegel des Tieres Nr. 2
nicht mitdargestellt wurden, da die Gewebeproben aufgrund fehlerhafter
Gewebeentnahme größere Pankreasganganteile enthielten.
Augenfällig ist eine positiv schiefe Verteilung der Messwerte bei 30 Minuten.
35355N=
Imipenemkonzentration (µg/mg)
Zeit (min.) 9060453015
30
20
10
0
Abb. 3.13.b Verlauf der Imipenem-Gewebekonzentration nach intraduktaler Applikation
3. Ergebnisse
46
Bei der intraduktalen Imipenemapplikation wird neben dem Gewebespiegel
ebenfalls ein relevanter Plasmaspiegel erzielt.
Die Abbildungen 3.14.a und 3.14.b zeigen die Konzentrationen im Vergleich.
Abb. 3.14.a Verlauf der Imipenem-Plasma- und Gewebekonzentration nach intraduktaler
Applikation
0
5
10
15
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100Zeit (min)
Imipenemkonzentration(µg/ml)
PankreasPlasma
3. Ergebnisse
47
In der vergleichenden Darstellung von Plasma- und Gewebespiegel zeigt sich
kein signifikanter Unterschied bezüglich der Mediane. Erneut fällt die im
Vergleich zum Plasmaspiegel höhere Messwertstreuung der Gewebeproben
auf.
556665 666655N =
Imipenemkonzentration (µg/ml bzw. µg/mg)
Zeit (min.)907560453015
30
20
10
0
-10
Plasma
Gewebe
Abb. 3.14.b Verlauf der Imipenem-Plasma- und Gewebekonzentration nach intraduktaler
Applikation
3.2.2.4. Gruppe V – intravenöse Imipenemapplikation
Die Abbildungen 3.15.a und 3.15.b stellen die Imipenem-Plasma- und
Imipenem-Gewebekonzentrationen in µg/mg bzw. µg/ml nach intravenöser
3. Ergebnisse
48
Antibiotikagabe dar. Es wird deutlich, dass nach i.v. Applikation
therapeutisch ausreichende Imipenemkonzentrationen im Parenchym
nachweisbar sind. Dabei ist zu beachten, dass die Applikationsdosis dieser
Versuchsgruppe mit 20 mg/kg Körpergewicht doppelt so groß gewählt ist wie
bei Gruppe I.
Durch Limitierung der Anzahl der Versuchstiere standen für diese
Versuchsgruppe nur zwei Tiere zur Verfügung.
Abb. 3.15.a Verlauf der Imipenem-Plasma- und -Gewebekonzentration nach i.v.
Applikation
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
Zeit (min)
Imipenemkonzentration (µg/ml bzw. mg)
Pankreas Plasma
3. Ergebnisse
49
Trotz der geringen Zahl an Messwerten und der durch Gewebsaufarbeitung
bedingten Messwertstreuung kann in der Boxplotdarstellung ein deutlicher
Konzentrationsunterschied zwischen Gewebe und Plasma visualisiert werden.
Dargestellt wird in diesem Fall jeweils das obere und untere 50 % Perzentil
mit dem dazwischenliegenden Median.
222222 22222N =
Imipenemkonzentration (µg/ml bzw. µg/mg)
Zeit (min.)75604530155
70
60
50
40
30
20
10
Plasma
Gewebe
Abb. 3.15.b Verlauf der Imipenem-Plasma- und -Gewebekonzentration nach i.v.
Applikation
3. Ergebnisse
50
3.2.2.5. Vergleich der Applikationsarten
Die Abbildung 3.16.a und 3.16.b zeigen die Imipenem-
Gewebekonzentrationen, die Abbildung 3.17.a sowie 3.17.b die Imipenem-
Plasmakonzentrationen nach intraduktaler und intravenöser Applikation
(Versuchsgruppen I und V) im Vergleich. Die Darstellung erfolgt in den
Liniendiagrammen anhand der Mittelwerte der Parenchymkonzentrationen
bzw. Plasmaspiegel. Zur besseren Vergleichbarkeit wurden der Verläufe der
Konzentrationen nach intravenöser Applikation nach rechnerischem
Angleichen an die intraduktale Dosis dargestellt.
Abb. 3.16.a Vergleich der Gewebekonzentrationen bei intraduktaler und intravenöser
Imipenemapplikation
0
2
4
6
8
10
12
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100Zeit (min)
Imipenemkonzentration (µg/mg)
intraduktale Applikation i.v. Applikation
3. Ergebnisse
51
Die Mediane der Gewebekonzentrationen nach intraduktaler Applikation
unterscheiden sich deutlich von den Messwerten nach intravenöser
Imipenemgabe. Auch hier ist die Wertestreuung bei intraduktaler Applikation
erkennbar.
556665 222222N =
Imipenemkonzentration (µg/mg)
Zeit (min.) 9075604530155
30
20
10
0
-10
i.v.
intraduktal
Abb. 3.16.b Vergleich der Gewebekonzentrationen bei intraduktaler und intravenöser
Imipenemapplikation
Beide Applikationsformen führen zu therapeutisch wirksamen
Parenchymkonzentrationen. Nach intraduktaler Antibiotikazufuhr zeigt die
Kurve einen langsameren Anstieg, das Maximum der Konzentration ist erst
nach 30 Minuten, nach i.v. Applikation bereits nach 5 Minuten erreicht, dabei
sind die nach lokaler Gabe gemessenen Gewebekonzentrationen über den
gesamten Beobachtungszeitraum deutlich höher als nach äquivalenter i.v.-
3. Ergebnisse
52
Applikation. Der Konzentrationsabfall erfolgt nach intravenöser
Antibiotikazufuhr durch Umverteilung initial schneller, dann langsamer als
nach intraduktaler Applikation.
Der Vergleich der Plasmaspiegel zeigt eine weitgehende Übereinstimmung
der Konzentrationsverläufe beider Applikationsarten mit einem Maximum am
Beginn des Beobachtungszeitraumes (t = 15 min) und einem konsekutiven
langsamen Abfall der Kurven. Nach 90 Minuten liegen noch alle
Konzentrationen im therapeutischen Bereich.
Abb. 3.17.a Vergleich der Plasmakonzentrationen bei intraduktaler und intravenöser
Imipenemapplikation
0
5
10
15
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Zeit (min)
Imipenemkonzentration(µg/ml)
i.v.-Applikationintraduktale Applikation
3. Ergebnisse
53
In der Boxplotdarstellung ist eine deutliche Wertestreuung bei intraduktaler
Applikation zu erkennen.
Abb. 3.17.b Vergleich der Plasmakonzentrationen bei intraduktaler und intravenöser
Imipenemapplikation
Es zeigt sich, dass bei beiden Applikationsformen sowohl therapeutisch
wirksame Parenchym- als auch Plasmaspiegel erzielt werden.
666655 55554N =
Imipinemkonzentration (µg/ml)
Zeit (min.) 9075604530155
30
20
10
0
i.v.
intraduktal
4. Diskussion
54
4. Diskussion
4.1.Komplikationen und Prophylaxe: Literaturüberblick
4.1.1. Allgemein
Die Gesamtkomplikationsrate nach ERCP liegt abhängig von der Erfahrung
der Untersucher zwischen 3 % und 17,4 % (Zimmon et al., 1975, Mairose et
al., 1978, Lorenz et al., 1996, Zinsser et al., 1999).
Die häufigste und gefürchtetste Komplikation neben der Bakteriämie, die bei
2 bis 16 % der Untersuchungen auftritt (Sauter et al., 1990, Hart und Classen,
1990, Lorenz et al., 1998, Harris et al., 1999, Kießlich et al., 2001), ist die
akute Pankreatitis mit Angaben von 0,1 % (Mössner, 1982) und 1 % (Bilbao
et al., 1976, Hamilton et al., 1983, Hart und Classen, 1990) bis 12,4 %
(Brandes et al., 1981, La Ferla et al., 1986, Dumot et al., 1998, Halme et al.,
1999, Freeman et al., 2001, Raty et al., 2001, Christensen et al., 2004, Suissa
et al., 2005) mit der möglichen Folge der pankreatitischen Sepsis.
Infektiöse Komplikationen sind die häufigste Todesursache im Rahmen
akuter ERCP-induzierter Pankreatitiden (Ebner et al., 1982, Pederzoli et al.,
1993, Fung et al., 1997).
Zur Entstehung der ERCP-induzierten Pankreatitis, die sich in den meisten
Fällen innerhalb von 24 Stunden nach der Untersuchung entwickelt (Bilbao et
al., 1976), werden unterschiedliche Hypothesen aufgestellt.
4.1.2. Pankreatitis als Komplikation der ERCP
R. H. Fitz beschrieb bereits 1889 infektiöse Mediatoren als mögliche
Verursacher der akuten Pankreatitis.
4. Diskussion
55
Heute werden mechanische, chemische, hydrostatische, enzymatische und
mikrobiologische Faktoren kontrovers als Auslöser der ERCP induzierten
Pankreatitis diskutiert.
Die Art des Kontrastmittels, Anzahl, Druck, Geschwindigkeit und Volumen
der Kontrastmittelinjektionen sind nach Mössner (1982) ursächlich
verantwortlich. Auch Sherman (1994) und Chen et al. (1995) vermuteten als
wichtigste Ursache eine Überinjektion bei überhöhtem Injektionsdruck mit
folgender hydrostatischer Zellverletzung. Stolte und Mitarbeiter (1981)
beobachteten im Tierexperiment bei Katzen unmittelbar nach
Pankreatikographie hochgradige ödematöse und irreversible Zelldefekte.
Koch et al. beschrieben 1975 eine Inzidenz der Post-ERCP-Pankreatitis nach
Parenchymographie von 13,5 % im Vergleich zu 5,1 % nach
Pankreasdarstellungen ohne Parenchymographie. Kasugai et al. (1974)
konnten nach Einführung eines Manometers zur Kontrolle des
Injektionsdruckes eine Reduktion der Parenchymographien von 22,1 % auf
2,4 % mit einem signifikanten Rückgang der Erhöhung der
Serumamylasewerte um 20 % verzeichnen und in der gesamten Serie keine
klinisch akute Pankreatitis beobachten. Auch Brandes et al. (1981) belegten
mit einer kontrollierten Patientenstudie den Zusammenhang zwischen
erhöhtem Injektionsdruck, Hyperamylasämie und Parenchymographie. Die
Rolle der Osmolarität des Kontrastmittels wurde mehrfach ohne signifikantes
Ergebnis untersucht (Stolte et al., 1981, Sherman und Lehman, 1991,
Sherman et al., 1994). Eine Metaanalyse zeigte keinen Unterschied zwischen
hoch- und niederosmolaren Kontrastmitteln (George et al., 2004).
Um einer möglichen direkten Aktivierung proteolytischer Enzyme durch den
Kontrastmittelkatheter oder mittels Kontamination durch intestinale Enzyme
vorzubeugen, wurden die Proteaseinhibitoren Aprotinin, Gabexate,
Somatostatin bzw. Octreotid eingesetzt, ohne dass die Häufigkeit der Post-
4. Diskussion
56
ERCP-Pankreatitiden überzeugend reduziert werden konnte (Koch et al.,
1975, Brust et al., 1977, Arvanitides et al., 1998, Tulassy et al., 1998,
Manolakopoulos et al., 2002, Andriulli et al., 2002 und 2004). Andere Studien
zeigten prophylaktische Effekte in Bezug auf ERCP-induzierte Pankreatitiden
(Ohlsson et al., 1989, Wakayama et al., 1989, Cavallini et al., 1996, Bordas et
al., 1998). Octreotid löste durch eine Steigerung des Sphinktertonus vermehrt
postinterventionelle Pankreatitiden aus (Binmoeller et al., 1992 und Sternlieb
et al., 1992). Weiner et al. (1995) beschrieben eine signifikant verminderte
Inzidenz von Post-ERCP-Pankreatitiden nach Corticoidapplikation.
Manolakopoulos et al. (2002) konnten dieses Ergebnis in einer randomisierten
Multizenterstudie mit 354 Patienten nicht bestätigen. Katsinelos und
Mitarbeiter (2005) zeigten nach oraler Vorbehandlung mit Allopurinol eine
präventive Wirkung auf Post-ERCP-Pankreatitiden. Dumot et al. (1998),
De Palma und Catanzone (1999) sowie Budzynska et al. (2001) konnten
keinen Einfluss einer Corticoid- und Allopurinolgabe (Budzynska et al.,
2001) beobachteten. Zwei kontrollierte prospektive Studien über die Wirkung
von Interleukin 10 auf die Entstehung der Post-ERCP-Pankreatitiden lieferten
widersprüchliche Ergebnisse (Devière et al., 2001, Dumot et al., 2001). In
einer einzelnen randomisierten Studie zeigte die Vorbehandlung mit rektal
appliziertem Diclofenac eine im Vergleich zur Kontrollgruppe reduzierte
Pankreatitisrate (Murray et al., 2003). Heparin- (Rabenstein et al., 2004) und
β-Carotingabe (Lavy et al., 2004) konnten die Inzidenz nicht verringern.
Kritisch anzumerken ist, dass es sich bei dem Einsatz von Proteaseinhibitoren
oder antiinflammatorischen Substanzen um symptomatische Interventionen
zur Pankreatitisprophylaxe handelt, da die Ursache der Proteasenaktivierung
weiterhin ungeklärt bleibt.
4. Diskussion
57
Auch eine chemisch-mikrobielle Genese durch bakterielle Enzyme, Toxine
und Aktivatoren nach iatrogener Besiedelung durch kontaminierte
Kontrastmittelkatheter wurde vorgeschlagen (Sherman, 1994).
Einig sind sich alle Autoren darüber, dass der freie Kontrastmittel- und
Sekretabfluss die Entstehung und Prognose der Pankreatitis maßgeblich
beeinflusst. Mairose et al. (1978) sowie Arakawa et al. (1988) zeigten, dass
Patienten mit intakter Papilla minor oder akzessorischem Pankreasgang
(Ductus Santorini) mit freiem Kontrastmittelabfluss eine geringere Inzidenz
der Post-ERCP-Pankreatitiden aufwiesen. Persistierende Obstruktion nach
ERCP sowie wiederholte Injektionen oder Kanülierungen des Pankreasganges
bei erschwerten Untersuchungsbedingungen, die zu einem Papillenödem mit
verlangsamtem Abfluss führten, werden somit als beeinflussende Faktoren
angesehen (Stolte et al., 1981, Ebner et al., 1982, Hamilton et al., 1983,
La Ferla et al., 1986, Sherman, 1994, Smith et al., 1996, Johnson et al., 1997,
Westphal und Brogard, 1999, Zinsser et al., 1999, Freeman et al. 2001,
Tsujino et al., 2005).
Sudhindran et al. (2001) und Moreto et al. (2003) reduzierten den durch
Papillenintubation ausgelösten Sphinkterspasmus durch systemisch
applizierte Nitrate und konnte so die Inzidenz von ERCP induzierten
Pankreatitiden vermindern. Die Anwendung ist jedoch durch die hypotensive
Medikamentenwirkung eingeschränkt. Nifedipin zeigte keinen Einfluss auf
die Pankreatitishäufigkeit (Sand und Nordback 1993). Lokale
Lidocainapplikation (Schwartz et al., 2004) hatte keine prophylaktische
Wirkung.
Eine intravenöse Sekretininjektion kann die Kontrastmittelentleerung nach
ERCP beschleunigen und die Epithelschäden verringern (Stolte et al., 1981).
4. Diskussion
58
Wenngleich die Entstehung der Post-ERCP-Pankreatitis nicht ursächlich
geklärt ist und am ehesten auf mehreren Faktoren beruht, gibt es doch
umfassende Fallstudien, die belegen, dass eine bakterielle Superinfektion im
Rahmen der akuten Pankreatitis in bis zu 70 % der Fälle auftritt und die
Mortalität signifikant erhöht (Beger et al., 1986, Fedorak et al., 1992,
Pederzoli et al., 1993, Fung et al., 1997, Uhl et al., 1998, Gloor et al., 2001).
Septische Komplikationen stellen die Haupttodesursache der akuten
Pankreatitis dar (Sherman und Lehman 1991, Pederzoli et al., 1993, Bassi et
al., 1994, Mithöfer et al., 1996, Layer et al., 2001, Beger et al., 2002).
Besonders Patienten mit vorbestehender akuter Pankreatitis und Patienten mit
Veränderungen des Gangsystems bei chronischer Pankreatitis haben ein
erhöhtes Risiko ERCP-induziert infektiöse Komplikationen zu entwickeln
(Bilbao et al., 1976, Tsujino et al., 2005). Zimmon et al. (1975) beschreiben
nach retrospektiver Analyse von 300 Fällen eine signifikant erhöhte Inzidenz
der Post-ERCP-Pankreatitiden bei Patienten mit pathologischen
Pankreasbefunden.
Bemerkenswert ist das Ergebnis einer retrospektiven Studie von 50 Patienten,
dass Patienten mit Anamnese chronischer Pankreatitiden mildere Verläufe bei
Post-ERCP-Pankreatitiden aufwiesen als Patienten ohne Vorgeschichte (Chen
et al., 1995). Dieses Resultat ergibt sich jedoch aus einem kleinen
Patientenkollektiv und wurde bisher weder bestätigt noch widerlegt.
Aufgrund einer Fallstudie von vier Patienten vermuteten Davis und Kollegen
schon 1975, dass neben intraduktaler Stase die Intubation der Papille eine
wichtige Rolle bei der Entstehung Post-ERCP-Infektionen spielt. Hierbei
zogen sie sowohl die Möglichkeit der Kontamination durch die Instrumente
als auch die Verteilung bereits im Gangsystem vorhandener Mikroorganismen
durch das Kontrastmittel in Betracht. Auch Zimmon und Mitarbeiter (1975),
4. Diskussion
59
sowie Bilbao et al. (1976) sahen die Ursache entweder in der Induktion einer
Entzündung mittels Keimeinschleppung durch die Pankreatikographie oder
der Exazerbation einer bereits vorbestehenden subklinischen Infektion.
Der erste veröffentlichte Fall einer letal verlaufenden nekrotisierenden
Pankreatitis nach Cholangio-Pankreatikographie wird ursächlich auf die
Exazerbation eines subakut entzündlichen Prozesses durch Injektion von
infektiösem Material mit dem Kontrastmittel in eine vorbestehende
Pankreaszyste zurückgeführt (Ammann et al., 1973). Ebner und Mitarbeiter
beobachteten bei 0,1 % aller Pankreatikographien eine letal verlaufende
Pankreatitis. Bei Patienten mit chronischer Pankreatitis war die
Komplikationsrate ein Zehnfaches höher (Ebner et al., 1982).
Die Ausbildung eines Pseudozystenabszesses infolge Kontrastmittelfüllung
einer Pseudozyste ist ebenfalls als eine der häufigsten zum Tode führenden
Komplikationen bei chronischer Pankreatitis (Bilbao et al., 1976, Biermann
und Rick, 1992) sehr gefürchtet.
Als Folge einer persistierenden Obstruktion des Pankreasganges kann es
ausgehend von einer ERCP bedingten Pankreatitis zur pankreatitischen Sepsis
kommen. In der Multizenterstudie von 10000 Fällen nach Bilbao und
Kollegen (1976) lag die Inzidenz der Sepsis bei 0,3 %, wies allerdings eine
Mortalität von 20 % auf. Auch hier entwickelte sich die Sepsis bei einem
Patienten aus einem Pseudozystenabszess, bei allen anderen Fällen lagen
irreversible Tumorstenosen vor. Das Auftreten septischer Komplikationen ist
somit bei Obstruktion signifikant erhöht (Zimmon et al., 1975; Mani et al.,
1997).
Die Beseitigung der Obstruktion ist daher die wichtigste präventive
Maßnahme gegen die ERCP-bedingte Pankreatitis und infektiöse
Komplikationen. Da die Stenteinlage eine effektive Methode zur Reduktion
4. Diskussion
60
der Inzidenz und Schwere von Post-ERCP-Pankreatitiden zu sein scheint
(Freeman, 2004, Singh et al., 2004), ist diese in den USA zu weit verbreitetem
Standard geworden. Nachteilig sind oft schwierige Platzierungen aufgrund
anatomischer Besonderheiten bei Risikopatienten sowie notwendige Follow-
up-Untersuchungen und ggf. endoskopische Entfernungen. Des Weiteren
finden sich oft schon nach kurzzeitiger Stentverweildauer bei zwei Drittel der
Patienten duktale und parenchymale Veränderungen. Langzeiterfahrungen
liegen bislang nicht vor (Freeman, 2004).
Motte et al. (1991), Tarnasky et al. (1997) und Christensen et al. (2004)
beobachten gehäuft Komplikationen bei Interventionen zur Wiederherstellung
des Kontrastmittel- und Sekretabflusses. Lorenz et al. (1996) berichteten im
Rahmen einer Studie über eine Sepsisrate von 8,1 % bei der Platzierung
biliärer Stents.
4.1.3. Antibiotikaprophylaxe bei ERCP
Während der frühzeitige Einsatz von Antibiotika bei nekrotisierender
Pankreatitis heute wegen der hohen Todesrate bei bakterieller Superinfektion
als indiziert gilt (Brattström et al., 1989, Koch et al., 1991 und 1993,
Pederzoli et al., 1993, Trudel et al., 1994, Mithöfer et al., 1996, Foitzik et al.,
1996 und 1997, Ho et al., 1997, Layer et al., 2001, Beger et al., 2002), wurde
eine Antibiotikaprophylaxe für die ERCP zwar über viele Jahre kontrovers
diskutiert, bis heute jedoch kein allgemeingültiges Regime entwickelt (UK
Working Party of Acute Pancreatitis, 2005).
Das Erregerspektrum, welches von der im Rahmen der ERCP applizierten
Antibiose erfasst werden muss, wurde in vielen Studien untersucht. Die am
häufigsten bei Post-ERCP-Infektionen isolierten Mikroorganismen waren
gramnegative Bakterien des Gastrointestinaltrakts, nur 20 % waren gram-
4. Diskussion
61
positiv und 9-15 % Anaerobier, vor allem Bacteroides. Am häufigsten wurden
Escherichia coli, Klebsiellen, Enterokokken, andere Enterobacterspezies,
Streptokokken und Staphylokokken nachgewiesen (Müller et al., 1987,
Devière et al., 1990, Büchler et al., 1992, Sheen-Chen und Chou, 1994, Mani
et al., 1997, Lorenz et al., 1998, Kießlich et al., 2001). Dieses Keimspektrum
entspricht den von Koch et al. (1991) im Rahmen sekundärer Pankreatitiden
isolierten Erregern. An erster bis vierter Stelle der Nachweishäufigkeit
rangierten in mehreren Studien Pseudomonasspezies (Müller et al., 1987,
Devière et al., 1990, Büchler et al., 1992, Sheen-Chen und Chou, 1994, Mani
et al., 1997), was jedoch am ehesten auf mangelhafte
Instrumentendesinfektion zurückzuführen ist (Elson, et al., 1975). Häufig
handelt es sich um Mischinfektionen (Devière et al., 1990, Fedorak et al.,
1992, Pederzoli et al., 1993, Lorenz et al., 1998, Kießlich et al., 2001).
Das eingesetzte Antibiotikum muss somit ein breites Spektrum abdecken.
Die andere Voraussetzung der Antibiotikaprophylaxe ist das Erreichen
therapeutisch wirksamer Pankreasgewebespiegel durch das eingesetzte
Medikament.
Seitdem durch Burns et al. (1986) die Existenz einer Blut-Pankreasschranke
beschrieben wurde, beschäftigten sich viele Studien mit der
Penetrationsfähigkeit diverser, seit langem eingesetzter und neuerer
Chemotherapeutika.
Untersucht wurden Präparate, die einzeln oder in Kombinationstherapien das
bakterielle Spektrum bei Gallen- und Pankreasinfektionen abdecken.
Die Resultate dieser Studien lassen Arbeiten zur Effizienz der intravenösen
Antibiotikaprophylaxe bei ERCP aufgrund der Präparatwahl in anderem Licht
erscheinen, denn sie können in vielen Fällen das Versagen der
Antibiotikatherapie im Rahmen pankreatischer Erkrankungen erklären.
4. Diskussion
62
Dem Vergleich dieser Studien ist kritisch anzumerken, dass die
Antibiotikakonzentrationen von den einzelnen Versuchsgruppen in
unterschiedlichen Proben, Pankreassaft, Pankreasgewebe oder
Zystenflüssigkeit bestimmt wurden. Die Resultate bewerteten viele Autoren
vor allem in Zitaten pauschal als Pankreaspenetration, wobei die
Sekretkonzentration nicht mit der Gewebekonzentration gleichzusetzen ist:
Koch und Mitarbeiter (1991) entdeckten, dass die Permeationsraten in das
Pankreassekret nur etwa ein Viertel der Gewebespiegel betrug. Im Fall einer
Infektion ist vor allem die Gewebekonzentration von Bedeutung (Demol et
al., 1983, Gregg et al., 1985).
Büchler et al. (1989) untersuchten im Rahmen von operativen Eingriffen an
der Bauchspeicheldrüse die Konzentration von Mezlocillin, Metronidazol und
Netilmicin in Pankreasgewebe, Pankreassaft und -zystenflüssigkeit.
Metronidazol und Mezlocillin erreichten in allen Proben therapeutisch
wirksame Konzentrationen. In einer späteren Untersuchung stellten Büchler et
al. (1992) jedoch fest, dass die Mezlocillin- und Piperacillinkonzentrationen
im Gewebe nicht ausreichend sind, um alle isolierten Erreger zu erfassen.
Auch Wallace et al. (1983 und 1986) beschrieben bei therapeutischen
Mezlocillinspiegeln im Serum eine unzureichende Gewebekonzentration.
Demol et al. (1983) beobachteten sowohl in gesundem als auch in entzündlich
verändertem Organ bei Ratten und Hunden ein unterschiedliches
Penetrationsverhalten von Mezlocillin und Azlocillin in den Pankreassaft.
Netilmicin zeigte keine (Büchler et al., 1992), Gentamicin nur eine geringe
(Koch et al., 1991, Bassi et al., 1994) Penetration. Dieses Ergebnis stützte die
Untersuchungen anderer Autoren (Hershey et al., 1982, Burns et al., 1986),
die beschrieben, dass die lange Zeit bei schweren Mischinfektionen als
Standardkombinationspräparate eingesetzten Aminoglykoside (Solomkin et
4. Diskussion
63
al., 1985, Eron, 1985) nach intravenöser Applikation nur sehr niedrige
Pankreasgewebekonzentrationen erreichen. Dieses wurde in anderen Studien
(Trudel et al., 1982 und 1994, Koch et al., 1991, Büchler et al., 1992)
mehrfach bestätigt.
Ampicillin, das in der klassischen Kombinationstherapie zusammen mit
einem Aminoglykosid eingesetzt wurde, erreichte ebenfalls nur minimale
Konzentrationen im Pankreassaft, lag damit aber in der Untersuchungsreihe
von Burns et al. (1986) im therapeutisch wirksamen Bereich, während andere
Studien keine ausreichenden Konzentrationen im Pankreassekret (Hershey et
al., 1982, Koch et al., 1991) und Pankreasgewebe (Trudel et al., 1994)
nachweisen konnten.
Tetracycline (Burns et al., 1986, Trudel et al., 1982 und 1994) waren nicht
nachweisbar. Während Burns und Kollegen (1986) auch Clindamycin im
Pankreassaft nicht nachweisen konnten, erzielten Trudel et al. (1982 und
1994) gute Spiegel im Pankreasgewebe und proklamierten das Antibiotikum
bis 1993 als Mittel der Wahl bei akuter Pankreatitis.
Cephalosporine wiesen unterschiedliche Penetrationsvermögen auf:
Cephalotin konnte nur bei sehr hohen Serumkonzentrationen im Pankreassaft
nachgewiesen werden und erreichte auch dann keine therapeutisch wirksamen
Spiegel. Cefoxitin (Gregg et al., 1985) zusammen mit Moxalactam konnte
nicht oder ebenso wie Cefamandol nur in minimaler Konzentration
nachgewiesen werden (Burns et al., 1986). Cefazolin (Trudel et al., 1982 und
1994) und Cefotiam (Koch et al., 1991) erzielten ungenügende
Gewebespiegel. Ceftizoxim und Cefotaxim erreichten höhere
Gewebekonzentrationen, lagen mit ihrem Spiegel aber nicht bei allen
Erregern oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (Büchler et al., 1992).
Drewelow et al. (1993) untersuchten Ceftazidim hinsichtlich seiner
Permeation in das Pankreassekret, gesundes und chronisch entzündetes
4. Diskussion
64
Gewebe sowie in nekrotische Areale bei schwerer Pankreatitis. Die
Gewebespiegel variierten in Abhängigkeit vom Entzündungsstadium,
erreichten jedoch in allen untersuchten Kompartimenten ausreichend hohe
antibakterielle Wirkspiegel.
Chloramphenicol (Burns et al., 1986, Koch et al., 1991, Trudel et al., 1982
und 1994) erreichte innerhalb von kurzer Zeit nach Injektion hohe
Konzentrationen im Pankreassekret bzw. gesundem sowie infiziertem
Pankreasgewebe. Aufgrund seiner ausgeprägten Nebenwirkungen besteht
jedoch für Chloramphenicol keine Indikation zum Einsatz bei Pankreatitiden.
Metronidazol (Trudel et al., 1982 und 1994, Wallace et al., 1983 und 1986,
Koch et al., 1991 und Bassi et al., 1994) konnte wie bei Büchler et al. (1992)
ebenfalls in hoher Gewebekonzentration nachgewiesen werden, hat jedoch
ausschließlich eine Wirkung gegen Anaerobier und ist daher für eine
Monotherapie ungeeignet. Des Weiteren ist das Risiko für eine akute
Pankreatitis unter Metronidazolmedikation erhöht (Norgaard et al., 2005).
Auch für Cotrimoxazol wurde eine ausreichende Pankreaspenetration
beschrieben (Wallace et al., 1986, Lorenz et al., 1999), bei der Anwendung
des Medikamentes wurden jedoch mehrfach sulfonamidinduzierte
Pankreatitiden als Nebenwirkung beobachtet (Brazer und Medoff, 1988,
Alberti-Flor et al., 1989, Bartels et al., 1992).
In der umfassenden Versuchsreihe von Büchler und Kollegen (1992) zeigten
Ciprofloxacin (Koch et al., 1991, Ho et al., 1997) und Ofloxacin, gefolgt von
Imipenem das beste Penetrationsvermögen (Uhl et al., 1998).
Da die Wirkung von Ofloxacin und Ciprofloxacin im Bereich der
grampositiven und anaeroben Bakterien Lücken aufweist, wurde von
mehreren Autoren (Büchler et al., 1992, Sauter et al., 1992, Trudel et al.,
1994, Bassi et al., 1998) sowie in den Guidelines der European Society of
Gastrointestinal Endoscopy 1998 (Rey et al., 1998) Imipenem im Fall einer
4. Diskussion
65
Antibiotikaprophylaxe oder Therapie als Mittel der Wahl vorgeschlagen.
Meropenem, ein neueres Carbapenem welches eine höhere Aktivität gegen
gramnegative Keime einschließlich Pseudomonas aeruginosa aufweist, zeigte
in einer prospektiven randomisierten Studie im Vergleich mit Imipenem keine
Vorteile in Bezug auf Inzidenz und Outcome pankreatischer Infektionen
(Manes et al., 2003).
Die meisten Studien zur Antibiotikaprophylaxe bei der ERCP befassen sich
mit der intravenösen Applikation.
Brandes et al. (1981) untersuchten in einer klinischen Studie die Relevanz von
Minocyclin zur Vermeidung infektiöser Komplikationen. Sie konnten
gegenüber dem Kontrollkollektiv ohne Antibiose keine Vorteile in der
Anwendung des Antibiotikums erkennen und sahen die effektivste
Komplikationsprophylaxe in der Beseitigung der Gangobstruktion und
Vermeidung der Parenchymographie durch kontrollierten Injektionsdruck.
Über die Penetrationsfähigkeit von Minocyclin in das Pankreasparenchym
liegen keine Untersuchungen vor, Burns et al. (1986) und Trudel et al. (1994)
konnten nach i.v. Applikation jedoch keine Tetracycline im Pankreassekret
nachweisen, auch im Hinblick auf das Keimspektrum muss die Auswahl des
Präparats hinterfragt werden.
In einer randomisierten Studie verglichen Sheen-Chen und Chou (1994) eine
Patientengruppe mit Cephalothin-Applikation vor und zusätzlicher
Cephalexin Gabe nach der Untersuchung mit einer Kontrollgruppe ohne
Antibiotikaprophylaxe. Da sie zwischen beiden Gruppen keine signifikanten
Unterschiede in der Häufigkeit der Komplikationen feststellen konnten,
erklärten sie eine Antibiotikaprophylaxe bei adäquater Asepsis und
vorsichtiger Manipulation für unnötig. Sheen-Chen und Chou beziehen sich in
ihrem Artikel speziell auf die Choledochoskopie, bei schwierigen
4. Diskussion
66
Untersuchungssituationen und pathologischen Gangverhältnissen wird der
Pankreasgang jedoch meist zuerst kontrastiert, wodurch eine Pankreatitis
ausgelöst werden kann. Die beiden untersuchten Cephalosporine der ersten
Generation erfassen außerdem nur einen Teil der im Rahmen von infektiösen
Komplikationen nach ERCP isolierten Mikroorganismen. Für Cephalexin
liegen keine Untersuchungen über die Penetrationsfähigkeit in das Pankreas
vor, aufgrund der über Cephalotin bekannten Pharmakokinetik erscheint diese
Kombinationstherapie von Cephalotin und Cephalexin lediglich zur
Reduktion der Post-ERCP-Bakteriämie geeignet.
Sainio et al. (1995) beobachteten unter Cefuroxim signifikant weniger
infektiöse Komplikationen und eine signifikant niedrigere Mortalität bei der
Behandlung von Patienten mit akuter nekrotisierender Pankreatitis. 20 von 30
Patienten dieser Studie erhielten jedoch zusätzlich zu Cefuroxim weitere
Antibiotika. Lorenz et al. (1996) konnten nach Cefuroxim-Prophylaxe
aufgrund einer niedrigen Patientenzahl keine signifikante Aussage für eine
Antibiotikaprophylaxe machen, erkannten aber eine tendenzielle Senkung der
Septikämien. Die einzige placebokontrollierte Doppel-Blind-Studie zur
Antibiotikaprophylaxe erfolgte mit Ciprofloxacin und Metronidazol und
zeigte keine signifikante Reduktion des Risikos infizierter Pankreasnekrosen
(Isenmann et al., 2004). Diese Studie bezieht sich jedoch nicht auf ERCP-
induzierte Pankreatitiden mit einer möglichen instrumentell bedingten
Keimeinschleppung.
Obwohl es wegen der geringen Inzidenz der infektiösen Komplikationen und
der oft kleinen Patientenzahl schwierig ist, den Nutzen der
Antibiotikaprophylaxe signifikant zu belegen, gibt es eine ganze Reihe
Untersuchungen, die den prophylaktischen Antibiotikaeinsatz im Rahmen von
ERCPs befürworten. In einer offenen nicht randomisierten Studie von
4. Diskussion
67
Biermann und Rick (1992) fielen die Ergebnisse der Antibiotikaprophylaxe
mit Cefuroxim hochsignifikant besser aus als in der Kontrollgruppe. Raty et
al. (2001) berichteten nach intravenöser Ceftazidimgabe vor ERCP über eine
signifikante Reduktion von Post-ERCP-Pankreatitiden gegenüber einer
Kontrollgruppe ohne Antibiotikaprophylaxe. Niederau und Mitarbeiter (1994)
beschrieben unter Antibiotikaprophylaxe mit Cefotaxim eine signifikant
geringere Inzidenz von Bakteriämien und Septikämien nach therapeutischen
und komplizierten diagnostischen ERCPs. Der hierbei beobachtete fehlende
Einfluss auf die Pankreatitisrate kann durch die von Büchler et al. (1992)
sowie Foitzik et al. (1996 und 1997) dokumentierte geringe
Pankreaspenetration erklärt werden.
Während einige Autoren die Indikation der Antibiotikaprophylaxe auf
Risikopatienten beschränken (Jendrzejewski et al., 1980, Sauter et al., 1992,
Alveyn, 1993, Niederau et al., 1994, Ho et al., 1997, Westphal und Brogard,
1999, Thompson et al., 2002), halten andere einen generellen Einsatz für
gerechtfertigt (Koch et al., 1975, Riemann und Demling, 1981, Burns et al.,
1986, Raty et al., 2001), da sich bei der Behandlung von Pankreatitiden vor
allem der frühzeitige Einsatz von Antibiotika bewährt hat (Beger et al., 1986,
Büchler et al., 1992, Foitzik et al., 1996, Ho et al., 1997, Uhl et al., 1998).
Bittner et al. konnten 1986 in einer Studie belegen, dass die Prognose
bakterieller Infektionen im Rahmen von Pankreatitiden umso schlechter ist, je
früher die Infektion erfolgt.
Die Definition der Risikofaktoren ist bisher nicht einheitlich. Vor allem lokal
vorbestehende Infektionen und Nekrosen, die einen optimalen Nährboden für
bakterielle Besiedlungen darstellen gelten Indikation für eine Antibiotikagabe
(Koch et al., 1991, Fedorak et al., 1992, Bassi et al., 1994, Ho et al., 1997,
Layer et al., 2001), ebenso Obstruktionen (Zimmon et al., 1975,
Jendrzejewski et al., 1980, Riemann und Demling, 1981, Sherman und
4. Diskussion
68
Lehman, 1991, Biermann und Rick, 1992, Alveyn, 1993, Niederau et al.,
1994), da nicht im voraus bekannt ist, ob die Drainage wiederhergestellt
werden kann (Jendrzejewski et al., 1980, Riemann und Demling, 1981).
Subhani und Mitarbeiter berichteten 1999 bei 10 % aller Patienten über eine
inkomplette Drainage des biliären Systems aufgrund fortbestehender
Obstruktion. Die European Society of Gastrointestinal Endoscopy rät bei allen
Patienten mit vorangegangener biliärer Sepsis, Gallengangsobstruktionen und
Pankreaspseudozysten im Rahmen therapeutischer ERCPs zu einer
Antibiotikaprophylaxe (Rey et al., 1998). Andere Untersuchungen benennen
Patienten mit erhöhtem Endokarditisrisiko als Zielgruppe für eine
Antibiotikaprophylaxe (Sauter et al., 1990 und 1992, Harris et al., 1999).
Aufgrund der Alltäglichkeit von Bakteriämien zweifeln Sauter et al. (1992)
und Mani et al. (1997) den Sinn einer Antibiotikaprophylaxe bei Patienten mit
intakter Infektabwehr an.
Das British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee empfiehlt
eine Antibiotikaprophylaxe mit Gentamicin, Gyrasehemmern,
Cephalosporinen oder Ureidopenicillinen intravenös oder die orale Gabe von
Ciprofloxacin für alle Patienten mit hohem Endokarditisrisiko,
Immunsuppression oder Neutropenie, sowie für Patienten mit biliärer Stase
oder Pankreaspseudozyste (Mani et al., 1997). Die American Society for
Gastrointestinal Endoscopy (1999) rät zu einer Antibiotikaprophylaxe z.B.
mit Ampicillin bei obstruierenden Erkrankungen. Die Auswahl der Präparate
sollte jedoch unter dem Aspekt der Pankreaspenetrationsfähigkeit und des
Wirkspektrums nochmals überprüft und modifiziert werden.
Uneinig sind sich die verschiedenen Autoren ebenfalls über Zeitpunkt und
Dauer der Antibiotikaprophylaxe (Bilbao et al., 1976). Kasugai et al. (1974)
propagieren eine systemische Antibiose nach der Untersuchung, während die
4. Diskussion
69
Mehrzahl Autoren und die American Society for Gastrointestinal Endoscopy
(1995) die Applikation vor der ERCP empfehlen (Hershey et al., 1982,
Wallace et al., 1983 und 1986, Sauter et al., 1990, Motte et al., 1991,
Niederau et al., 1994, Fung et al., 1997, Harris et al., 1999, Raty et al., 2001,
Thompson et al., 2002).
Im Hinblick auf die pharmakodynamischen Besonderheiten des
Pankreasgewebes und des Gallengangsystems schlagen einige Autoren vor,
das Antibiotikum, meist Aminoglykoside, dem Kontrastmittel zuzusetzen
(Davis et al., 1975, Jendrzejewski et al., 1980, Hershey et al., 1982). Kasugai
et al. (1974) beobachteten nach intraduktaler Antibiotikaapplikation keine
infektiösen Komplikationen.
Collen et al. (1980) und Martin et al. (1979) setzten Gentamicin dem
Kontrastmittel bei. Collen und Mitarbeiter konnten jedoch im Vergleich mit
der Kontrollgruppe ohne Antibiotikaprophylaxe keinen Unterschied in der
Inzidenz infektiöser Komplikationen feststellen, was sie selber mit der
geringen Patientenzahl begründeten. Auch Martin et al. (1979) konnten
aufgrund der kleinen Fallzahl keine signifikante Aussage über die Effizienz
der intraduktalen Antibiotikaprophylaxe machen.
Ein starkes Argument für die intraduktale Antibiotikaprophylaxe brachte die
Erkenntnis, dass die Mikrozirkulation während einer manifesten akuten
Pankreatitis deutlich abnimmt (Dobosz et al., 1997), und somit selbst
normalerweise pankreasgängige Antibiotika wie Cefotaxim oder Imipenem,
intravenös verabreicht, keine sicher bakteriziden Gewebekonzentrationen
erreichen (Foitzik et al., 1996 und 1997). Bassi et al. (1991 und 1994)
berichteten von nur geringen Spiegeln verschiedener intravenös applizierter
Antibiotika in nekrotischem Gewebe. Die minimale Hemmkonzentration
einiger Bakterienstämme konnte z.B. erst nach wiederholter
Imipenemapplikation erreicht werden.
4. Diskussion
70
Bei der Auswahl der Applikationsweise ist ebenfalls die Entdeckung, dass
Antibiotika bei erhöhtem intrabiliären Druck nur schlecht in die Galle
penetrieren (French et al., 1989, Leung et al., 1992) zu berücksichtigen, denn
bei einer akuten Pankreatitis sind auch in der Galle wirksame
Antibiotikakonzentrationen von Bedeutung, weil bei der bakteriellen
Besiedelung der Nekrosen zusätzlich ein biliärer Infektionsweg angenommen
wird (Koch et al., 1993).
4.2. Retrospektive Patientenstudie
In der Klinik für Chirurgie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein
Campus Lübeck erhalten alle Patienten im Rahmen der ERCP eine
Antibiotikaprophylaxe durch Zusatz von Imipenem zum Kontrastmittel. Um
diese Patienten im Hinblick auf Risikofaktoren und Post-ERCP-Verlauf
beurteilen und mit vorhandenen Studien vergleichen zu können, wurden die
chirurgischen Daten retrospektiv aufgearbeitet.
4.2.1. Allgemein
Die retrospektive Analyse der Patientendaten ergab eine Erfolgsrate der
ERCP, die mit 97,3 % vergleichbar mit den Literaturdaten ist. Während in der
Anfangszeit die Erfolgsraten noch bei 70 % lagen (Bilbao et al., 1976), geben
neuere Studien Zahlen von 95-100 % an (La Ferla et al., 1986, Vaira et al.,
1989, Devière et al., 1990, Kleiner et al., 1996, Christensen et al., 2004). Die
Misserfolge sind wie in unserem Patientenkollektiv meist durch anatomische
Anomalien, wie z.B. Z.n. Billroth-II-Magenresektion oder Duodenaldivertikel
begründet (Leese et al., 1985, Vaira et al., 1989, Kleiner et al., 1996).
4. Diskussion
71
Bilbao et al. (1976) dokumentierten eine Medikamentenreaktion von 0,6 %.
In einem Fall unserer Untersuchungen (0,7 %) kam es zu einer paradoxen
Reaktion auf die sedierende Medikation. Bei den fünf Fällen (3,4 %)
kardiopulmonaler Dekompensation litten alle fünf Patienten an schweren
kardialen bzw. pulmonalen Begleiterkrankungen, so dass eine
Medikamentenreaktion als primäre Ursache unwahrscheinlich ist. Christensen
et al. (2004) beobachteten in einer prospektiven Studie mit 1177 ERCPs in
0,9 % kardiale Komplikationen in Form von Tachyarrhythmien und
Hypotension, in 1,5 % pulmonale Folgen mit Pneumonien und
respiratorischer Insuffizienz.
4.2.2. Begleiterkrankungen
Schwere Herzerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, Herzklappenfehler
(Hart und Classen, 1990), Kardiomyopathien und Herzinsuffizienz (Biermann
und Rick, 1992), chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (Hart und
Classen, 1990), Niereninsuffizienz, Kachexie (Sontheimer et al., 1991,
Biermann und Rick, 1992), Diabetes mellitus und Lebererkrankungen
(Sontheimer et al., 1991) erhöhen das Risiko für infektiöse Komplikationen.
Im Gegensatz zu Sontheimer et al. (1991) sowie Biermann und Rick (1992)
beurteilen Devière et al. (1990) maligne Erkrankungen nicht generell als
Risikofaktor, berichten aber über eine signifikant erhöhte Septikämierate bei
Patienten mit malignen Obstruktionen gegenüber Patienten mit benignen
Verschlüssen. Niederau et al. (1994) zeigten eine Inzidenz septischer
Komplikationen von 21 % bei malignen Obstruktionen im Vergleich zu 3 %
bei benignen Obstruktionen.
In unserem Patientenkollektiv litten 57,7 % der Patienten an einer, 17,3 % der
Patienten an mehr als einer Vorerkrankung.
4. Diskussion
72
4.2.3. Untersuchungsgrund
Die Auswertung der Untersuchungsindikationen ergab für 60,1 % der
Patienten eine vorbestehende manifeste Gangobstruktion und damit ein
erhöhtes Risiko, nach der Untersuchung infektiöse Komplikationen zu
entwickeln.
Wie oben beschrieben, ist die Inzidenz infektiöser Komplikationen bei der
ERCP, vor allem infolge Obstruktion, besonders maligner Obstruktion
(Devière et al., 1990, Niederau et al., 1994), vorgeschädigter Gangsysteme
(Brandes et al., 1981, Motte et al., 1991) und bei Pankreaspseudozysten
(Brandes et al., 1981) signifikant häufiger.
21,3 % der Patienten mit vorbestehender Obstruktion hatten bereits vor der
ERCP eine biliäre Pankreatitis entwickelt und damit nach Biermann und Rick
(1992) durch Vorschädigung des Organs eine zusätzliche Erhöhung des
Risikos.
Ein erhöhtes Infektionsrisiko besteht ebenfalls nach traumatischen oder
postoperativen Pankreasschäden, bei chronisch rezidivierenden Pankreatitiden
sowie vorbestehender Cholangitis (Motte et al., 1991, Biermann und Rick,
1992, Alveyn, 1993). Zimmon et al. (1975) beobachteten bei einer
Pankreatitisrate von 1,79 % in allen Fällen eine Vorerkrankung des Pankreas.
Somit ergibt sich für den größten Teil unseres Patientenkollektivs bereits
aufgrund der ERCP-Indikation ein potentiell erhöhtes Infektionsrisiko im
Rahmen der Pankreatikographie. Lediglich bei 16,2 % des gesamten
Patientenkollektivs ergab sich aufgrund der Daten kein erhöhtes Risiko.
Hierbei handelte es sich um Patienten mit Cholezysto- oder
Choledocholithiasis ohne klinische und anamnestische
Obstruktionserscheinungen oder Entzündungen.
4. Diskussion
73
4.2.4. ERCP-assoziierte Interventionen und Komplikationen
Bei 56,8 % aller Patienten war mindestens eine ERCP-assoziierte Intervention
zur Steinextraktion oder Beseitigung einer Obstruktion notwendig. Während
Sauter et al. (1990) zwischen rein diagnostischer und therapeutischer ERCP
keinen Unterschied in der Bakteriämierate feststellen konnten, berichten
andere Studien von signifikanten bakteriologischen Unterschieden bei
therapeutischen Interventionen gegenüber rein diagnostischen
Pankreatikographien (La Ferla et al., 1986, Sontheimer et al., 1991, Kleiner et
al., 1996, Smith et al., 1996, Dickinson und Davies, 1998, Loperfido et al.,
1998, Halme et al., 1999, Zinsser et al., 1999). Vor allem Stenteinlagen oder
-wechsel sind mit einer hohen Rate infektiöser Komplikationen verbunden
(Tarnasky et al., 1997).
Die am häufigsten durchgeführte Maßnahme war die Papillotomie. In bis zu
4 % der Papillotomien treten ERCP-bedingte Pankreatitiden auf (Mc Mathuna
et al., 1994, Halme et al., 1999, Masci et al., 2001). Die Sphinkterotomie ist
nach einer großen Multizenterstudie (Freeman et al., 2001) ein signifikanter
Risikofaktor für die Entwicklung ERCP-bedingter Pankreatitiden. Zusätzlich
kann in Folge endoskopischer Sphinkterotomien häufig eine bakterielle
Besiedelung der Gangsysteme beobachtet werden (Motte et al., 1991).
Auch die Ballondilatation zeigte ein äquivalent signifikant erhöhtes Risiko
(Freeman et al., 2001).
Die Inzidenz der Blutung als häufigste Komplikation im Rahmen der
Papillenspaltung wird mit 1 % bis 5,5 % (Leese et al., 1985, Bernardi et al.,
1995, Elfant et al., 1996, Bruins-Slot et al., 1996, Kleiner et al., 1996,
Loperfido et al., 1998, Halme et al., 1999, Zinsser et al., 1999, Masci et al.,
2001, Christensen et al., 2004, Suissa et al., 2005) angegeben.
4. Diskussion
74
In unserem Patientenkollektiv lag mit 3,4 % eine vergleichbare Blutungsrate
vor. In 2,0 % kam es zum spontanen Sistieren. In 1,4 % der Fälle
(2 Patienten) waren Interventionen erforderlich, in beiden Fällen konnte die
Blutung jedoch im Rahmen der ERCP gestillt werden. Größere Blutverluste
oder komplexe Nachblutungen konnten ausgeschlossen werden, da es in
keinem Fall zu einem Hämoglobinabfall kam. Es musste keine Transfusion
oder Notoperation vorgenommen werden.
Bernardi und Mitarbeiter berichteten 1995 in 0,2 %, Kleiner et al. (1996) in
1,8 % der Fälle über Notoperationen aufgrund von Komplikationen im
Rahmen von ERCPs. Zwei Patienten (1,4 %) unseres Kollektivs mussten
aufgrund einer Perforation bei unübersichtlichen Untersuchungsbedingungen
und hochgradiger Entzündung operiert werden. Bruins-Slot et al. (1996)
dokumentierten bei einer vergleichbaren Patientenzahl eine Perforationsrate
von 3 %, Halme et al. (1999) von bis zu 2,2 %. Christensen et al. (2004)
verzeichneten bei 1,1 %, Suissa et al. (2005) bei 1,3 % ihrer Untersuchungen
mit Interventionen Perforationen. Andere Autoren geben die Rate der
instrumentellen Verletzungen mit 0,2 % bis 0,58 % (Bilbao et al, 1976,
Bernardi et al., 1995, Loperfido et al., 1998, Zinsser et al., 1999) niedriger an.
Ursächlich sind meistens Papillotomien (Mc Mathuna et al., 1993) oder
unübersichtliche Untersuchungsbedingungen aufgrund anatomischer
Besonderheiten, vor allem Billroth-II-Mägen, Ödemen bei hochgradiger
Entzündung oder Divertikel (Leese et al., 1985, Vaira et al., 1989, Mc
Mathuna et al., 1993, Kleiner et al., 1996, Loperfido et al., 1998).
In 9,0 % der Untersuchungen konnte bereits während der ERCP die
Ausbildung eines Papillenödems mit der möglichen Folge eines verzögerten
Kontrastmittelabflusses beobachtet werden. Ein verzögerter
Kontrastmittelablauf ist bei 4,1 % der Patienten dokumentiert. Auch in diesen
4. Diskussion
75
Fällen besteht die Gefahr einer inkompletten Drainage mit erhöhtem
Infektionsrisiko.
Wie bereits beschreiben ist der Injektionsdruck ein weiterer Faktor, welcher
die Inzidenz infektiöser Komplikationen im Verlauf nach ERCP maßgeblich
beeinflusst. Dieser sollte, um eine Gewebeschädigung zu vermeiden,
möglichst gering sein (Koch et al., 1975, Bilbao et al., 1976, Brandes et al.,
1981, Mössner, 1982, Masci et al., 2001). Bei unserem Patientengut war zur
Darstellung des Gangsystems in drei Fällen (2,0 %) aufgrund einer
Papillensklerose ein erhöhter Druck nötig. Es kam hierbei jedoch zu keiner
Überspritzung des Pankreas. Eine Paravasation wurde in drei anderen Fällen
beobachtet.
4.2.5. Post-ERCP-Verlauf
4.2.5.1. Allgemein
Im klinischen Verlauf nach ERCP wird am häufigsten über kurzfristige
abdominelle Beschwerden geklagt (Hershey et al., 1982). Auch ein
kurzzeitiger Anstieg der Körpertemperatur ist häufig (Hershey et al., 1982).
Brandes et al. (1981) dokumentierten bei 13 % ihrer Patienten abdominelle
Beschwerden und bei 20 % der Fälle Fieber.
Als manifeste Pankreatitis definieren wir eine Erhöhung der Pankreasenzyme
im Serum über den Normbereich begleitet von klinischer Symptomatik mit
Oberbauchbeschwerden und/oder Erbrechen. Entsprechend dieser Definition
wurde lediglich bei 2,0 % unserer Patienten eine Pankreatitis als
Komplikation der ERCP beobachtet.
Damit ist die Inzidenz der durch ERCP bedingten Pankreatitis unseres
Patientenkollektives vergleichbar mit den Literaturangaben im Bereich von
4. Diskussion
76
0 % (Ebner et al., 1982, Sauter et al., 1990) bis 2,9 % (Elfant et al., 1996) im
Rahmen von Papillotomien sogar bis zu 5,2 % (Sherman, 1994). Angaben zu
letal verlaufenen Pankreatitiden infolge ERCP liegen zwischen 0,2 % (Bilbao
et al., 1976) und 1,1 % (Zimmon et al., 1975).
Beim Vergleich mit den Literaturdaten ist anzumerken, dass die Kriterien zur
Diagnose der Pankreatitis häufig nicht definiert sind und bei den einzelnen
Autoren uneinheitlich sein können.
Kein Patient unseres Patientenkollektivs zeigte ein septisches Krankheitsbild.
Zimmon et al. (1975) beobachteten bei 1 % ihrer Patienten nach ERCP einen
septischen Krankheitsverlauf mit Fieberschüben, Leukozytose und positiven
Blutkulturen. Alle Patienten litten unter persistierender extrahepatischer
Obstruktion. Die auffallend hohe Inzidenz von 10 % septischer
Komplikationen post-ERCP erklären die Autoren Motte et al. (1991) durch
die Patientenauswahl: alle analysierten Daten stammten von Patienten mit
komplexer Obstruktion und Stenteinlage. Hohes Alter und inkomplette
Drainage nach ERCP sind prädisponierend für die Entwicklung septischer
Krankheitsbilder (Devière et al., 1990).
Im Beobachtungszeitraum verstarben insgesamt fünf Patienten (3,4 %). Im
Gegensatz zu Literaturangaben von 0,2 % Letalität aufgrund einer nicht
beherrschbaren Blutung bei primär nicht operationsfähigem Patienten bzw. in
Folge einer periampullären Perforation (Bernardi et al., 1995), stand kein
Todesfall unserer Patienten ursächlich im Zusammenhang mit der
Pankreatikographie. Alle Todesfälle waren auf die Begleiterkrankungen
zurückzuführen.
Unerwünschte Wirkungen der Imipenemmedikation wie Nausea und länger
anhaltende Diarrhoe, die auf eine Schädigung der Darmflora hinweisen
könnte (Calandra et al., 1985) traten nicht auf. Die heute bedeutendste
4. Diskussion
77
dokumentierte Nebenwirkung nach systemischer Gabe ist die Herabsetzung
der Krampfschwelle bei Patienten mit vorbeschriebener zentralnervöser
Erkrankung (Calandra et al., 1985, Solomkin et al., 1985). Neurologische
Vorerkrankungen wurden bei dieser Datenanalyse nicht erfasst, es wurde
jedoch bei keinem unserer Patienten nach intraduktaler Anwendung eine
neurologische Auffälligkeit dokumentiert. Allergien traten nicht auf. Nach
Calandra et al. (1985) zeigte nur ein Sechstel aller Patienten mit
anamnestischer Penicillinallergie nach intravenöser Imipenemapplikation
allergische Reaktionen.
Da sich in früherer Zeit viele Studien mit dem Verhalten der Nierenfunktion
unter Imipenem und Imipenem/Cilastatin beschäftigt haben, wurde im
Rahmen dieser Studie auf die Erhebung und Auswertung der Nierenwerte
verzichtet.
Die Kontrolle der Entzündungszeichen und der Körpertemperatur erfolgte
entsprechend den klinischen Anforderungen individuell. Da außerdem bei den
meisten Patienten in kurzem Abstand zur ERCP eine Cholezystektomie
durchgeführt wurde, sind die vorhandenen Daten zwangsläufig uneinheitlich
und nicht vergleichbar.
4.2.5.2. Amylase
Nach ERCP kommt es regelmäßig zu einem flüchtigen Ansteigen der
Serumamylase. Ebner et al. (1982) beobachteten in 1 % , Hart und Classen
(1990) sogar in 75 % der Fälle eine sogenannte chemische Pankreatitis, d.h.
eine Hyperamylasämie ohne klinische Symptomatik einer Pankreatitis.
La Ferla et al. (1986) beschrieben nach selektiver Gallengangsdarstellung in
33 %, bei Pankreasgangdarstellung in 75 % der Fälle eine Hyperamylasämie.
4. Diskussion
78
Davis et al. (1975) berichteten von einem Vorkommen in bis zu 50 % der
Fälle mit einem Maximum nach 24 Stunden post-ERCP und einer
Normalisierung der Werte innerhalb von zwei bis fünf Tagen. Diese
Erkenntnis wurde 1981 von Brandes und Mitarbeitern bestätigt, die ebenfalls
24 Stunden nach ERCP den höchsten Wert der Serumamylase maßen und
eine Normalisierung nach durchschnittlich 1,8 Tagen feststellten.
Das Ergebnis dieser Studien stimmt mit dem Verlauf der mittleren
Amylasewerte im Serum unseres Patientenkollektives überein. Betroffen von
einer Hyperamylasämie waren insgesamt 47,9 % der Patienten, in 68,5 %
dieser Fälle kam es innerhalb von drei Tagen post-ERCP zu einer
Normalisierung der Werte.
Zusätzlich zu der maximalen Amylasekonzentration innerhalb der ersten 24
Stunden nach ERCP beobachteten wir ein früheres Maximum etwa 48
Stunden vor der Untersuchung mit konsekutivem Abfall bis zum Tag der
ERCP und erneutem leichten Anstieg ab dem sechsten Tag nach der
Untersuchung. Der erste Gipfel erklärt sich aus der Hyperamylasämie im
Rahmen der cholestatischen Grunderkrankung. Vermutlich kommt es durch
einen Steinabgang zunächst zu einem Abfall der Werte. Ausgelöst durch die
Pankreatikographie folgt der erneute Anstieg im Sinne der sog. chemischen
Pankreatitis, die sich in den folgenden vier Tagen zurückbildet. Der finale
leichte Anstieg fällt zeitlich mit dem postoperativen Kostaufbau nach in der
Regel laparoskopischer Cholezystektomie zusammen.
Eine Antibiotikaprophylaxe hat keinen signifikanten Einfluss auf die Inzidenz
der reaktiven Hyperamylasämie nach ERCP (Koch et al., 1975, Sauter et al.,
1990). Als Ursache kann eine mechanische (Biermann und Rick, 1992) oder
chemische Irritation durch die Kontrastmittelfüllung angenommen werden,
welche auf eine Störung der natürlichen Schutzmechanismen schließen lässt
(Biermann und Rick, 1992).
4. Diskussion
79
4.2.5.3. Lipase
Der Verlauf der mittleren Lipasewerte im Serum gleicht in seinem Maximum
und Abfall der Kurve der Amylasewerte und kann somit entsprechend erklärt
werden.
Von einer Hyperlipasämie sind 63,0 % der Patienten betroffen, bei 51,5 %
überstieg die Lipase im Serum 300 U/l. Der klinische Verlauf der meisten
Patienten mit Hyperlipasämie war asymptomatisch. Die Erhöhung der
Lipasekonzentration wurde bei insgesamt 33,4 % der Patienten durch die
Pankreatikographie ausgelöst.
4.2.6. Zusammenfassende Bewertung und Fehlerbetrachtung
Zu dieser Analyse ist kritisch anzumerken, dass es sich bei dem hier
beurteilten, stationären Patientenkollektiv einer Universitätsklinik meistens
um Patienten mit erhöhtem Untersuchungsrisiko aufgrund diffiziler
Untersuchungsbedingungen bei fortgeschrittener oder schwerer
Grunderkrankung oder Multimorbidität handelt. Daher ist von vornherein eine
höhere Gesamtkomplikationsrate zu erwarten als in kleineren Krankenhäusern
oder bei ambulant durchgeführten Untersuchungen.
Die Komplikationsraten unseres Patientenkollektivs liegen in allen Bereichen
im Rahmen der Literaturangaben.
Im Hinblick auf post-ERCP aufgetretene infektiöse Komplikationen konnte
aufgrund der retrospektiven Aufarbeitung des chirurgischen Patientengutes
kein Beweis für das Benefit der intraduktalen Antibiotikaprophylaxe erbracht
werden, da die Laborkontrollen im klinischen Verlauf nach der
Pankreatikographie, den klinischen Erfordernissen angepasst, nicht einheitlich
4. Diskussion
80
durchgeführt wurden. Außerdem erhielten die meisten Patienten in kurzem
zeitlichen Abstand zur ERCP eine Cholezystektomie, in deren Rahmen eine
systemische Antibiose, z.B. mit Ceftriaxon oder Cefotaxim und Metronidazol,
durchgeführt wurde.
4.3. Tierexperimentelle Studie
4.3.1. Das Göttinger Minipig
Das Göttinger Minipig, welches uns im Rahmen der tierexperimentellen
Studie als Versuchstier diente, wurde 1961-62 am Institut für Tierzucht und
Genetik der Universität Göttingen nach dem Vorbild des Minnesota Minipig
von 1949 (Rinke, 1997) als Versuchstier gezüchtet (Bollen und Ellegard,
1997). Seitdem wurde es aufgrund seiner physiologischen und anatomischen
Ähnlichkeit mit dem Menschen u.a. erfolgreich für pharmakologische und
toxikologische Studien eingesetzt (Bollen und Ellegard, 1997, Rinke, 1997).
4.3.2. Imipenem, Pharmakokinetik und Eigenschaften
Zur intraduktalen Antibiotikaprophylaxe verwendeten wir Imipenem.
Imipenem ist das erste klinisch eingesetzte Präparat der Klasse der
Carbapeneme. Es wirkt wie alle Betalactamantibiotika hemmend auf die
Zellwandsynthese, zeichnet sich aber gegenüber anderen
Betalactamantibiotika durch eine ausgeprägte Betalactamasestabilität aus. Es
erfasst dadurch schon in sehr geringer Konzentration ein sehr breites
Spektrum pathogener Keime (Neu, 1985).
Das Spektrum wurde in vielen Studien analysiert und mit dem anderer
Chemotherapeutika verglichen. Einheitlich heben die Autoren die
4. Diskussion
81
hervorragende Wirkung Imipenems gegenüber grampositiven und
gramnegativen, aeroben sowie anaeroben Mikroorganismen hervor
(Birnbaum et al., 1985, Calandra et al., 1985., Eron, 1985, Solomkin et al.,
1985, Santos-Ferreira und Vital, 1986, Kato et al., 1997, Lorenz et al., 1998).
Resistenzen zeigten lediglich Pseudomonas maltophilia (Birnbaum et al.,
1985, Calandra et al., 1985), Streptococcus faecium, Pseudomonas cepacia
(Birnbaum et al., 1985) und Pseudomonas aeruginosa (Calandra et al., 1985,
Iannini et al., 1985). In einer in-vitro-Studie zum Vergleich verschiedener
Betalactamantibiotika hatte jedoch nur Ceftazidim eine bessere Wirkung
gegen Pseudomonas aeruginosa und cepacia (Santos-Ferreira und Vital,
1986). Trotz eventuell bestehender Resistenzen übertrifft die Wirkung von
Imipenem in allen Bereichen die anderer Betalactam- (Birnbaum et al., 1985,
Eron, 1985) und Aminoglykosidantibiotika (Birnbaum et al., 1985). Kato und
Mitarbeiter stellten 1997 eine gute Aktivität gegen Streptococcus faecium und
Pseudomonas aeruginosa fest. Interessant ist auch der zwei Stunden
andauernde postantibiotische Effekt auf Pseudomonas aeruginosa (Drusano
und Standiford, 1985, Neu, 1985).
Solomkin et al. (1985) stellten im Vergleich mit Gentamicin und Clindamycin
die hohe Effektivität von Imipenem bei Behandlung von chirurgischen
Mischinfektionen heraus. Vor allem bei der Behandlung mit
Aminoglykosiden wurde eine hohe Rate nosokomialer Folgeinfektionen
beobachtet und im Verlauf septischer Niereninsuffizienzen eine hohe
Toxizität der Aminoglykoside beschrieben.
98,8 % verschiedener grampositiver Kokken und gramnegativer
Mikroorganismen wurden durch Imipenemkonzentrationen von kleiner 8 mg/l
gehemmt (Santos-Ferreira und Vital, 1986). Aufgrund gleicher Prozentzahlen
wurde es von Eron (1985) zur empirischen Monotherapie septischer Patienten
empfohlen.
4. Diskussion
82
Imipenem konnte bei akuter nekrotisierender Pankreatitis die Rate der früh
auftretenden Superinfektionen vermindern und damit die Anzahl septischer
Verläufe signifikant reduzieren sowie die Überlebenszahlen verbessern
(Mithöfer et al., 1996). Auch Pederzoli et al. (1993) beobachteten bei
frühzeitiger Imipenemtherapie eine signifikante Reduktion der infektiösen
Komplikationen bei akuter nekrotisierender Pankreatitis.
4.3.3. Der Versuch
4.3.3.1. Fehlerbetrachtung
Bei der Durchführung und Auswertung der Experimente ist mit
gerätebedingten, systematischen und zufälligen Fehlern zu rechnen. Durch
weitgehende Standardisierung des Versuchsaufbaus mit
körpergewichtsbezogener definierter Antibiotikumdosierung und
sorgfältigster Probengewinnung und –abmessung sowie regelmäßiger
Reinigung der Instrumente während der Verarbeitung wurde versucht, den
systematischen Fehler zu minimieren.
Eine mögliche Fehlerquelle ergibt sich im Rahmen der Entnahme der
Gewebeproben. Die Probenentnahme erfolgte im Bereich des
Pankreasschwanzes. Wegen unterschiedlicher Organgrößen der einzelnen
Versuchstiere konnte der Bereich der Materialgewinnung jedoch nur schwer
standardisiert werden, so dass der Abstand zum Pankreaskorpus bei den
einzelnen Individuen variierte. Auch war aufgrund der unübersichtlichen
Anatomie eine Beeinträchtigung der Blutversorgung im Rahmen der
Blutstillung nach Probenentnahme nicht auszuschließen.
Der gleichmäßige Verlauf der Ergebniskurven sowie die geringe Streuung der
Messwerte in den Boxplotdarstellungen, erkennbar an der Höhe der Box,
4. Diskussion
83
zeigen die korrekte Durchführung der Experimente und die präzise
pharmakologische Messung der Substanzmenge. Die Messwertstreuung ist
bei den Gewebeproben ist durch Resorptions- und Umverteilungsprozesse zu
erklären und aufgrund der aufwendigen Probengewinnung und
Materialverarbeitung insgesamt höher.
Abweichungen oder fehlender Nachweis Imipenems in der Probe können
neben zufälligen Fehlern während der Gewinnung und Verarbeitung am
ehesten mit der besonderen Anfälligkeit Imipenems gegenüber Temperatur-
und Milieuveränderungen erklärt werden. Imipenem ist vor allem durch
Säure- oder Base vermittelte Hydrolyse des Betalactamrings und darauf
folgende Abbaureaktionen gefährdet (Smith und Schoenewaldt, 1981). Die
beste Stabilität weist Imipenem zwischen 4 und 8 °C und bei Temperaturen
unter –70 °C (Baron und Hindler, 1984) auf. Da im Tier-OP keine
Ultrazentrifuge und im nächstgelegenen Labor keine dauerhafte
Kühlmöglichkeit zur Verfügung stand, mussten zwischen den einzelnen
Verarbeitungs- und Konservierungsschritten zeitaufwendige Wege in Kauf
genommen werden. Auf diesen Wegen wurden die Proben im Eisbad gekühlt
(Anhang 3 und 4).
Für den Versand zur Analyse im Institut für Biochemische und
Pharmazeutische Forschung (IBMP) Nürnberg-Heroldsberg wurden die
Proben direkt aus der Kühlung in einen mit Trockeneis ausgekleideten
Isolierbehälter gegeben, mit Trockeneis bedeckt und der Transportfirma
übergeben. Die ordnungsgemäße und unbeschädigte Ankunft der Proben in
Nürnberg wurde sofort nach dem Eintreffen telefonisch bestätigt, so dass eine
Störung während des Transportes ausgeschlossen war.
4. Diskussion
84
4.3.3.2. Enterale Imipenemapplikation
Der fehlende Konzentrationsanstieg der Spiegel nach enteraler Applikation
war aufgrund der Ergebnisse pharmakologischer Studien über die fehlende
enterale Resorption nach parenteraler Gabe (Drusano und Standiford, 1985)
zu erwarten. Aus diesem Grund wurde der Versuchsaufbau der zweiten
Gruppe zur Bestätigung dieser Resultate nur an drei Individuen durchgeführt.
Bei einem Tier lag die Imipenemkonzentration im Plasma über den gesamten
Beobachtungszeitraum unterhalb der Nachweisgrenze. Die fehlende enterale
Resorption ist für das Experiment insofern von Bedeutung, da aus der Papille
ausgetretene Substanz nicht zu einer Verfälschung der gemessenen
Plasmakonzentration führen kann.
4.3.3.3. Intravenöse Imipenemapplikation
Der Verlauf der Serum-Konzentrationskurven nach intravenöser
Imipenemapplikation beim Minipig entspricht den in der Literatur
beschriebenen Spiegeln beim Menschen (Lockeley und Wise, 1985). Die
Tagesdosis für die Behandlung beim Menschen liegt zwischen 1 und 4 g
Imipenem, parenteral appliziert in Einzeldosen von 500 mg. Die maximale
Konzentration ist entsprechend unseren Ergebnissen innerhalb von 15
(Lockeley und Wise, 1985) bis 30 Minuten nach Applikation erreicht (Olay et
al., 1986, Brattström et al., 1989).
Mit intravenöser Imipenemapplikation werden therapeutische
Imipenemkonzentrationen im Pankreasparenchym erreicht. Bei gleicher Dosis
werden jedoch nach i.v. Gabe geringere Spiegel im Gewebe erzielt als bei
direkter lokaler Applikation. Nach intravenöser Applikation erreicht die
maximale Parenchymkonzentration nur 64,5 % der maximalen
Parenchymkonzentration nach intraduktaler Gabe.
4. Diskussion
85
Die Penetrationsfähigkeit Imipenems wurde für Thromben, extravaskuläre
Flüssigkeiten (Olay et al., 1986), Entzündungssekret und Peritonealsekret
(Wise et al., 1986) sowie Pankreassekret (Brattström et al., 1989)
beschrieben. Die Spiegel in Entzündungssekreten lagen für Imipenem 14fach
über dem Flucloxacillinspiegel und 16fach über dem Cefoxitinspiegel (Wise
et al., 1986). Olay und Mitarbeiter beobachteten höhere und länger anhaltende
Imipenemspiegel im Extravasalraum als im Serum.
Brattström et al. (1998) registrierten nur einen geringen und langsamen
Konzentrationsanstieg im Pankreassekret mit einem maximalen Spiegel von
1,7 mg/l. Die maximale Konzentration im Pankreassekret betrug 13 % des
Plasmaspiegels. Dieser Wert liegt deutlich unterhalb unseres Ergebnisses von
49,2 %.
Für die gute Gewebepenetration Imipenems wurde die geringe
Proteinbindung von 20 % (Wise et al., 1986) und Lipophilie (Brattström et al.,
1986) verantwortlich gemacht.
4.3.3.4. Intraduktale Imipenemapplikation
Über die intraduktale Applikation von Imipenem liegen bisher keine Studien
vor. Unsere Ergebnisse zeigen, dass durch diese Applikationsform sowohl
hohe Gewebe- als auch Plasmaspiegel erreicht werden. Unsere
Versuchsreihen zeigen vergleichbare Plasmakonzentrationen nach
intraduktaler und intravenöser Imipenemzufuhr, mit einem langsamen Abfall
nach 15 Minuten. Das Konzentrationsmaximum im Parenchym ist nach ca. 30
Minuten erreicht.
In der Boxplotdarstellung zeigt sich bei 30 Minuten eine positiv schiefe
Verteilung der Messwerte. Diese Streuung ist am ehesten auf Zufallsfehler bei
der aufwendigen Probengewinnung und Verarbeitung zurückzuführen.
4. Diskussion
86
Die durchschnittliche Minimale Hemmkonzentration (MIC) für Imipenem
beträgt mit Ausnahme von Pseudomonas maltophilia und Clostridium difficile
1,36 µg/ml (Neu et al., 1985), die MIC 90 gramnegativer Organismen liegt
bei 1,4 µg/ml, für grampositive Erreger einschließlich Penicillin- und
Methicillin resistenter Keime bei 1,33 µg/ml (Birnbaum et al., 1985). Eron
(1985) ermittelte eine mittlere Minimale Hemmkonzentration von 0,7 µg/ml
einschließlich Pseudomonasspezies und Clostridien. Danach liegt in unseren
Versuchsreihen die Imipenemkonzentration nach intraduktaler Applikation
sowohl im Parenchym als auch im Plasma oberhalb der MIC 90.
4.4. Klinische Bewertung
Obwohl im Tierversuch erhaltene Resultate nur mit Vorsicht auf den
Menschen übertragen werden sollten, bestätigt diese Untersuchung, dass
durch intraduktale Imipenemapplikation wirksame Gewebe- und
Plasmaspiegel erzielt werden. Im Hinblick auf das Patientenklientel für
Pankreatikographien ist aufgrund der hohen Prävalenz bakterieller
Superinfektion bei akuten Pankreatitiden mit einer hohen Inzidenz
fulminanter Verläufe eine Antibiotikaprophylaxe indiziert, da eine frühzeitige
Therapie die Prognose signifikant beeinflusst (Foitzik et al., 1997, Ho et al.,
1997).
Gegenüber der intravenösen Antibiotikaprophylaxe bietet die intraduktale
Applikation den Vorteil, dass das Antibiotikum auf dem Infektionsweg
(Beger et al., 1986, Fedorak et al., 1992) in das betroffene Organsystem
eingebracht wird. Bei freiem Ablauf der Kontrastmittel-
Antibiotikummischung aus dem Pankreasgangsystem wird der Organismus
nach wiederhergestellter Sekretpassage aufgrund fehlender enteraler
4. Diskussion
87
Resorption von Imipenem nur unwesentlich mit dem Medikament belastet.
Von systemischen Nebenwirkungen und einer Beeinträchtigung der
physiologischen Flora des Tracheobronchialsystems, der Nasennebenhöhlen
und des Urogenitaltraktes ist daher nicht auszugehen.
Bei persistierender Ablaufstörung hingegen ist lokal sofort ein hoher
Breitbandantibiotikumspiegel erreicht, der einer Infektion des Pankreas nach
ERCP bei verminderter Abwehr bzw. bei Vorschädigung des Parenchyms
durch eine anhaltende biliäre Stase oder schwierige
Untersuchungsbedingungen vorbeugt. Durch retrograde Resorption
Imipenems wird zugleich ein wirksamer Serum-Antibiotikumspiegel erreicht,
der einer Bakteriämie und damit septischen Komplikationen entgegenwirkt.
Der unkritische prophylaktische Einsatz von Breitbandantibiotika birgt zwar
die Gefahr der Resistenzentwicklung (Drusano und Standiford, 1985, Johnson
und Cattau, 1995, Mani et al., 1997), bei einmaliger Applikation erscheint
diese Gefahr jedoch minimal. Daten zu Infektionen mit resistenten Erregern
liegen nicht vor (UK Working Party on Acute Pancreatitis, 2005). In einer
Review randomisierter kontrollierter Studien konnten Villatoro et al. (2003)
keine erhöhte Rate an Pilzinfektionen feststellen. Bei freiem
Antibiotikumabfluss in das Duodenum mit direkter Wirkung auf die enterale
Flora resultiert eventuell eine zusätzliche Reduktion der Darmkeime und des
Risikos der sekundären Besiedelung bei Pankreatitiden sowie septischer
Komplikationen (Mc Clelland et al., 1992). Besteht aufgrund persistierender
Obstruktion oder systemischer Krankheitszeichen weiterhin die Indikation zur
Antibiotikatherapie, sollte nach Resistenzbestimmung eine gezielte
parenterale Antibiose durchgeführt werden.
4. Diskussion
88
In der heutigen Zeit ist es unerlässlich, im Rahmen von Therapie und
Prophylaxe die wirtschaftlichen Aspekte von Aufwand und Nutzen zu
berücksichtigen.
Im Hinblick auf die ethische Vertretbarkeit der Folgen für den Patienten
sowie auf die finanziellen Konsequenzen, die einer Klinik aufgrund der
Behandlung einer fulminant verlaufenden nekrotisierenden Pankreatitis als
Komplikation der ERCP entstehen können, erscheint der einmalig
kostenaufwendige Einsatz der Antibiotikaprophylaxe gerechtfertigt.
Selbstverständlich darf die Antibiotikaprophylaxe die optimale Reinigung und
Desinfektion der Instrumente sowie den Einsatz sterilen Kontrastmittels nicht
ersetzen und ist nur als Ergänzung einzusetzen. Vorsichtige Kanülierung und
Sorgfalt sollte, insbesondere bei wenig erfahrenen Untersuchern,
selbstverständlich sein und eine Parenchymographie durch Kontrolle des
Injektionsdruckes vermieden werden. Vor allem sollte, als wichtigste
Maßnahme der Infektionsprophylaxe, schnellstmöglich die Obstruktion
beseitigt und die freie Sekretdrainage hergestellt werden.
Zur Vervollständigung sollte sich dieser Studie eine randomisierte
Patientenstudie zum klinischen Nutzen der intraduktalen
Antibiotikaprophylaxe mit Imipenem anschließen. Aufgrund des durch die
perioperativ notwendige Antibiotikaprophylaxe stark eingeschränkten
Patientenkollektivs ist eine ausreichende Patientenzahl wohl nur durch eine
großangelegte Multizenterstudie zu erhalten. Da das Regime der
Antibiotikaprophylaxe jedoch, wie eingangs beschrieben, sehr uneinheitlich
durchgeführt wird, ist eine solche Studie vermutlich zur Zeit nicht zu
realisieren.
5. Zusammenfassung
89
5. Zusammenfassung Die ERCP ist das Verfahren der Wahl zur Diagnostik und ersten Therapie bei
Erkrankungen des biliären Gangsystems und des Pankreas. Obwohl die
Gesamtkomplikationsrate gering ist, sind vor allem infektiöse
Komplikationen aufgrund ihrer hohen Mortalität sehr gefürchtet. Deswegen
wird in der Chirurgischen Klinik des UKSH Campus Lübeck obligat eine
intraduktale Antibiotikaprophylaxe durch Zusatz von Imipenem zum
Kontrastmittel durchgeführt.
Im Rahmen dieser Arbeit sollte, bezogen auf das Pankreas, der klinische
Nutzen dieses Regimes evaluiert werden.
Zu diesem Zweck wurden die Daten aller Patienten, die in einem Zeitraum
von drei Jahren eine Pankreatikographie erhielten, auf vorbestehende
Untersuchungsrisiken und den Post-ERCP-Verlauf retrospektiv aufgearbeitet.
Es zeigte sich, dass bei 83,8 % aller Patienten ein erhöhtes Risiko für
infektiöse Komplikationen bestand. Da die meisten Patienten in kurzem
zeitlichen Abstand zur Untersuchung eine Cholezystektomie mit
entsprechender antibiotischer Therapie erhielten, ist der Post-ERCP-Verlauf
im Hinblick auf infektiöse Komplikationen nicht beurteilbar. Weil es ethisch
nicht vertretbar ist, diesen Patienten die Antibiose vorzuenthalten,
untersuchten wir die Plasma- und Gewebespiegel von Imipenem im
Tierexperiment.
In einer Versuchsreihe von 23 Schweinen wurde jedem Tier eine
gewichtsadaptierte Dosis der Antibiotikum-Kontrastmittellösung intravenös,
intraduktal mittels direkter Kanülierung des Pankreasganges nach
Duodenotomie, oder enteral durch Einspritzen in das Duodenallumen
appliziert.
5. Zusammenfassung
90
Im Verlauf von 90 Minuten wurden in regelmäßigen Abständen Blut und
Pankreasparenchymproben entnommen. Die Analyse erfolgte durch das
Institut für Biochemische und Pharmazeutische Forschung, Nürnberg-
Heroldsberg (IBMP).
Es zeigte sich, dass durch die intraduktale Imipenemapplikation
therapeutische Gewebe- und durch retrograde Resorption ebenso relevante
Plasmaspiegel erzielt werden. Vor allem bei fortbestehender Ablaufstörung
wirkt die hohe lokale Konzentration sofort einer weiteren Ausbreitung einer
Infektion entgegen. Eine enterale Resorption findet nicht statt, so dass bei
freiem Abfluss nicht mit systemischen Nebenwirkungen zu rechnen ist. Durch
direkte Wirkung auf die enterale Flora resultiert eventuell eine zusätzliche
Reduktion der Darmkeime und des Risikos der sekundären Besiedelung bei
Pankreatitiden und damit septischer Komplikationen.
Aufgrund des Risikoprofils des Patientengutes erscheint im Hinblick auf die
Folgen einer fulminanten Pankreatitis als Komplikation einer ERCP sowie die
finanziellen Konsequenzen der klinischen Behandlung die einmalig
kostenaufwendige intraduktale Antibiotikaapplikation in Ergänzung zu
vorsichtiger Untersuchung bei strenger Indikationsstellung, Wiederherstellung
des Sekretabflusses und Asepsis sinnvoll.
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Anhang 1: Erhebungsbogen für Archivdaten
116
7. Anhänge Erhebungsbogen für Archivdaten
Name:_______________________________________________________ID:__________ Geb.:_______Alter:________________M F Datum:__________Nummer:_________ Begleiterkrankungen:_______________________________________________________ Grunderkrankung:__________________________________________________________ Eingriffart:________________________________________________________________ Maßnahmen:______________________________________________________________ Kontrastmittel:_____________________________________________________________ Komplikationen:___________________________________________________________ _________________________________________________________________________ Verlauf:___________________________________________________________________________________________________________________________________________ Labor: Tag ______!______!______!______!______!______!______!______!________ GOT _____________________________________________________________ GPT _____________________________________________________________ GGT _____________________________________________________________ AP _____________________________________________________________ Amylase _____________________________________________________________ Lipase _____________________________________________________________ Bilirubin _____________________________________________________________ Leukozyten _____________________________________________________________ Fibrin _____________________________________________________________ Sonst: _____________________________________________________________ _________________________________________________________________________
Antibiose was:_________________________________________________________ wann:________________________________________________________ wie lange:_____________________________________________________
Bemerkungen:______________________________________________________________________________________________________________________________________
Anhang 2: Eingabecode für Archivdaten
117
Anhang 3: Versuchsablauf Serumproben
118
Versuchsablauf Serumproben
Blutentnahmea 5min Eisa max 7 min dann zentrifugieren 10Min ainnerhalb von 20 Min abpipettieren und bei –20°C lagerna innerhalb von 30 Min. bei –70°C einfrieren.
Blutentnahme Zentrifugation Abpip. „-70°C“(min) 0 a Eis 5 Min 15 20 5 a Eis sofort 10 15 1.)2.)15 a zentrifugieren sofort (hö.:5 Min) 10 15
3.)4.)5.)30 a zentrifugieren sofort 10 15
6.)7.)8.)45 a zentrifugieren sofort 10 15
9.)10.)11.)*60 a zentrifugieren sofort 10 15
12.)
1.) erster Gang zum Pathologie-Labor nach 5 Min; 2.) während erste zwei Monovetten zentrifugiert werden zurück zum OP und 15- Min.- Probe holen; 3.) 15- Min.-Probe in die Zentrifuge, währenddessen erste zwei Proben abpipettieren; 4.) dann ins alte Chirurgie-Labor und bei –70°C einfrieren; 5.) zurück in OP: 30- Min.-Probe holen, in Zentrifuge stellen; 6.) 15-Min.-Probe abpipettieren und 7.) ins alte Chirurgie-Labor bringen und bei –70°C einfrieren 8.) zurück in OP: 45-Min.-Probe holen in Zentrifuge stellen, währenddessen 30-Min.- Probe abpipettieren, 9.) ins alte Chirurgie-Labor bringen 10.) zurück in OP: 60- Min.-Probe holen 11.) in Zentrifuge stellen, währenddessen 45-Min.-Probe abpipettieren 12.) in altes Chirurgie-Labor bringen und einfrieren
Anhang 4: Versuchsablauf Gewebeproben
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Versuchsablaufplan Gewebeproben
Zeitpunkt Operateur Assistent vor t0 • Zentrifuge anstellen
• Ultraturrax-Waschgänge vorbereiten • OP-Tisch richten • Schwein rasieren, Neutral-Elektrode aufkleben, Elektroschlinge einstellen • Schwein wird operiert: Bauchschnitt vergrößern, Duodenum-Abschnitt mit
entsprechender Papille darstellen, aufschneiden, Papille mit rosa Braunüle sondieren, Braunüle und Gang umstechen und abbinden.
• Imipenem in Kontrastmittel lösen, Dosis nach Tabelle aufziehen. • t0 -Blutprobe abnehmen, auf Eis stellen
t0 • Imipenem spritzen • Stoppuhr starten
t15 • t15-Blutprobe entnehmen • t15-Gewebeprobe entnehmen, wiegen,
dokumentieren und homogenisieren • Blutstillung • Ultraturrax waschen
• t0-Blutprobe und t15-Blutprobe in die Zentrifuge stellen
t30 • t30-Blutprobe entnehmen • t30-Gewebeprobe entnehmen, wiegen,
dokumentieren und homogenisieren • Blutstillung • Ultraturrax waschen
• Mit Schlüssel, Pipettenspitzen, IBMP-Plasmadokubogen und Becher mit Eis, 5 leeren IBMP-Plasmaröhrchen und den fertigen Gewebeproben ins Patholabor
• t0-Blutprobe und t15-Blutprobe aus der Zentrifuge nehmen
• t30-Blutprobe hineinstellen • Pipettieren: aus t0-Blutprobe je
1ml in 4 IBMP-Röhrchen, • aus t15-Blutprobe 1ml in ein
Röhrchen • Zum alten Chirurgielabor,
Proben einfrieren • zurück in den Tier-OP
t45 • t45-Blutprobe entnehmen • t45-Gewebeprobe entnehmen, wiegen,
dokumentieren und homogenisieren • Blutstillung • Ultraturrax waschen
• Mit Schlüssel, Pipettenspitzen, IBMP-Plasmadokubogen, einem Becher mit Eis, einemleeren IBMP-Plasmaröhrchen und den fertigen Gewebeproben in Patholabor
• t30-Blutprobe aus der Zentrifuge nehmen, abpipettieren und dokumentieren
• t45-Blutprobe hineinstellen • Proben einfrieren und zurück
Anhang 4: Versuchsablauf Gewebeproben
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t60 • t60-Blutprobe entnehmen • t60-Gewebeprobe entnehmen, wiegen,
dokumentieren und homogenisieren • Blutstillung • Ultraturrax waschen
• Mit Schlüssel, Pipettenspitzen, IBMP-Plasmadokubogen, einem Becher mit Eis, einemleeren IBMP-Plasmaröhrchen und den fertigen Gewebeproben in die Pathologie
• t45-Blutprobe aus der Zentrifuge nehmen, abpipettieren und dokumentieren
• t60-Blutprobe hineinstellen • Proben einfrieren und zurück
t75 • t75-Blutprobe entnehmen • t75-Gewebeprobe entnehmen, wiegen,
dokumentieren und homogenisieren • Blutstillung • Ultraturrax waschen
• Mit Schlüssel, Pipettenspitzen, IBMP-Plasmadokubogen, einem Becher mit Eis, einemleeren IBMP-Plasmaröhrchen und den fertigen Gewebeproben in die Pathologie
• t60-Blutprobe aus der Zentrifuge nehmen, abpipettieren und dokumentieren
• t75-Blutprobe hineinstellen • Proben einfrieren und zurück
t90 • t90-Blutprobe entnehmen • t90-Gewebeprobe entnehmen, wiegen,
dokumentieren und homogenisieren • Blutstillung • Ultraturrax waschen • anfangen aufzuräumen
• Mit Schlüssel, Pipettenspitzen, IBMP-Plasmadokubogen, einem Becher mit Eis, 2 leeren IBMP-Plasmaröhrchen und den fertigen Gewebeproben in die Pathologie
• t75-Blutprobe aus der Zentrifuge nehmen, abpipettieren und dokumentieren, in Eisbecher
• t90-Blutprobe hineinstellen • 10 min warten • t90-Blutprobe aus der Zentrifuge
nehmen, abpipettieren und dokumentieren
• Proben einfrieren und zurück
Zum Zentrifugieren: • Immer Tara-Röhrchen (Sarstedt-Röhrchen mit gleicher Menge Wasser wie Blut im zu
zentrifugierenden Röhrchen) benutzen und kreuzweise ausgeglichen einsetzen • Wir zentrifugieren bei 3800 Umdrehungen und +4° C. • Darauf achten, dass die Pipette auf 1 ml, bzw. 1000 µl steht • Gebrauchte Pipettenspitze gleich in abpipettiertes Sarstedtröhrchen, zudrehen und in
schwarzen Eimer mit Deckel (Autoklavierabfall)
Anhang 5: Protokoll Probendokumentation
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Anhang 6: Protokoll Versanddokumentation
122
Anhang 7: Tabelle Gesamtdaten
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Anhang 7: Tabelle Gesamtdaten
124
Anhang 8: Tierversuchserlaubnis
125
Anhang 8: Tierversuchserlaubnis
126
Anhang 8: Tierversuchserlaubnis
127
Anhang 9: Doktorandenausweis
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8. Danksagung
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8. Danksagung Danken möchte ich zunächst Herrn Prof. Dr. med. H.-P. Bruch und Herrn
Dr. med. M. Kraus für die Überlassung des Themas und für die mit der
Korrektur verbundene Mühe. Als Betreuer ließ uns Herr Dr. med. M. Kraus
große Freiheit bei der Planung und Durchführung und hatte bei Fragen oder
Problemen jederzeit ein offenes Ohr und guten Rat.
Der Firma MSD gebührt Dank für die finanzielle Unterstützung der Studie.
Besonders Frau Dr. med. K. Eckstein (Kinderchirurgie) und Herrn Dr. med.
R. Schäfer (Anästhesie), danke ich für die Förderung unserer Experimente im
Rahmen Ihres Projektes.
Herrn Dr. med. A. Kooistra (Chirurgie) möchte ich für die unkomplizierte
Unterstützung während der Operationen danken.
Danke auch an Herrn Dr. med. vet. Noel mit seinen Mitarbeitern für die
freundliche Hilfe in allen veterinärmedizinischen Fragen.
Herr Prof. Dr. med. Feller und seine Mitarbeiter ermöglichten uns die
Nutzung der Ultrazentrifuge und des pathologischen Labors.
Dank an Herrn Prof. F. Sörgel und die Mitarbeiter des Labors für
Biomedizinische Forschung, Nürnberg-Heroldsberg, für die Bereitstellung der
Probengefäße und die Probenanalyse.
8. Danksagung
130
Frau Vera Grosleben stand uns in allen labortechnischen Fragen stets zur
Seite.
Bei den Mitarbeitern der Abteilung für chirurgische Endoskopie bedanke ich
mich für Unterstützung und Zuspruch bei organisatorischen Problemen.
Die gute und freundschaftliche Zusammenarbeit mit Anke Petersen half mir
auch Zeiten organisatorischer und experimenteller Misserfolge
durchzustehen. Auch Christian Petersen vielen Dank für die Assistenz
während der Operationen.
An dieser Stelle möchte ich mich auch bei meinen Eltern herzlichst bedanken,
die mir durch ihre finanzielle Unterstützung mein Studium ermöglicht haben
und bei meinem Ehemann Herrn Dipl. Ing. Matthias Graf.
9. Lebenslauf
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9. Lebenslauf
Name: Stephanie Graf geb. Dumke
Geburtsdatum/-ort: 07.02.1970 in Hamburg
Kinder: zwei Söhne geb. 10.07.2002 und 23.02.2005
Schulbildung:
1976-1980 Grundschule in Hamburg Rissen
1980-1989 Gymnasium Rissen, Abitur
Freiwilliges Soziales Jahr:
1989-1990 Altonaer Kinder-Krankenhaus, Hamburg
Hochschulbildung:
1990-1997 Studium der Medizin an der
Medizinischen Universität zu Lübeck
März 1993 Ärztliche Vorprüfung
März 1994 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
1995 Beginn des Promotionsprojekts :
Experimentelle und retrospektive
Untersuchungen zur Antibiotikaprophylaxe
bei ERCP an der Klinik für Chirurgie der
Medizinischen Universität zu Lübeck
September 1996 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Dezember 1997 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
9. Lebenslauf
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Famulaturen:
-Chirurgie, Städtisches Krankenhaus Priwall
-Augenheilkunde, St. Joseph Stift, Bremen
-Innere Medizin, Nordwest Krankenhaus, Sanderbusch
-Öffentliches Gesundheitswesen Gesundheitsamt Hamburg Altona
-Praxisfamulatur Radiologie, Lübeck
-Anästhesie, Shotley Bridge Hospital, Newcastle upon Tyne, England
Praktisches Jahr:
Oktober 1996 - -Innere Abteilung Kreiskrankenhaus Bad Oldesloe
September 1997 -Chirurgie: Royal United Hospital Bath,
Akad. Lehrkrankenhaus der Universität Oxford, England
-Morriston Hospital, Swansea, Wales
Akad. Lehrkrankenhaus University of West of England
-Klinik für Anästhesiologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck
Mai 1998 - November 1999 Ärztin im Praktikum, Innere Abteilung
Klinikum Stormarn, Bad Oldesloe
Seit Dezember 1999 Assistenzärztin der Inneren Abteilung
Asklepiosklinik Bad Oldesloe und
Notärztin im Kreis Stormarn
seit Juni 2002 Elternzeit
seit Mai 2003 notärztliche Tätigkeit im Kreis Stormarn
