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KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

OmniaMed NEO

09. Juni 2018

Risikoadaptierte Differentialtherapie

der Fettstoffwechselstörung

Anja Vogt

Stoffwechselambulanz • Lipoprotein-Apherese

Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum Innenstadt, LMU


Transparenzerklärung

Hiermit lege ich offen, daß ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützungen erhalten

habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung,

ungebundene Forschungsunterstützung oder sonstige medizinisch-wissenschaftliche

Leistungen beziehen:

Aegerion

Amgen

Berlin Chemie

Fresenius

Genzyme

Kaneka

MSD

OmniaMed

Regeneron/Sanofi

Unentgeltliche Aktivitäten, z.B. für Non-Profit Organisationen:

- CholCo e.V.

- Herzstiftung

Sonstige Interessen, die den folgenden Vortrag

unangemessen beeinflussen könnten:

- keine


LDLcholesterol burden in individuals with or without familial hypercholesterolaemia as a function of the age of initiation

of statin therapy. Data derived from Huijgen et al. and Starr et al. LDL, low-density lipoprotein; LDL-C, LDL cholesterol;

HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; CHD, coronary heart disease; FH, familial hypercholesterolaemia.

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht273


n engl j med 371;22 nejm.org november 27, 2014

Inactivating Mutations in NPC1L1 and Protection from CHD

Association between the Presence of Inactivating Mutations in NPC1L1 and LDL

Cholesterol Levels, According to Genetic Ancestry

LDL - 12 mg/dl -> 53 % RRR für CHD


Fallbeispiel: m, *1967 - FH

2000 LDL-C 296 mg/dl

empfohlene Medikation nicht eingenommen

01/2015 STEMI mit 47 Jahren, KHK 2-GK

Stenose A. carotis interna

Atorvastatin 40 mg begonnen

Atorvastatin / Ezetimib 10/80 seit 02/15

Positive FA: Mutter mit 41 J nach Apoplex gestorben

Vorstellung in unserer Ambulanz, Therapie-Optionen?


ESC/EAS 2016Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie

Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären (CV) Risiko

• Dokumentierte CV-Erkrankung*

• Diabetes mellitus (DM) mit Endorganschäden

(z.B. Proteinurie) oder 1 schwerwiegenden Risikofaktor

• Schwere CKD** (GFR <30ml/min/1,73m2)

• SCORE*** Risiko ≥ 10%

*klinisch oder eindeutig mittels Bildgebung; **chronische Nierenerkrankung; ***Systematic Coronary Risk Estimation (10-Jahres-Risiko); #Familiäre Hypercholesterinämie

→ LDL-C < 70 mg/dl (<1,8 mmol/l)

ODER

LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv)

70-135 mg/dl (1,8-3,5 mmol/l):

→ ≥ 50% LDL-C-Senkung

Patienten mit hohem CV-Risiko

• 1 schwerwiegender RF: Gesamtcholesterin > 310mg/dl

(>8,1mmol/l) (z.B. bei FH#), Blutdruck >180/110mmHg

• die meisten anderen DM-Patienten

• CKD (GFR 30-59 ml/min/1,73m2)

• SCORE** Risiko ≥ 5% bis < 10%

→ LDL-C < 100 mg/dl (<2,6 mmol/l)

ODER

LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv)

100-200 mg/dl (2,6-5,2 mmol/l):

→ ≥ 50% LDL-C-Senkung

Patienten mit niedrigem bis moderatem CV-Risiko

• SCORE** Risiko ≥ 1% bis < 5% → LDL-C <115 mg/dl (<3,0 mmol/l)

Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016 Oct 14;37(39):2999-3058; modifiziert nach März W. LDL-C-

Senkung: wo wollen wir hin? Symposium DGfN Berlin 10.-13.09.2016.


mg/dl bzw.

mmol/l

70 (1,8)

60 (1,6)

50 (1,3)

40 (1,0)

30 (0,8)

LDL-

Zielwert

<70

135 (3,5)

120 (3,1)

Ausgangswerte ohne Therapie

(70 - 135 mg/dl bzw. 1,8 - 3,5 mmol/l),

≥ 50% LDL-C Senkung

Therapierter Patient mit

sehr hohem Risiko,

nicht auf LDL-C Ziel

ESC/EAS Dyslipidämie Leitlinie 2016

20 (0,5)

10 (0,3)

0

80 (2,1)

90 (2,3)

100 (2,6)

110 (2,9)

150 (3,9)

Modifiziert von MSD nach Catapano et al., European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehw272


Dyslipidämie bei DM / MS

Hypertriglyzeridämie

CVD-Risiko

niedriges HDL-Cholesterin

CVD-Risiko

small dense LDL-Cholesterin

CVD-Risiko

CVD = cardiovascular disease, kardiovaskuläre Krankheit


LDL-C, LDL-P und ApoB beim metabolischen Syndrom: Framingham Heart Study

Fruchart JC et al., Am J Cardiol. 2008:102(suppl);1K-34K.


CV-Risiko wird durch Messung des Serum-LDL-Cholesterins häufig unterschätzt

Das kardiovaskuläre Risiko wird eher durch die Anzahl der LDL-Partikel bestimmt

und kann besonders bei Metabolischem Syndrom bei „unauffälligem“ LDL-C

unterschätzt werden

modifiziert nach: Otvos JD et al. J Clin Lipidol. 2011 Mar-Apr;5(2):105-13.

Ku

mu

lati

ve

In

zid

en

z

CV

-Ere

ign

iss

e

Follow-up (Jahre)

0

0

0,06

1

0,04

0,02

2 3 4 5

LDL-P LDL-C

konkordant

LDL-P < LDL-C

LDL-P LDL-C

1.372 104

1.249 117

1.117 130

nmol/l mg/l

LDL-C: LDL-Cholesterin Serumkonzentration; LDL-P: Anzahl der LDL-Partikel.


Dyslipidämie bei DM / MS

Hypertriglyzeridämie

CVD-Risiko Pankreatitis-Risiko

niedriges HDL-Cholesterin

CVD-Risiko

small dense LDL-Cholesterin

CVD-Risiko

Triglyzeride 6000 mg/dl


CAVE: bei Hypertriglyzeridämie

….. liegt LDL-Cholesterin falsch niedrig -> nicht bewertbar

TG müssen länger gut gesenkt sein, damit LDL-C bewertbar ist

-> Problem: schwankende TGs erschweren Diagnostik

-> Problem: zu geringe LDL-senkende Therapie

TG steigen sehr rasch und sinken rasch

LDL und HDL fallen rasch und steigen langsam auf den „richtigen“ Wert

Lösung: LDL-Wert muß als höher „gewußt“ werden!



TG 2500 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl


Fallbeispiel: m, *1967 - FH

2000 LDL-C 296 mg/dl Ziel < 100

empfohlene Medikation nicht eingenommen

01/2015 STEMI mit 47 Jahren, KHK 2-GK Ziel < 70

Stenose A. carotis interna

Atorvastatin 40 mg begonnen, seit 02/15

Atorvastatin / Ezetimib 10/80

Positive FA: Mutter mit 41 J nach Apoplex gestorben

Vorstellung in unserer Ambulanz, Therapie-Optionen?


Basistherapie für alle Patienten / Betroffenen (… alle)

Gesunder Lebensstil mit

angepaßter Ernährung, regelmäßiger Bewegung und Nichtrauchen

Spezifischer abh. von der HLP Spezifischer abh. vom Individuum

und CV-Risiko


0

Therapie der Fettstoffwechselstörungen - Rauchen

Lebensstilmaßnahmen


Khera A et al., DOI: 10.1056/NEJMoa1605086

10-Year Coronary Event Rates, According to Lifestyle and Genetic Risk in the Prospective Cohorts.

Shown are standardized 10-year cumulative incidence rates for coronary events in the three prospective cohorts, according to lifestyle

and genetic risk. Standardization was performed to cohort-specific population averages for each covariate. The I bars represent 95%

confidence intervals.


LDL-Reduktion (mmol/l)

pro

port

ional re

duction

of

coro

nary

events

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT), Lancet 2005; 366:1267–78

Wirksamkeit und Sicherheit von Statinen

prospektive Meta-Analyse, 14 random. Studien, n = 90.056

Senkung von LDL-C reduziert KHK Risiko

pro 1 mmol/l (38,7 mg/dl) um 22 %


Die lipidsenkende Therapie macht bei Diabetikern mehr als 70% der kardiovaskulären Risikosenkung aus*

▪ modifiziert nach: Gaede P, Pedersen O. Diabetes. 2004 Dec;53 Suppl 3:S39-47.

*Analyse der Steno-2 Daten, basierend auf der UKPDS “risk engine”; CV: kardiovaskulär.

0

20

40

60

80

Lipide

An

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%)

HbA1c systolischer Blutdruck


Fibrate

Keine Leitlinie

500 mg/dl nüchtern – bedenken

-> Schutz vor Pankreatitis

-> primär, um Zeit für Umstellung des Lebensstiles zu geben

-> Auslaßversuch im Verlauf

-> sekundär, wenn Optimierung des Lebensstiles nicht klappt oder ausreicht

Fenofibrat – sehr gut kombinierbar mit Statinen

-> cave bei retardierten Präparaten und Niereninsuffizienz -> kontrollieren

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®*< 40 mg/dl / 1,03 mmol/l (Männer) und < 50 mg/dl / 1,29 mmol/l (Frauen) bei Ausgangsuntersuchung†Triglyzeride ≥ 150 mg/dl / 1,69 mmol/l und niedriges HDL-C bei Ausgangsuntersuchung

Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.

14% Abnahme

P = 0,02

Ere

ign

isra

te,

%

ARR = 2,1%

NNT = 4814% Abnahme

P = 0,06

Ere

ign

isra

te,

%

ARR = 2,3%

NNT = 44

Patienten mit niedrigem HDL-C* Patienten mit Dyslipidämie†

FIELD: Gesamtzahl der CVD-Ereignisse in den Subgruppen


0 10 20 30 40 50 60 70

KHK + DM

DM

KHK

KHK + DM

DM

KHK

LD

L-C

< 7

0 m

g/d

l

(1,8

mm

ol/

l)

15,2

7,5

9,3

62,1

63,5

62,6

DISCOVER Register: LDL-C Zielwerterreichung

nach Laufs et al., DOI: 10.1007/s00392-016-0991-z

Prozentualer Anteil der Patienten mit Zielwerterreichung

%

2.625 Risikopatienten (KHK, DM, KHK+DM) mit Atorvastatin behandelt in 539 Praxen

Durchschnittliche Atorvastatindosis: 28 mg/Tag(zum Zeitpunkt der Dokumentation)


0 10 20 30 40 50 60 70

KHK + DM

DM

KHK

KHK + DM

DM

KHK

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LD

L-C

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l)

15,2

7,5

9,3

62,1

63,5

62,6

DISCOVER Register: LDL-C Zielwerterreichung Laborwert vs. Einschätzung der Behandler

2.625 Risikopatienten (KHK, DM, KHK+DM) mit Atorvastatin behandelt in 539 Praxen

Durchschnittliche Atorvastatindosis: 28 mg/Tag (zum Zeitpunkt der Dokumentation)

nach Laufs et al., DOI: 10.1007/s00392-016-0991-z

Prozentualer Anteil der Patienten mit Zielwerterreichung

%


European Atherosclerosis Society Consensus Panel, Eur Heart J. 2015 Feb 18

Mancini GB et al. CanadianWorking Group Consensus update. Can J Cardiol 2013;29:1553–1568

Management of statin-associated muscle symptoms (SAMS)

Patienten beraten - Zeit

Vitamin D

Johanniskraut

Red yeast rice-Produkte


ODYSSEY ALTERNATIVEALIROCUMAB BEI “STATIN INTOLERANZ”

…. 75 % der Teilnehmer, die als Statin-intolerant klassifiziert waren,

haben Atorvastatin 20 mg vertragen.

http://www.medscape.com/viewarticle/835083#vp_1


European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw106

A systematic review and meta-analysis of the therapeutic equivalence of statins


Nielsen, Sune Fallgaard, Nordestgaard, Borge Gronne; 2015/12/09, Eur Heart J. 2015 Dec 1.

Cave: nocebo Effekt


Eisen et al., European Heart Journal (2016) 0, 1–9

Kaplan-Meier curves for the primary efficacy endpoint by prior CABG status and treatment arm. ARD, absolute risk difference;

CABG, coronary artery bypass graft surgery;NNT, number-needed-to-treat to prevent 1 primary endpoint event during 7 years.


Labor 2015 01/2016 12/2015 10/2015 08/2015 2000

GOT [AST] (37°) U/l 22 19 17 23

GPT [ALT] (37°) U/l 27 34 26 43

Gamma−GT (37°) U/l 37 44 34 28

CK−Gesamt (37°) U/l 150 123 214 70

Cholesterin mg/dl 102 103 231 237 398

Triglyzeride mg/dl 101 147 100 144 126

LDL−Cholesterin mg/dl 54 67 174 183 296

HDL−Cholesterin mg/dl 32 32 35 30 23

Apo B (Gesamt) mg/dl 141

Lp(a) mg/dl 19 16 46

Fall: m, *1967, heFH, Sekundärprävention, LDL-Ziel < 70 mg/dl

Ohne Therapie

A 80 + Ezetimib

A 80 + Ezetimib, Colesevelam, Lebensstil

Atozet 10/80 +

Praluent 150


Lipoprotein-Apherese

Plasma-System: H.E.L.P.Effektiv: Reduktion von LDL und

Lp(a) (alle Systeme)

Reduktion CV-Ereignisse

Sicher: Kinder, Schwangerschaft

Sehr gut verträglich

Über 30 Jahre bekannt

Durchführung: Einmal pro Woche

Dauerhaft

(Brückentechnologie)


In der Evolocumab-Gruppe wurden die LDL-C-Werte signifikant reduziert

(Median: 30 mg/dl), bei 42 % lag ≤ 25 mg/dl.

Placebo

Median 92 mg/dl

Evolocumab

Median 30 mg/dl

13.251 13.151 12.954 12.596 12.311 10.812 6.926 3.352 79013.779Placebo13.288 13.144 12.964 12.645 12.359 10.902 6.958 3.323 76813.784Evolocumab

Anzahl at risk

40

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Wochen

Mittlere Senkung 59 % (95 % KI 58–60), P < 0,001

Absolute Senkung: 56 mg/dl (95 % KI 55–57)

LD

L-C

ho

leste

rin

(m

g/d

l)

KI = Konfidenzintervall; ITT: Itention-to-treat; LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin.

Die gezeigten Daten sind Medianwerte mit 95%igen Konfidenzintervallen in beiden Behandlungsarmen; ITT.

Sabatine MS, et al. NEJM. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck Freitag, 17. März 2017]. doi: 10.1056/NEJMoa1615664


Landmark-Analyse dessekundären Hauptendpunkts

> Jahr 1: RRR 25 %Jahr 1: RRR 16 %

13.780 13.617 13.453 13.291 13.14813.784 13.636 13.505 13.357 13.248

13.524 12.609 8.250 4.056 92513.548 12.721 8.359 4.051 911

0 %

2 %

4 %

6 %

8 %

360 540 720 900 1.080K

um

ula

tive

In

zid

en

z (

%)

Tage

Placebo

Evolocumab

Hazard Ratio 0,75

(95 % KI 0,66–0,85)

Evolocumab

Ku

mu

lati

ve

In

zid

en

z (

%)

0 %

2 %

4 %

6 %

8 %

0 90 180 270 360TageAnzahl at risk

PlaceboEvolocumab

Placebo

Hazard Ratio 0,84

(95 % KI 0,74–0,96)

RRR = relative Risikoreduktion.

Bei Patienten, die während des Follow-ups zu Beginn des Zeitraums von Interesse am Leben waren wurden Landmark-Analysen durchgeführt. Sie bildeten die „Mit

Risiko“-Gruppe.Sabatine MS, et al. NEJM. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck Freitag, 17. März 2017].

doi: 10.1056/NEJMoa1615664 (Supplement Abbildung S4).

Der primäre Endpunkt wurde durch die Reduktion von

MI, Schlaganfall und koronarer Revaskularisierung getrieben


Marc P. Bonaca, Circulation. 2017;137:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032235


Labor 2015 10/2016 01/2016 12/2015 10/2015 08/2015 2000

GOT [AST] (37°) U/l 28 22 19 17 23

GPT [ALT] (37°) U/l 56 27 34 26 43

Gamma−GT (37°) U/l 45 37 44 34 28

CK−Gesamt (37°) U/l 130 150 123 214 70

Cholesterin mg/dl 123 102 103 231 237 398

Triglyzeride mg/dl 164 101 147 100 144 126

LDL−Cholesterinmmol/l

mg/dl 66 54 67 174 183 296

HDL−Cholesterin mg/dl 32 32 32 35 30 23

Apo B (Gesamt) mg/dl 141

Lp(a) mg/dl --- 19 16 46

Fall: m, *1967, heFH, Sekundärprävention, LDL-Ziel < 70 mg/dl

Ohne Therapie

A 80, Ezetimib

A 80, Ezetimib, Colesevelam, LebensstilA 80, Ezetimib +

PCSK9-Inhibitor

- 69 %

4,4 4,7 7,8 1,7


Vogt, A. Internist (2017). doi:10.1007/s00108-016-0179-7


Maximal mögliche

medikamentöse Kombinationstherapie

Lebensstil

Apherese

Statin basiert + Ezetrol / Harz /Fibrat

Neue

Medikamente

Strenge

Indikationsstellung

Ultima ratio

Frühe Diagnostik (Screening) – Diagnose – Zielwert

frühzeitig bei hohem

und sehr hohen

Risiko (FH)


Maximal mögliche

medikamentöse Kombinationstherapie

Lebensstil

Apherese

Statin basiert + Ezetrol / Harz /Fibrat

Neue

Medikamente

Strenge

Indikationsstellung

Ultima ratio

Frühe Diagnostik (Screening) – Diagnose – Zielwert

frühzeitig bei hohem

und sehr hohen

Risiko (FH)

0 20 40 60 80


http://www.lipid-liga.de

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