Neurobiologie Angst

Josef MarksteinerAbteilung für Psychiatrie und PsychotherapieLKH KlagenfurtE-Mail: josef.marksteiner@kabeg.at

„Der Schmerz der Seele ist schlimmer

als der Schmerz des Körpers.”

Publius Syrius, 42 n. Chr.

ILLUSTRATION BY MATT MAHURIN FOR NEWSWEEK

Angst

Ich muß

sie los werden

.

1. REGEL:

Ich muss Angst

vermeiden

Ich weiß: ich werde

sie bekämpfe

n.

Angst

Es funktioniert nicht: es wird schlimmer. Es ist schrecklich. Ich

muß noch stärker dagegen ankämpfen.

„alte Angsterfahrung“+

„neue Angsterfahrung“: Ich bin wieder gescheitert.

Es wird schlimmer. Es ist eine

Katastrophe. Was, wenn es noch

schlimmer wird? Reiß dich zusammen –

kämpfe – ich werde vernichtet.

Diskussionspunkte - Angsterkrankungen

• Häufigkeit• Neuroanatomie – welche Hirnregionen sind

betroffen?• Neurotransmitter – welche sind am

wichtigsten?• Neue Therapieverfahren – welche Ansätze

gibt es?

Yerkes, R.M. & Dodson, J.D. (1908). The Relationship of Strength of Stimulus to Rapidity of Habit Formation. Journal of Comparative Neurology and Psychology., 18, 459-482

Anspannung und Leistungs-Niveau

Kessler et al. Arch Gen Psychiatry. 1995;52:1048.Kessler et al. Arch Gen Psychiatry. 1994;51:8.

Prävalenz von Angsterkrankungen

0369

121518212427

SozialPhobie

PTSD GeneralisierteAngstErkrankung

PanikStörung

Lebe

nsze

it Pr

äval

enz

IrgendeineAngstErkrankung

0 5 10 15 20

Prevalence of GAD compared with other psychiatric disorders

Lifetime prevalence (%)

OCD

Specific phobiaSocial phobia

Panic disorder

MDD

GAD

Substance abuse

PTSD

Bipolar disorder

*Without panicn=9282 Kessler et al 2005

Dysthymia

Agoraphobia*

Der „erweiterte“ Angstkreis

Wahrnehmung

Gedanken („Gefahr“)

körperl.Ver-änderungen

körperliche Symptome

Auslöser

Angst Erwartungsangst

Vermeidungs-verhalten

Sozialer Rückzug

Introversion

„Grübeln“

Amygdala (Mandelkern)• Evolutionsgeschichtlich sehr alt • Teil des limbischen Systems

• Erkennen und Ausdruck von Emotionen, besonders Furcht

• Sehr enge Verschaltungen mit Hippocampus und Thalamus und HPA-Achse

Exekutive Funktionen

• Abstraktes Denken

• Problem-lösen

• Mentale Flexibilität

• Kreativität

DenkenFlexibilität

Arbeits-gedächtnis

Keine Bedrohung

Keine Gefahr

Gewöhnlicher Stimulus

Bedrohung!!

Gefahr!!

Post-Trauma Verarbeitung eines “gewöhnlichen Stimulus”

Post-Trauma und Amygdala

Trauma verursacht anatomische und funktionelle Veränderungen im Gehirn

Herry, C., S. Ciocchi, et al. (2008). "Switching on and off fear by distinct neuronal circuits." Nature 454(7204): 600-6. Likhtik, E., D. Popa, et al. (2008). "Amygdala intercalated neurons are required for expression of fear extinction."

Nature 454(7204): 642-5. Jungling, K., T. Seidenbecher, et al. (2008). "Neuropeptide S-mediated control of fear expression and extinction: role of

intercalated GABAergic neurons in the amygdala." Neuron 59(2): 298-310.

Hippocampal Volume Reduction in PTSD

NORMAL PTSDBremner et al., Am. J. Psychiatry 1995; 152:973-981. Bremner et al., Biol. Psychiatry 1997; 41:23-32. Gurvits et al., Biol Psychiatry 1996;40:192-199. Stein et al., Psychol Med 1997;27:951-959. DeBellis 1999-no change in children with PTSD

Effect Size Estimates for Hippocampal Volume in Adults with Chronic PTSD Versus Healthy Subjects

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2

Bremner 95

Bremner 97

Bremner 03

Gurvits 96

Stein 97

Notestine 02

Villareal 02

Schuff 01

Gilbertson 02

Overall

Effect Size

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2

Bremner 95

Bremner 97

Bremner 03

Gurvits 96

Stein 97

Notestine 02

Villareal 02

Schuff 01

Gilbertson 02

Overall

Effect Size

Left Hippocampus Right HippocampusEffect size (black square) and 95% confidence interval (red line) measured with Hedges GU

Pooled meta-analysis demonstrates smaller hippocampal volume in PTSD

P<0.05 P<0.05

Das HPA - System

Effekte von GC:• Stimulation der Glukoneogenese & der

Glykogensynthese,• Erhöhung der Konzentration von

Glukose, Aminosäuren, freien Fettsäuren im Blut,

• Suppression d. zellvermittelten Immunität,

• Antiproliferative & anti-inflammatorische Wirkung,

• Wirkungen auf Hämatopoese, Muskel-, Wasser-, Elektrolyt- & Proteinstoffwechsel.

Selye explains STRESS – induced activation of HPA axis

Nature, July 4, 1936.A Syndrome produced by Diverse Nocuous Agents

“…. a typical response appears, the symptoms of which are independent of the nature of the damaging agent…and represent rather a response to damage as such”

H. Selye

CRH-Hypersekretion in the Hypothalamus ↑ ACTH and cortisol release

Impaired feed-back

Lower sensitivity ofCorticosteroid receptors

CA3

Hippocampus

normal

normales Wachstumund Überleben

Duman et al., 1997; Jacobs et al., 2000

Stress

Glucocorticoide

BDNF

Atrophie

Verstärkte Freisetzung Verstärkte Freisetzung von Neurotransmittern von Neurotransmittern und Hormonenund Hormonen

AdrenalinAdrenalin NANA CRHCRH ACTHACTH KortisolKortisol ProlaktinProlaktin WachstumshormoWachstumshormo

nene

Angst und Neurotransmitter

Angst

Medikamentöse Therapie - Evolution

1900 1950 1980 1985 2000

Paraldehyd

Chloralhydrat

BarbiturateBenzo diazepine

PropranololBuspironEthanol

SNaRIs

(Reboxetin)

GABA 5HT NA 5HT/NA

GABA-A 5HT1A 5HT2A / 2C 5HT3

Neurotransmitter

NA

SSRIs

Neurotransmitter und« Angstkreisläufe »

Umgebung

Stimuli

Situation

Gedächtnis

Frontal-lappen

Amygdala, Septum

(NA, 5HT, SP…)

Thalamus Hypothalamus

(Amines)

Hippocampus (Glutamat, Amine,

Peptide ....)

Raphe; Locus coeruleus5HT, NA,

GABAKleinhirn

• 5-HT ist für viele physiologische Funktionen sehr wichtig

- kognitive Funktionen z.B: Lernen; Aufmerksamkeit

- Emotionen; Stimmung; Antrieb

• Gestörte Serotonin Funktion findet sich bei- Depression SERT, 5-HT1A- Panik Attacken 5-HT1A- Impulskontrollverlust 5-HT2A- Alkoholkrankheit SERT- Schizophrenie Zwangserkrankung, Autismus SERT-Angsterkrankungen SERT

Serotonin (5-HT)

SSRIs - Angsterkrankungen

van Vliet et al 1993; Katzelnick et al 1995; Stein et al 1998

0

20

40

60

80

100CGIresponse rate (%)

n=12 n=30 n=187 n=290

Fluvoxamine 150 mg/day PlaceboSeroxat/Paxil (20-60 mg/day)Sertraline (50-200 mg/day)

Double-blind treatments:

Efectin ER in der Langzeittherapie der Generalisierten Angststörung

Venlafaxin ER 75–225 mg (n=115)

10

12

14

16

18

20

22

24

26

Placebo (n=123)

*P0.007 vs Placebo‡ P<0.001 vs Placebo

Week

*

*

‡

‡

‡ ‡ ‡ ‡* ‡ ‡

BL 1 2 3 4 6 8 12 16 20 24 28

HA

M-A

tota

l sco

re (a

djus

ted

mea

n)

Gelenberg AJ et al. JAMA 2000;283:3082

axonale Präsynapse

postsynaptisches Neuron

S

Serotonin-Transporter (SERT)

5-HT25-HT1

5-HT1A

5-HT3-7

somato-dendritische Synapse5-HT1

Serotonerge Transmission

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

S S

PP

P P

P

P

HOOCNH2

extrazellulär

intrazellulär

Re-uptake Transporter

Lesch et al. 2008

Avshalom Caspi and Terrie E. MoffittNature Reviews Neuroscience 7, 583-590

5HT1A receptor

CNSforum.com

Knock-out von 5HT1A

Wild-type controlNoradrenergic,

GABAergic glutamatergic, and peptidergic

neurocircuits

Anxiety-related and antidepressant-like

behavior

5HT1A receptor knockout

5HT1A

5HT1B

5HTT

5HT1A 5HT2C

5HT

5HTT

5HT

The GABA receptor

GABAA receptor composition and location of GABA/benzodiazepine-binding sites

Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2006) 34, 863-867 Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2006) 34, 863-867

Fritschy, J.M. and Möhler, H. J. Comp. Neurol. 359, 154–194 (1995) GABA(a)-receptor heterogeneity in the adult rat brain:differential regional and cellular distribution of seven major subunits.

GABAAstructural variations

Sigel et al., 2006

Freisetzung und Wiederaufnahme von GABA

GABA Wiederaufnahme Hemmer

GABA Transporter

Neue Therapie- Cannabinoide -

Role for prefrontal cortex CB1 receptors in the extinction of fear memory

.

Local injection of CB1 agonists of the mPFC reduced fear-potentiatedstartle

Image courtesy of University of Michigan Health System)

Oxcytocin

Placebo

Oxcytocin

Kognitive Verhaltenstherpie - mehrere Komponenten

• Informationsvermittlung/Psychoedukation

• Konfrontation mit angstauslösenden Situtationen

• Therapeutisches Gespräch über angstbezogene Gedanken

• Therapeutische Hausaufgaben

Odds ratios and statistical tests of the acute treatment response to CBT versus placebo for the identified studies

COGNITIVE-BEHAVIORAL THERAPY FOR ADULT ANXIETY DISORDERS:

A META-ANALYSIS OF RANDOMIZED PLACEBO-CONTROLLED TRIALSStefan G. Hofmann, Ph.D.1 and Jasper A. J. Smits, Ph.D.2

Diskussionspunkte - Angsterkrankungen

• Häufigkeit• Neuroanatomie – welche Hirnregionen

sind betroffen?• Neurotransmitter – welche sind am

wichtigsten?• Neue Therapieverfahren – welche Ansätze

gibt es?

Herzlichen Dank für die Aufmerksamkeit