Komedikation bei Patienten mit Diabetes mellitus

Diabetes und Bluthochdruck

• Koexistenz von Hypertonie und Diabetes mellitus beider Typen erhöht das Risiko für die Entwicklung renaler oder auch anderer Organschäden → steigende Inzidenz von Schlaganfall, Koronarer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und kardiovaskulärer Letalität

• Mikroalbuminurie ist ein früher Marker einer Nierenschädigung und ein Indikator für erhöhtes kardiovaskuläres Risiko

• Eine antihypertensive Therapie reduziert das kardiovaskuläre Risiko und die Progression der Nephropathie wird verzögert

• ACE-Inhibitoren und AT1-Antagonisten sind dabei anderen Antihypertensivabezüglich Nierenprotektion überlegen (bes. Typ I Diabetes)

Antihypertensive Therapie und Neuauftreten eines Diabetes mellitus

Elliott WJ und Meyer PM: Incident diabetes in clinical trials with antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2006; 369: 201–7

Empfehlungen zum praktischen Vorgehen: Antihypertensive Therapie bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

– Um das Fortschreiten der Niereninsuffizienz zu verhindern, sind zwei Maßnahmen wesentlich: Blutdruckkontrolle und Reduzierung einer bestehenden Proteinurie möglichst auf Normalwerte. Meist benötigt man hierfür die Kombination von zwei oder mehr Antihypertensiva.

– Bei Ödemen sind meist Schleifendiuretika erforderlich.

– ACE-Inhibitoren und AT1-Antagonisten sind anderen Antihypertensiva bei der Beeinflussung der Albuminurie bzw. der Proteinurie überlegen.

– ACE-Inhibitoren und AT1-Antagonisten sind auch die Mittel der ersten Wahl, um das Fortschreiten der Niereninsuffizienz bei diabetischer Nephropathie zu verhindern.

– Nicht eindeutig geklärt ist, ob ACE-Inhibitoren und AT1-Antagonisten auch einen besonderen nephroprotektiven Effekt besitzen bei Patienten mit nicht-diabetischer Nephropathie. Auch bei diesen Patienten sollten ACE-Hemmstoffe und AT1-Blocker Bestandteil der meist erforderlichen Kombinationstherapie sein.

ACE Inhibition vs β-Blockade on the Progression of Renal Injury in Type 1 Diabetes

Decline in GFR(mL/min)

Time (months)

0

-5

-10

-15

Time (months)

0 6 1218243036

2

1.5

1

0.5

Urinary Albumin Excretion (g/24h)

Björck S, et al. BMJ. 1992;304(6823):339-343.

Blood Pressure(mm Hg)

Time (months)

160

120

80

60

140

100

40200

Enalapriln=22

Metoprololn=18

0 6 12182430360 6 1218243036

Empfehlungen zum praktischen Vorgehen: Differentialtherapeutische Überlegungen beim

Einsatz von Antihypertensiva

Asthma bronchiale, AV-Block II oder III, Diabetes mellitus, metabolischemSyndrom

Koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Herz-rhythmusstörungen

Beta-Blocker

Schwangerschaft, Hyperkaliämie, beidseitigen Nierenarterienstenosen

Herzinsuffizienz, Zustand nach Herzinfarkt, Dia-betische Nephropathie

ACE-Inhibitoren

Schwangerschaft, Hyperkaliämie, beidseitigenNierenarterienstenosen

Herzinsuffizienz, Zustandnach Herzinfarkt, Dia-betische Nephropathie,Unverträglichkeit vonACE-Inhibitoren

AT1-Antagonisten

AV-Block (Nicht-Dihydropyridine), Ödeme (Dihy-dropyridine), Instabile Angina pectoris, akuter Herzinfarkt (erste vier Wochen)

Stabile Angina pectoris Calcium-antagonisten

Hypokaliämie, Hyperurikämie, Diabetes, meta-bolischem Syndrom

Herzinsuffizienz Thiazid-diuretika

Nachteil / nicht einsetzen beiVorteil / einsetzen beiGruppe

Serebruany VL et al.Am Heart J 2003; 146: 713-20Herzinsuffizienz

Markuszewski L et alBasic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98: 503-9Hypercholesterinämie

Yan Y et al.Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 190-7Diabetes Typ-2

Hung J et al.Circulation 1995; 92: 2432-6Rauchen

Sestito A et al.Platelets 2006; 17: 336-9Akutes Koronarsyndrom

Bestimmte Erkrankungen sind mit einer erhöhten Plättchenaktivität assoziiert.

Thrombozytenfunktion bei Diabetes mellitus

• Diabetes mellitus gilt als unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor.

Schramm TK et al. Circulation. 2008;117:1945-1954

Thrombozytenfunktion bei Diabetes mellitus

Diabetes mellitus gilt als prothrombotischer Zustand mit dauerhafter Aktivierung der Thrombozyten, der Blutgerinnungskaskade und einer eingeschränkten Fibrinolyse

Ursachen:• verminderte Thrombozytenreifung, größeres Thrombozytenvolumen

und erhöhte Reaktivität, erhöhter Rezeptorbesatz sowie eine vermehrte intrinsische Protein- bzw. Enzymausstattung

• Aktivierung der Thrombozyten durch das diabetische Milieu („proaggregatorisches Milieu“)

• Aktivierung der Thrombozyten durch die geschädigte Vaskulatur.

B

OVERALL

No GPIGPI

DESBMS

DMNo DM

>7565-74

<65

FemaleMale

STEMIUA/NSTEMI

0.5 1 2Prasugrel Better Clopidogrel BetterHR

Age

Reduction in risk (%)18

2112

25146

1430

2018

2116

19

21

Pinter = NS

CV Death, MI, StrokeCV Death, MI, StrokeMajor SubgroupsMajor Subgroups

CrCl > 60CrCl < 60 14

20

Gestationsdiabetes

Diabetes und Schwangerschaft

Insulintherapie

• möglichst normnahe Stoffwechseleinstellung bereits bei Konzeption. Als optimale Therapie gelten die ICT/funktionelle Insulintherapie oder die kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII,„Pumpentherapie“). (gleichwertig bezüglich der Schwangerschaftsergebnisse)

• Frauen mit Diabetes sollten bereits präkonzeptionell geschult und in der praktischen Anwendung bei einer Pumpentherapie einige Monate erfahren sein.

• Im ersten Trimenon ist mit einer höheren Rate an schweren Hypoglykämien zu rechnen

• Der Insulinbedarf steigt ab dem 2./3. Trimenon um 50-100%, bei adipösen Patientinnen mitTyp-2-Diabetes ist oft sogar ein noch größerer Anstieg zu erwarten. Die Algorithmen für die Insulindosis richten sich nach den Blutglukoseselbstmessungen, die nüchtern/präprandial sowie auch eine Stunde nach den Mahlzeiten, vor dem Schlafengehen und bei Unsicherheit durchgeführt werden sollen

• Mit der Geburt sinkt der Bedarf drastisch auf Werte, die oft niedriger sind als die Insulindosis vor der Gravidität, es sind engmaschige Dosisanpassungen vorzunehmen, die sich ampräkonzeptionellen Bedarf orientieren

Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de)

Diabetes und Schwangerschaft

Insulintherapie - Wahl des Insulinpräparates

• Humaninsulin ist das Medikament der Wahl, hiermit liegen seit mehr als 25 Jahren weltweitumfangreiche Erfahrungen vor. Keines der auf dem Markt befindlichen Insuline wurde für die Schwangerschaft spezifisch zugelassen

• Schwangere, die auf die kurzwirksamen Insulinanaloga Insulin aspart oder lispro eingestellt sind, können diese nach entsprechender Aufklärung über die Stoffwechselziele weiter verwenden, da gegenüber Humaninsulinen keine Nachteile bekannt geworden sind; für das Fehlbildungsrisiko bleibt das erzielte perikonzeptionelle HbA1c-Niveau entscheidend; die Beweislage ist für Insulinaspart besser als für Insulin lispro

• Langwirksame Insulinanaloga (Insulin glargin und Insulin detemir) sollen in der Schwangerschaft mangels ausreichend kontrollierter Studien nicht eingesetzt werden. Eine bereits präkonzeptionelle Umstellung auf humane Basalinsuline (NPH) ist erforderlich. Anhaltspunkte für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko existieren bisher nicht.

• Bei Schwangeren mit Typ 2 Diabetes, die vor der Schwangerschaft orale Antidiabetika erhalten haben oder bei einer Neueinstellung von bisher diätetisch behandelten Frauen sollte primär auf Humaninsuline eingestellt werden

Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de)

Diabetes und Schwangerschaft

Komplikationen und BegleiterkrankungenHypertonie - Medikamentöse Blutdrucktherapie• Ziel der Vermeidung kardiovaskulärer Komplikationen • Zielblutdruck < 140/90 mm Hg und bei diabetischer Nephropathie

möglichst < 130/80 mmHg

• ACE-Hemmer sind sowohl in der Frühschwangerschaft (erhöhtes Risiko für kongenitale Majorfehlbildung insbesondere des Herz-Kreislaufsystems und des ZNS als auch im 2. und 3. Trimester (Oligohydramnion, intrauterine Wachstumsretardierung, neonataleNiereninsuffizienz und fetaler Tod) kontraindiziert.

• ATII-Rezeptorantagonisten während der Schwangerschaft nicht untersucht, jedoch sind ähnliche Auswirkungen wie bei ACE-Hemmer-Einnahme zu erwarten.

Diabetes und Schwangerschaft

Komplikationen und BegleiterkrankungenHypertonie - Medikamentöse BlutdrucktherapieFür folgende Medikamente (die derzeit verfügbar sind) besteht hinsichtlich ihrer Sicherheit in der

Schwangerschaft eine ausreichende, wenn auch unterschiedliche Beweislage:• alpha-Methyldopa (Mittel der ersten Wahl)

– (einschleichende Dosierung mit 3 x 125 mg bis zu einer Dosis von 3x 500 mg/Tag)

• Metoprolol Kardioselektive Betablocker (Mittel der zweiten Wahl) Ihre Anwendung ist grundsätzlich möglich, wird aber zunehmend - vor allem bei intrauteriner Wachstumsretardierung (insbesondere Atenolol) - kritisch bewertet. Wegen der Möglichkeit einer neonatalen Bradykardieunter β-Blocker-Therapie soll der Neonatologe antenatal entsprechend informiert werden

• Nifedipin / Verapamil sind grundsätzlich anwendbar. (Allerdings keine ausreichenden Langzeiterfahrungen. Neueste Studien zeigten eine unauffällige kindliche Entwicklung in einem follow-up von 1,5-12 Jahren)

• Dihydralazin (sollen in der Schwangerschaft nicht neu angesetzt werden, eine präkonzeptionellbegonnene Diuretikatherapie kann fortgesetzt werden) Thiaziddiuretika können eine normoglykämische Einstellung erschweren, eine Therapieanpassung kann erforderlich sein.

Diabetes und Schwangerschaft

Hypertensiver Notfall• stark erhöhte Blutdruckwerte mit einer hypertensiven Enzephalopathie (Sehstörungen, Schwindel, Kopfschmerzen,

Krampfanfall, Bewusstseinsstörungen, neurologische Ausfallserscheinungen) oder einem Lungenödem

• 5-10 mg Dihydralazin i.v. (Wiederholung alle 20-30 Minuten) bzw. Perfusor-gesteuerte Dauerapplikation: 2-20 mg/Std. oder

• 6,25 -12,5 mg. Urapidil i.v. über 2 min. bzw. Perfusor-gesteuerteDauerapplikation von Urapidil: 6-24 mg/Std. oder

• Initialtherapie mit 5 mg schnell resorbierbarem Nifedipin per os möglich

• Weitere mögliche Medikamente sind: Atenolol/Metoprolol, Ketanserin

• Bei Krampfbereitschaft zusätzlich Magnesiumsulfat (4-6 g i.v. über 15-20 min., Erhaltungsdosen 1-2 g/Std.) oder Diazepam 5 - 10 mg i.v. und bei Lungenödem Furosemid i.v.verabreicht (CAVE: Potenzierung der Wirkung von Kalziumantagonisten → abrupte schwere Hypotonie!

Diabetes und Schwangerschaft

Tokolyse• Magnesiumsulfattherapie bis zur vollendeten 24.

Schwangerschaftswoche in Kombination mit Bettruhe ist nicht erfolgreich

• Die Tokolyse mit einem ß-Mimetikum hat einen erheblichen Einflußauf den Stoffwechsel. Engmaschige Blutglukose-Kontrollen mit angepasster Intensivierung der Insulintherapie und Absprachen zwischen Geburtsmedizinern und Diabetologen sind erforderlich, um Stoffwechsel-Entgleisungen zu vermeiden

• Wegen der fehlenden ungünstigen Beeinflussung des Glukosestoffwechsels sind der Oxytocinantagonist Atosiban (i.v.-Gabe) oder der Ca-Kanal-Blocker Nifedipin (orale Verabreichung) Mittel der ersten Wahl

PAVK und Diabetischer Fuß

TherapieInfektion Gangrän

OsteomyelitisUlkus

Wundversorgung: Die unübersichtliche Vielfalt :z.B. Folien, Polymerschäume, Hydrokolloidverbände, Alginate, Hydrogele, silberhaltiger Wundauflage, Hyaluronsäure,Proteasen-modulierende Produkte, Wachstumsfaktoren, Keratinozytentransplantaten, sowie Präparate aus artefiziellkonstruierter Extrazellulärmatrix (ECM) mit darin kultivierten neonatalen Fibroblasten…

Grundvoraussetzung für die Heilung von Fußwunden bei Diabetikern ist, neben der ausreichenden Sauerstoffversorgung und Durchblutung, die vollständige und andauernde Entlastung von Druckkräften.

Druckentlastung

Evidenzbasierte Diabetes-Leitlinie DDG – Diabetisches Fußsyndrom, Update 2008

TherapieInfektion Gangrän

OsteomyelitisUlkus

Antiinfektive Therapie: •Ertapenem

•Piperacillin/Tazobactam erreicht bakterizide Konzentrationen bei Patienten mit infiziertem diabetischem Fußsyndrom

•Daptomycin ist die erste Substanz einer neuen Klassevon zyklischen Lipopeptiden. (Einmalgabe/24h bacterizid wirksam gegen MRSA, penicilin-resistenteStreptokokken und vor allem Vancomycin-resistenteEnterokokken.

(Für Linezolid wurde die Behandlung von Weichteilinfektion im März 2007 beschränkt auf Infektionen mit gram-positiven Keimen,da es in einer Studie zu signifikant vermehrten Todesfällen bei gramnegativen Infektionen gekommen ist.)

Die empfohlene Therapiedauer liegt bei 1-4 Wochen.

Evidenzbasierte Diabetes-Leitlinie DDG – Diabetisches Fußsyndrom, Update 2008

•Einteilung in •leichte •schwere, lebensbedrohliche •nicht-lebensbedrohlich

Infektion

•Zur Keimgewinnung erscheinen tiefe Gewebeproben aussagekräftiger als oberflächliche.

Asymptomatisch:• Stadium I: Beschwerdefreiheit bei objektiv nachgewiesener arterieller

Verschlusskrankheit

Symptomatisch:• Stadium II: Claudicatio intermittens

(IIa: max. Gehstrecke > 200m; IIb: max. Gehstrecke ≤ 200 m) • Stadium III: Ruheschmerz • Stadium IV: Nekrose, Gangrän

Symptome der PAVK:Vier Stadien der PAVK nach Fontaine

Deutsche Gesellschaft für Angiologie, VASA 2001; Suppl 57

Nur 1 von 10 Patienten mit PAVK hat dieklassischen Symptome einer Claudicatio intermittens

Diehm C et al. Atherosclerosis 2004; 172; 95-105.

Nur 1 von 10 dieser Patienten hat die klassischen Symptome einer Claudicatio intermittens (CI)

1 von 5 Personen über dem 65. Lebensjahr leidet an PAVK

†

† ABI<0,9

Symptome der PAVK

Diabetes erhöht das Risiko für eine PAVK

22.4*19.9*

12.5

0

5

10

15

20

25

Normal GlucoseTolerance

Impaired Glucose Tolerance

Diabetes

Prev

alen

ce o

f PA

D (%

)

Impaired Glucose Tolerance was defined as oral glucose tolerance test value ≥140 mg/dL but <200 mg/dL.* P≤0.05 vs normal glucose tolerance.

Lee AJ, et al. Br J Haematol. 1999;105:648-654

Warum haben einige Patienten mit PAVK keine Beschwerden?

Diehm C et al. Atherosclerosis 2004; 172; 95-105.

Symptome der PAVK

• Gehfaulheit (fehlende Motivation)

• Maskierende Krankheit:– Neuropathie (Diabetes mellitus)– Gelenkbeschwerden (Hüfte, Knie), Wirbelsäule– Angina pectoris– Herzinsuffizienz– Morbus Parkinson– Lähmung nach Schlaganfall– Andere Behinderungen

Therapie

Patienten im Stadium I

Patienten im Stadium II

Behandlung der Risikofaktoren einer Arteriosklerose.

•Risikofaktoren •individuelles Gehtraining-Programm

Medikamentöse Therapie

Medikamentöse Therapie

• ASS • Thienopyridine (Ticlopidin und Clopidogrel)

•Cilostazol (Hemmer der PDE III (vasodilatierend und thrombozytenhemmend)

zur Verlängerung der maximalen und der schmerzfreien Gehstrecke bei Patienten mit Claudicatio intermittens, die keinen Ruheschmerz und keine Anzeichen von peripheren Gewebsnekrosen haben

Symptomatische Therapie

Reduktion der CV Ereignisrate

Gefäßwirksame Substanzen: •Naftidrofuryl zur Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke (keine Basistherapie)

Für Prostanoide, Pentoxifyllin, Buflomedil, Nikotinsäurederivate, Ginkgo biloba, L-Arginin oder Vitamin E -Präparate liegen entweder keine hinreichenden oder negative Daten zur Wirksamkeit vor.

1. McDermott MM, McCarthy W. Surg Clin North Am 1995; 75: 581–591.2. Clagett GP, Krupski WC. Chest 1995; 108 (4 suppl): 431S–443S. 3. Kempczinski RF, Bernhard VM. In: Rutherford RB, ed. Vascular Surgery. 1989: chapt 53.

Zwei einander ergänzende Ziele bei der Behandlung der PAVK

Risikoreduktion von ischämischen Ereignissen3

• Rauchen• Hyperlipidämie• Hypertonie• Diabetes• Thrombozytenfunktionshemmende

Therapie2

Symptomatische Therapie

• Körperliche Aktivität1

• Aufgabe des Rauchens2

• Medikamentöse Therapie• Selektiver Einsatz einer

interventionellen Therapie3

Risikofaktormanagement

• Aufgabe des Rauchens• Gewichtsreduktion• Gesamtcholesterin <175 mg/dl / <4,5 mmol/l• LDL-Cholesterin <100 mg/dl / <2,6 mmol/l• HbA1C <7,0% • Blutdruck (BP) <140/90 mm Hg

– Bei Diabetikern BP < 130/80mm Hg

• Gehtraining

Hiatt WR. N Engl J Med 2001; 344: 1608-1621.

Evidenzbasierte Risikoreduktion mit verschieden Maßnahmen bei PAVK

20 - 30%• ASS

20 - 35%• Beta Blocker

22 - 25%• ACE - Hemmer

25 - 42%• Statine

50%

Risiko - Reduktion

• Einstellen Nikotinabusus

Maßnahme

Nach AHA/ACC Guidelines 2005 und NCEP-ATP III 2005