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Urologe 2014 · 53:893–903DOI 10.1007/s00120-014-3505-5Online publiziert: 22. Mai 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

A. John · M.S. MichelUrologische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim

Rivaroxaban, Dabigatran und ApixabanNeue Antikoagulanzien in der operativen Urologie

ZusammenfassungDas perioperative Management von Patienten unter oraler Antikoagulation ist eine gängige Herausfor-derung für den chirurgisch tätigen Urologen. Während ein Fortführen der Therapie das Blutungsrisiko erhöht, begünstigt ein Pausieren, vor allem bei Hochrisikopatienten, das Auftreten vaskulärer Kompli-kationen. Aktuell gibt es auf dem Feld der Plättchenaggregationshemmer bereits gute Evidenz dafür, Azetylsalizylsäure (ASS, Aspirin®) in der Sekundärprophylaxe perioperativ nicht mehr zu pausieren. In den letzten Jahren wurden außerdem mehrere neue, sog. „direkte“ orale Antikoagulanzien in Deutsch-land zugelassen (neue orale Antikoagulanzien, NOAK). Darunter fallen zum heutigen Zeitpunkt Dabigatranetexilat (Pradaxa®; selektiver, reversibler Thrombininhibitor), Rivaroxaban (Xarelto®; selekti-ver, reversibler Faktor-Xa-Inhibitor) und Apixaban (Eliquis®; selektiver, reversibler Faktor-Xa-Inhibitor). Die Indikation besteht bisher in der Antikoagulation bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern ( Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban), in der Therapie und Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen (TVT) sowie in der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen (Rivaroxaban). Aufgrund ihrer günstigen pharmakodynamischen Charakteristika haben die neuen Substanzen das Potenzial zu einem vereinfachten perioperativen Management ohne den Einsatz einer Überbrückungs-therapie mit Heparinen („bridging“). Kritische Beachtung verdienen das Risiko der Akkumulation bei Niereninsuffizienz sowie die eingeschränkten Möglichkeiten des Labor-Monitorings und der Wirkungs-umkehr bei akuten Blutungen. Der vorliegende Artikel stellt die grundsätzlichen pharmakologischen Eigenschaften der NOAK dar und unterbreitet Vorschläge bezüglich des perioperativen Managements.

SchlüsselwörterRivaroxaban · Dabigatran · Apixaban · Urologie · Operation

CME  Zertifizierte Fortbildung

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RedaktionM.-O. Grimm, JenaA. Gross, HamburgC.-G. Stief, MünchenJ.-U. Stolzenburg, Leipzigin Zusammenarbeit mit M.-S. Michel, Mannheim, Vorsitzender der Akademie der Deutschen Urologen

893Der Urologe 6 · 2014  | 

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Lernziele

Dieser Fortbildungsbeitrag vermittelt Ihnen eingehende Kenntnisse über …F  die Indikation zur oralen Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern und tiefen

Beinvenenthrombosen (TVT).F  die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften der neuen oralen Antikoagulanzien

(NOAK).F  die Vorteile und Risiken dieser Wirkstoffe in der operativen Urologie.F  den perioperativen Umgang und das Blutungsmanagement der NOAK bei urologischen

Operationen.

Einleitung

. Abb. 1 gibt zunächst einen schematischen Überblick über die verschiedenen Schritte der Gerin-nungskaskade und listet die Angriffspunkte oraler Antikoagulanzien auf.

Zur Prophylaxe von thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF), Patienten mit künstlichen Herzklappen, nach Beinvenenthrombosen und anderen Erkrankungen wie z. B. hereditären Thrombophilien werden seit über 50 Jahren  Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eingesetzt. In Deutschland erhalten aktuell schätzungsweise rund 500.000 Menschen eine orale Anti-koagulation mit VKA, meist mit Phenprocoumon (Marcumar®; [2]). Vorteilhaft ist neben der jahr-zehntelangen Erfahrung die Möglichkeit der Antagonisierung mit Vitamin K (z. B. Konakion®) oder mit Prothrombinkomplexpräparaten (PPSB). Nachteilig an VKA sind das relativ enge therapeuti-sche Fenster, ein signifikantes Interaktionspotenzial mit verschiedenen Nahrungs- und Arzneimit-teln sowie die inter- und intraindividuelle Variabilität in der therapeutischen Dosierung. Daher ist eine regelmäßige Kontrolle der antikoagulatorischen Wirkung durch Bestimmung der International Normalized Ratio (INR) bzw. des Quick-Wertes erforderlich. Die Indikation zur oralen Antikoagu-lation bei Vorhofflimmern wird in den meisten internationalen Leitlinien nach dem CHADS2-Sco-

Die Indikation zur oralen Antiko-agulation bei Vorhofflimmern wird in den meisten internationalen Leit-linien nach dem CHADS2- Score  gestellt

Rivaroxaban, dabigatran and apixaban. New anticoagulants in operative urology

AbstractThe periprocedural management of patients receiving long-term oral anticoagulant therapy is a com-mon but complex clinical problem. It is well established that maintaining oral anticoagulation is as-sociated with an increased risk of bleeding in the periprocedural period while discontinuing anti-coagulant therapy postoperatively leads to an elevated risk for thromboembolic events, especially in high risk patients. Nowadays there is growing evidence to maintain antiplatelet therapy with acetyl-salicylic acid (ASS, Aspirin®) perioperatively in a setting of secondary prophylaxis. Beyond that the increasing routine clinical use of novel oral anticoagulants (NOACs), such as the direct factor IIa in-hibitor dabigatran and the direct factor Xa inhibitors rivaroxaban and apixaban, presents a challenge for urological surgeons. These agents are approved in patients with nonvalvular atrial fibrillation (ri-varoxaban, dabigatran and apixaban) and in patients after deep vein thrombosis and pulmonary em-bolism (rivaroxaban). Due to their relatively short elimination half-lives and rapid onset of action, these new drugs have the potential to simplify periprocedural anticoagulant management making heparin bridging therapy redundant. Critical consideration is necessary regarding potential pitfalls, such as impaired renal function, insufficient possibility of laboratory monitoring and lack of anti-dotes in cases of postoperative hemorrhage. Although periprocedural protocols for the use of NO-ACs are emerging, robust clinical data are still scarce. This article provides a practical, clinician-fo-cused approach to periprocedural management of NOACs.

KeywordsRivaroxaban · Dabigatran · Apixaban · Urology · Surgery

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re gestellt. Dieser Summen-Score dient der Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Patienten mit Vorhofflimmern und basiert auf einem Punktesystem [3]: 2 Punkte werden für eine transitorische ischämische Attacke (TIA) oder einen Apoplex in der Anamnese vergeben, je 1 Punkt für Alter über 75 Jahre, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie oder Herzinsuffizienz. Folgendes Vorgehen wurde in bisherigen Leitlinien empfohlen [3]:F  Score 0 (Insultrisiko 0,6%/Jahr): entweder ASS 75–325 mg pro Tag oder – bevorzugt – keine

Therapie,F  Score 1 (Insultrisiko 3,0%/Jahr): ASS 75–325 mg pro Tag oder – bevorzugt – orale Antikoagula-

tion,F  Score ≥2 [Insultrisiko 4,2% (2 Punkte) bis 13,0% (6 Punkte)/Jahr]: orale Antikoagulation.

Ein aktuelles Update der Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) führt mit dem soge-nannten  CHA 2DS 2-VASc-Score ergänzend eine verschärfte Altersgrenze von 65 Jahren (1 Punkt ab 65 Jahre, 2 Punkte ab 75 Jahre), weibliches Geschlecht und Vaskulopathien in der Anamnese mit in die Punkterechnung ein. Bereits bei einem Punktewert von 1 (bei Frauen ab 2) wird die orale Anti-koagulation empfohlen, sodass hier von internistischer Seite klar der Trend zu einer noch früheren Therapie mit Antikoagulanzien geht [4].

Aktuell gibt es auf dem Feld der Plättchenaggregationshemmer bereits gute Evidenz dafür, Aze-tylsalizylsäure (ASS, Aspirin®) in der Sekundärprophylaxe perioperativ nicht mehr zu pausieren [5]. Seit 2009 und 2011 die randomisierten, kontrollierten Zulassungsstudien zu Dabigatran (RE-LY), Rivaroxaban (ROCKET-AF) und Apixaban (ARISTOTLE) veröffentlicht wurden, stehen mit den Klassen der direkten Thrombin- und Faktor-Xa-Hemmer alternative Präparate zur oralen Antiko-agulation zur Verfügung [6, 7, 8]. Sie können bei Patienten eingesetzt werden, die mit VKA schwie-rig einzustellen sind, für die regelmäßige Messungen des INR-Wertes problematisch sind oder die ein erhöhtes Risiko für Nahrungsmittel- oder Arzneimittelinteraktionen unter VKA haben. Die ak-tuellen Indikationen wurden bereits weiter oben benannt. Eine Zulassung zur postoperativen TVT- Prophylaxe liegt bisher nur in der orthopädischen Chirurgie vor, eine Zulassung bei artifiziellen Herz-klappen oder hereditären Thrombophilien wurde bis zum aktuellen Zeitpunkt nicht erteilt (Stand 02/2014). Ebenfalls nicht zugelassen sind die neuen Antikoagulanzien für eine Tripeltherapie mit z. B. ASS und Clopidogrel bei VHF und kardialem Stenting oder akutem Koronarsyndrom [9].

Die NOAK haben in oben genannten Untersuchungen im Vergleich zu dem VKA Warfarin ge-zeigt, dass sie in der Reduktion des kardioembolischen Schlaganfalls nicht unterlegen ( Rivaroxaban

Mit den direkten Thrombin- und Faktor-Xa-Hemmern stehen alterna-tive Präparate zur oralen Antikoagu-lation zur Verfügung

Abb. 1 8 Gerinnungskaskade und Angriffspunkt oraler Antikoagulanzien. (Nach [1])Abb. 1 8 Gerinnungskaskade und Angriffspunkt oraler Antikoagulanzien. (Nach [1])

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20 mg und Dabigatran 2-mal 110 mg) oder geringfügig wirksamer (Dabigatran 2-mal 150 mg, Apixaban 2-mal 5 mg) sind. Schwere Blutungen traten ähnlich häufig (Dabigatran 2-mal 150 mg und Rivaroxaban 20 mg) oder etwas seltener (Dabigatran 2-mal 110 mg, Apixaban 2-mal 5 mg) auf. Die Gesamtsterblichkeit unterschied sich jeweils nicht signifikant gegenüber Warfarin [6, 7, 8]. Eine regelmäßige Laborkontrolle zur Überwachung des antikoagulatorischen Effekts ist bei den neuen Präparaten nicht notwendig, allerdings durch die in der Routine verfügbaren Tests auch nicht ver-lässlich möglich, da die gemessenen Veränderungen keinen sicheren Rückschluss auf das Ausmaß der Blutverdünnung zulassen [10]. Weitere Vorteile der NOAK liegen in der relativ kurzen Halbwertszeit (HWZ), dem raschen Wirkeintritt (Spitzenspiegel 2–4 h nach Einnahme) und den geringeren Inter-aktionen mit anderen Medikamenten im Vergleich zu VKA.

Kritiker der Zulassungsstudien bemängeln unter anderem den Ausschluss multimorbider Patien-ten sowie die unzureichende Qualität der INR-Einstellung in der Vergleichsgruppe [11]. So war die INR des Warfarin-Arms in der Zulassungsstudie für Rivaroxaban (ROCKET-AF) nur in 55% der Zeit im therapeutischen Bereich. In Studienzentren mit besserer INR-Einstellung nivellierten sich die gemessenen Vorteile der NOAK zunehmend. Aus pharmakoökonomischer Sicht muss auch der im Vergleich zu VKA hohe Preis der NOAK berücksichtigt werden (Tagestherapiekosten: ca. 0,20 € bei Phenprocoumon vs. ca. 3 € bei NOAK; Stand 02/2014).

Ein für den Urologen besonders wichtiger Umstand besteht darin, dass die neuen Präparate bei Niereninsuffizienz in verringerter Dosis verordnet werden müssen oder sogar kontraindiziert sind. Vor Therapiebeginn, und bei älteren und multimorbiden Patienten auch im Verlauf, sollte eine regel-mäßige Kontrolle der Nierenfunktion erfolgen (mindestens 1-mal jährlich). Es ist zu beachten, dass die renale Clearance durch akute Erkrankungen kurzfristig deutlich beeinträchtigt sein kann, dies kann z. B. die perkutane Entlastung einer Hydronephrose mittels Anlage einer Nephrostomie ver-komplizieren. Das Kumulationsrisiko bei Niereninsuffizienz nimmt in der Reihenfolge Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban ab. Ein spezifisches Antidot existiert bislang für keines der NOAK. An erster Stelle stehen somit chirurgische Maßnahmen zur Sicherung der Hämostase. Durch die Gabe von Prokoagulatoren wie aktiviertem Faktor VII oder PPSB kann möglicherweise eine Verbesserung der Blutstillung erreicht werden, Dabigatran ist außerdem aufgrund der geringen Plasmaeiweißbin-dung einer Hämodialyse zugänglich [10].

Rivaroxaban

Rivaroxaban (terminale HWZ 7–11 h), ist ein oral zu verabreichender, direkter und reversibler Fak-tor-Xa-Inhibitor. Die Einnahme sollte mit der Nahrung erfolgen. Die Substanz wird sowohl hepa-tisch (ca. 33%) als auch renal (65%) eliminiert.

Die Zulassung besteht zur Schlaganfallprophylaxe bei nichtvalvulärem VHF und mindestens einem der oben genannten Risikofaktoren [8]. Außerdem ist Rivaroxaban zugelassen zur Behand-lung von TVT sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien (LE) bei Er-wachsenen. Die Dosierung beträgt 20 mg 1-mal täglich, bei einer Kreatinin-Clearance von 30–49 ml/min 15 mg 1-mal täglich. Bei TVT oder LE werden initial für 3 Wochen 15 mg 2-mal täglich verord-net. Die Anwendung bei einer Clearance unter 30 ml/min sollte nur mit äußerster Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen sindF  akute Blutungen,F  aktive gastrointestinale Ulzera,F  Lebererkrankungen mit Koagulopathie (einschließlich Leberzirrhose ≥ Child B),F  Schwangerschaft und Stillzeit,F  Kreatinin-Clearance <15 ml/min, gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glykoprotein-Inhi-

bitoren und CYP3A4-Inhibitoren (z. B. HIV-Proteaseinhibitoren oder Azolantimykotika) oder Dronaderon [12].

Ein routinemäßiges Gerinnungs-Monitoring ist nicht notwendig. Falls erforderlich, kann die An-ti-Faktor-Xa-Aktivität mit einer Eichkurve für Rivaroxaban bestimmt werden, dieser Test ist jedoch noch nicht überall in der klinischen Routine etabliert [13]. Dieser Test eignet sich allerdings nur zum Ausschluss einer Restwirkung vor Operationen, eine Aussage über den korrekten therapeutischen Spiegel kann nicht getroffen werden. Unspezifisch verändert werden außerdem die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die Thromboplastinzeit (TPZ) sowie die INR.

Eine regelmäßige Laborkontrolle zur Überwachung des antikoagula-torischen Effekts ist bei den NOAK nicht notwendig

Aus pharmakoökonomischer Sicht muss auch der im Vergleich zu VKA hohe Preis der NOAK berücksichtigt werden

Das Kumulationsrisiko bei Nierenin-suffizienz nimmt in der Reihenfolge Dabigatran, Rivaroxaban und Api-xaban ab

Ein spezifisches Antidot existiert bislang für keines der NOAK

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Relevante Nebenwirkungen sindF  Blutungen,F  Zephalgien,F  Tachykardie,F  Leber- und Nierenfunktionsstörungen,F  Hypotonie,F  Schwindel.

In der Zulassungsstudie (ROCKET-AF) wurden 14.264 Patienten mit nichtvalvulärem VHF und einem erhöhten Apoplexrisiko eingeschlossen (CHADS2-Score ≥2). Primärer kombinierter End-punkt der Studie war das Auftreten von Schlaganfällen und systemischen Embolien, primärer Sicher-heitsendpunkt waren schwere Blutungen. In der „Intention-to-Treat“-Analyse zeigte sich, dass Riva-roxaban hinsichtlich des primären Endpunkts Warfarin nicht unterlegen war (2,1% vs. 2,4%, p<0,001 für Nichtunterlegenheit). Schwere Blutungen waren unter Rivaroxaban und Warfarin insgesamt ähn-lich häufig. Intrakranielle und tödliche Blutungen traten unter Rivaroxaban statistisch signifikant sel-tener auf als unter Warfarin (0,5% vs. 0,7%, p=0,02 bzw. 0,2% vs. 0,5%, p=0,003), gastrointestinale Blutungen waren dagegen häufiger (3,2% vs. 2,2%, p<0,001). Die Gesamtmortalität unterschied sich unter Rivaroxaban und Warfarin nicht.

Apixaban

Apixaban ist ähnlich wie Rivaroxaban ein oral einzunehmender, direkter, reversibler Faktor-Xa-Hem-mer. Die HWZ beträgt 12 h, die Elemination erfolgt zu 25% renal. Die Zulassung besteht zur Schlag-anfallprophylaxe bei nichtvalvulärem VHF und mindestens einem der oben genannten Risikofak-toren [7]. Ein routinemäßiges Gerinnungs-Monitoring ist nicht notwendig, ansonsten gelten die gleichen Aussagen wie für Rivaroxaban. Die Dosis beträgt 5 mg 2-mal täglich. Patienten mit einem Serumkreatinin von 1,5 mg/dl oder mehr in Verbindung mit einem Alter ab 80 Jahren oder einem Körpergewicht von höchstens 60 kg sollen eine reduzierte Dosis von 2,5 mg 2-mal täglich einnehmen. Die Kontraindikationen bzw. Anwendungseinschränkungen sind analog denen von Rivaroxaban.

In der Zulassungsstudie (ARISTOTLE) wurde Apixaban (5 mg 2-mal täglich) gegen Warfarin bei 18.201 Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor getestet [7]. Als primärer kombinierter Endpunkt wurde das Auftreten einer Apoplexie oder einer anderen Gefäß-embolie gewertet. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 1,8 Jahren trat dieser Endpunkt unter Apixaban signifikant seltener auf als unter Warfarin (1,27% vs. 1,60%, p<0,001 für Nichtunterlegen-heit). Ebenfalls unter Apixaban signifikant verringert waren die Mortalität (3,52% vs. 3,94%, p=0,047) und die Rate schwerer Blutungen (2,13% vs. 3,09%, p<0,001). Unter Apixaban traten signifikant weniger intrakranielle Blutungen auf, bei gastrointestinalen Blutungen zeigte sich kein Unterschied zu Warfarin. Die gemessenen Unterschiede waren jedoch in ihrer absoluten Häufigkeit eher gering.

Dabigatran

Dabigatran ist ein reversibler direkter Thrombinhemmer, der aus dem Prodrug Dabigatranetexilat nach oraler Einnahme entsteht [6]. Die terminale Halbwertzeit beträgt 12–14 h, die Elimination er-folgt zu 85% renal, bei Niereninsuffizienz besteht Kumulationsgefahr. Die Zulassung wurde erteilt zur Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit nichtvalvulärem VHF und einem oder mehreren der oben genannten Risikofaktoren. Die Dosierung beträgt 150 mg 2-mal täglich, bei Patienten ab 80 Jah-ren oder einer beeinträchtigten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) wird eine Dosis-reduktion auf 110 mg 2-mal täglich empfohlen. Bei älteren Patienten (>75 Jahre) oder vorbekann-ter chronischer Niereninsuffizienz sollte 1-mal jährlich die Kreatinin-Clearance bestimmt werden.

Kontraindikationen sindF  Schwangerschaft und Stillzeit,F  Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko (z. B. gastrointestinale Ulzera),F  schwere Leberinsuffizienz,F  starke Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und

gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Azolantimykotika, Makrolidantibiotika).

Bei Patienten >75 Jahre oder vorbe-kannter chronischer Niereninsuffi-zienz sollte unter Dabigatran 1-mal jährlich die Kreatinin-Clearance  bestimmt werden

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Ein Gerinnungs-Monitoring ist nicht routinemäßig erforderlich. Falls indiziert, kann die Dabigatran-wirkung mittels der adaptierten Thrombinzeit ( Hemoclot®-Test) oder der  Ecarin Clotting Time ab-geschätzt werden. Diese Tests sind jedoch bisher nicht überall etabliert. Die Bestimmung der  akti-vierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) und der Thrombinzeit erlaubt den Ausschluss einer Dabigatranrestaktivität präoperativ. Eine aPTT über dem 2-fachen der Norm zeigt einen zu ho-hen Dabigatranspiegel an. Zu beachten ist, dass unter Dabigatran zum Teil falsch hohe INR- Werte gemessen werden.

Relevante Nebenwirkungen sindF  Blutungskomplikationen,F  erhöhte Leberenzyme,F  Dyspepsie,F  erhöhte Myokardinfarktrate (Odds Ratio: 1,33; [14]).

In der Zulassungsstudie (RE-LY) wurden die Dosen 110 und 150 mg 2-mal täglich gegen Warfarin an 18.113 Patienten getestet [6]. Primärer Endpunkt der Studie war das Auftreten einer Apoplexie oder einer systemischen Embolie, primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen. Unter 150 mg Dabigatran traten im Vergleich zu Warfarin statistisch signifikant geringfügig weniger Schlaganfälle oder systemische Embolien auf (Ereignisse pro Jahr: 1,11% vs. 1,69% der Patienten, p<0,001). Schwe-re Blutungen waren insgesamt ähnlich häufig, unter Warfarin traten mehr intrakranielle Blutungen, unter Dabigatran 150 mg dagegen mehr gastrointestinale Blutungen auf. Die Gesamtmortalität war unter 150 mg nicht signifikant niedriger als unter Warfarin. Die geringere Dosierung von Dabiga-tran zeigte sich insgesamt nicht als vorteilhaft.

Studienlage

Aktuell findet sich keine prospektiv randomisierte Studie zum perioperativen Umgang mit NOAK in der urologischen Chirurgie. Die meisten bisher verfügbaren Daten beziehen sich auf die orthopädi-sche Chirurgie sowie auf Studien zur AV-Knoten-Ablation bei VHF [15]. Es konnten zum heutigen Zeitpunkt nur 2 Studien zu Erfahrungen mit den NOAK während urologischer Interventionen gefunden werden.

Eine skandinavische Studie untersuchte die Gabe von Dabigatran zur Thromboembolieprophylaxe an 61 Patienten nach roboterassistierter laparoskopischer Prostatektomie [16]. Dabei handelte es sich jedoch nicht um bereits präoperativ antikoagulierte Patienten. Anstatt, wie in Deutschland üblich, nach Entlassung aus der stationären Behandlung bis zur 4. bis 5. postoperativen Woche niedermole-kulare Heparine (NMH) zu applizieren, erhielten die Patienten 220 mg Dabigatran per os für 15 Tage. Dabigatran erwies sich als effektiv in der Vermeidung thromboembolischer Ereignisse und als sicher bezüglich Blutungsereignissen.

Eine französische Einzelfallstudie berichtet über eine kritische Makrohämaturie nach Prostata-biopsie [17]. Dabei wurden insbesondere die ungenügende Möglichkeit zum Gerinnungs-Monito-ring sowie die fehlenden Antidots kritisiert.

Perioperatives Vorgehen

Aufgrund des Fehlens prospektiv randomisierter Studien beziehen sich sämtliche Empfehlungen zu den NOAK auf Daten mit geringem Evidenzgrad bzw. auf Expertenmeinungen. Eingriffe mit einem Zweitagesrisiko von mehr als 2% für signifikante Blutungen werden von mehreren Autoren als Hoch-risikoeingriffe betrachtet [18]. Dazu zählen sämtliche Eingriffe mit einer Dauer von mehr als 45 min und somit die meisten urologischen Eingriffe. Eingriffe mit einem geringeren Blutungsrisiko sind z. B. die diagnostische Ureterorenoskopie (URS), die DJ (Doppel-J-Katheter)-Einlage oder die diag-nostische Zystoskopie. Eingriffe am äußeren Genitale, insbesondere am Skrotum, sollten aufgrund der geringen Kompression durch umgebende Gewebe ebenfalls eher zu den Hochrisikoprozeduren gerechnet werden, dies wird jedoch in der Literatur kontrovers dargestellt [19].

Die Einnahme von NOAK erhöht naturgemäß das perioperative Blutungsrisiko. Dagegen führt eine Unterbrechung der Einnahme zu einem Anstieg des Risikos thromboembolischer Ereignisse. In der perioperativen Phase sollte die Therapie also nur möglichst kurz unterbrochen werden. Aus empirischen Studien ist bekannt, dass ein emboligener Apoplex in etwa 70% der Fälle zum Tod der

Aktuell findet sich keine prospektiv randomisierte Studie zum periope-rativen Umgang mit NOAK in der urologischen Chirurgie

In der perioperativen Phase sollte die NOAK-Therapie nur möglichst kurz unterbrochen werden

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Betroffenen oder zu schwerer Behinderung führt, die Mortalitätsraten einer venösen Thrombembo-lie (VTE) bzw. einer schweren postoperativen Nachblutung liegen jeweils bei 5–9% bzw. bei 8–10% [20]. Von einigen Autoren wird ein Gerinnungsmanagement, das ein 3- bis 10-fach höheres Nach-blutungsrisiko bei gleichzeitiger Prävention eines Apoplex mit sich bringt, in Anbetracht der jewei-ligen Konsequenzen als medizinisch vertretbar angesehen [18].

Die HWZ von Rivaroxaban wird mit 7–11 h, die von Apixaban mit 12 h und die von Dabigatran mit 12–14 h angegeben. Ein Monitoring der NOAK ist nur eingeschränkt möglich, die Höhe des Blu-tungsrisikos kann daher nur basierend auf der Pharmakokinetik der Substanzen eingeschätzt werden. In Abwesenheit von Organdysfunktionen reduziert eine Therapiepause über die Dauer von 2 HWZ die pharmakodynamische Aktivität auf unter 25%, was bei Eingriffen mit geringem Blutungsrisiko als ausreichend erachtet wird. Bei Hochrisikoeingriffen sollten sogar 4 bis 5 HWZ abgewartet wer-den [18]. . Tab. 1 zeigt einen Vorschlag zur präoperativen Unterbrechung der NOAK.

Postoperativ können die NOAK bei gesicherter Hämostase am Abend der Operation wieder ein-genommen werden. Analog zum Umgang mit NMH empfiehlt es sich, zunächst eine reduzierte (in der Regel halbierte) Dosis zu verabreichen. Bei Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko kann inner-halb von 24 h, bei Eingriffen mit hohem Risiko nach 48–72 h meist wieder die volle Dosis verord-net werden. Die Evidenz hierfür stammt aus Studien mit Dabigatran in der orthopädischen Chirur-gie [21] sowie aus der Auswertung der Zulassungsstudien der NOAK. Alternativ kann für Patienten mit hohem VTE-Risiko ein  „bridging“ mit NMH durchgeführt werden (siehe unten). Eine prolon-gierte Dosisreduktion der NOAK ist für Patienten mit sehr hohem Blutungsrisiko oder manifester Nachblutung sinnvoll, es handelt sich hierbei jedoch um ein bisher rein empirisches Vorgehen, Validierungsstudien dazu stehen noch aus [18]. Eine Zusammenfassung zeigt . Tab. 2.

Ein „bridging“ mit NMH ist in der Regel aufgrund der kurzen HWZ der neuen Substanzen nicht notwendig [22]. Das American College of Chest Physicians (ACCP) empfiehlt in der aktuellen Ver-sion der Guidelines zum Umgang mit Antikoagulanzien perioperativ ein risikoadaptiertes Vorgehen. Patienten werden dabei je nach Thrombose- und Blutungsrisiko in verschiedene Gruppen eingeteilt,

Eine Therapiepause über die Dauer von 2 HWZ reduziert die pharmako-dynamische Aktivität auf <25%

Postoperativ können die NOAK bei gesicherter Hämostase am Abend der Operation wieder eingenom-men werden

Tab. 1  Perioperative Unterbrechung neuer oraler Antikoagulanzien. (Modifiziert nach [18])

Wirkstoff Nierenfunktion (eGFR)

Niedriges Blutungsrisiko  (2- bis 3-mal HWZ ausreichend)

Hohes Blutungsrisiko (4–5 HWZ bis zur Operation)

Dabigatran >50 ml/min Letzte Dosis 2 Tage präoperativ,  2 Dosen auslassen

Letzte Dosis 3 Tage präoperativ, 4 Dosen auslassen

30–50 ml/min Letzte Dosis 3 Tage präoperativ,  4 Dosen auslassen

Letzte Dosis 4 Tage präoperativ, 6 Dosen auslassen

Rivaroxaban/Apixaban

>50 ml/min Letzte Dosis 2 Tage präoperativ  (Rivaroxaban: 1 Dosis auslassen,  Apixaban: 2 Dosen auslassen)

Letzte Dosis 3 Tage präoperativ (Rivaroxaban: 2 Dosen auslassen, Apixaban: 4 Dosen auslassen)

30–50 ml/min Letzte Dosis 3 Tage präoperativ,  (Rivaroxaban: 2 Dosen auslassen,  Apixaban: 4 Dosen auslassen)

Letzte Dosis 4 Tage präoperativ, (Rivaroxaban: 3 Dosen auslassen, Apixaban: 6 Dosen auslassen)

eGFR errechnete glomeruläre Filtrationsrate, HWZ Halbwertszeit.

Tab. 2  Postoperativer Wiederbeginn der NOAK. (Modifiziert nach [18])

Wirkstoff Niedriges Blutungsrisiko Hohes Blutungsrisiko

Dabigatran Beginn innerhalb von 24 h postoperativ mit 150 mg 2-mal täglich, Patienten mit hohem VTE-Risiko können 110–150 mg 1-mal täglich ab dem Abend der Operation erhalten

Beginn 48–72 h postoperativ mit 150 mg 2-mal täglich, Patienten mit hohem VTE-Risiko können 110–150 mg 1-mal täglich ab dem Abend der Operation erhalten

Rivaroxaban Beginn innerhalb von 24 h postoperativ mit 20 mg 1-mal täglich, Patienten mit hohem VTE-Risiko können 10 mg 1-mal täglich ab dem Abend der Operation erhalten

Beginn 48–72 h postoperativ mit 20 mg 1-mal täglich, Patienten mit hohem VTE-Risiko können 10 mg 1-mal täglich ab dem Abend der Operation erhalten

Apixaban Beginn innerhalb von 24 h postoperativ mit 5 mg 2-mal täglich, Patienten mit hohem VTE-Risiko können 2,5 mg 2-mal täglich ab dem Abend der Operation erhalten

Beginn 48–72 h postoperativ mit 5 mg 2-mal täglich, Patienten mit hohem VTE-Risiko können 2,5 mg 2-mal täglich ab dem Abend der Operation erhalten

NOAK neue orale Antikoagulanzien, VTE venöse Thrombembolie.

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anhand derer Empfehlungen abzuleiten sind. . Tab. 3 zeigt einen Vorschlag zur Risikostratifizie-rung für perioperative VTE, . Tab. 4 stellt einen Vorschlag zum „bridging“ dar.

Unabhängig von den oben genannten Vorschlägen kann es aufgrund der größeren klinischen Erfahrung bei kritischen Verläufen, insbesondere bei Nachblutungen, vorübergehender Verschlech-terung der Nierenfunktion oder postoperativem Ileus, notwendig werden, anstatt der NOAK für einige Tage Heparin zu verabreichen. Mangels belastbarer Daten bleibt dies aktuell jedoch im Er-messen des behandelnden Arztes. Bei der Umstellung von Rivaroxaban und Apixaban auf ein par-enterales Antikoagulans kann die erste orale Dosis zum Zeitpunkt der vorgesehenen Heparingabe eingenommen werden, bei Dabigatran sollten zusätzlich noch 12 h abgewartet werden. Die Rück-umstellung von NMH auf die NOAK ist problemlos möglich, zum Zeitpunkt der nächsten vorgese-henen Anwendung des Heparins wird stattdessen jeweils eine Tablette Rivaroxaban, Apixaban oder Dabigatran eingenommen.

Eine aktuelle prospektive Beobachtungsstudie zu diesem Thema kam nach der Auswertung von 863 Operationen an insgesamt 595 Patienten zu dem Schluss, dass ein „bridging“ der NOAK mit Heparin nicht zu weniger kardiovaskulären Ereignissen führte bei signifikant erhöhter Rate an Blutungskomplikationen [2,7%; 95%-Konfidenzintervall (KI): 1,1–5,5] im Vergleich mit keinem

„ bridging“ (0,5%; 95%-KI: 0,1–1,4; p=0,01; [24]). . Tab. 5 fasst noch einmal den Effekt der NOAK auf ausgewählte Laborparameter zusammen.

Vorgehen bei Blutungen

Das Prozedere richtet sich nach dem Ausmaß der Hämorrhagie sowie der daraus resultierenden Ge-fährdung des Patienten [10, 12]:

Die Rückumstellung von niedermo-lekularem Heparin auf die NOAK ist problemlos möglich

Tab. 3  Vorschlag zur Risikostratifizierung für perioperative venöse Thromboembolien (VTE). (Adaptiert nach [23])

Risikostratifizierung (VTE-Risiko)

Indikation zur NOAK-Therapie

VHF VTE

Hoch CHADS2-Score 5–6Z. n. Apoplex/TIA <3 Monate

VTE <3 Monate

Intermediär CHADS2-Score 3–4 Z. n. VTE vor 3–12 MonatenRezidivierende VTE

Niedrig CHADS2-Score ≤2 (aber kein vorheriger Apoplex/TIA)

Z. n. VTE vor >12 Monaten ohne weitere Risiko-faktoren

NOAK neue orale Antikoagulanzien, VHF Vorhofflimmern, TIA transiente ischämische Attacke.

Tab. 4  Vorschlag zum perioperativen „bridging“ der NOAK mit niedermolekularem Heparin (NMH). (Adaptiert nach [23])

Blutungsrisiko VTE-Risiko „Bridging“ mit NMH

Hoch (Zweitagesrisiko 2–4%) Hoch Ja

Intermediär Nein

Gering Nein

Gering (Zweitagesrisiko <2%) Hoch Ja

Intermediär Eventuell

Gering NeinNOAK neue orale Antikoagulanzien, VTE venöse Thrombembolie.

Tab. 5  Effekt der NOAK auf ausgewählte Labormethoden. (Modifiziert nach [25])

  Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ↑↑ ↑(↑) (↑)Prothrombinzeit (PTZ) ↑ ↑ bis ↑↑ ↑INR (↑) ↑ bis ↑↑ ↑Thrombinzeit (TT) ↑↑↑↑ ↔ (↑)

Ecarin Clotting Time (ECT) ↑↑↑↑ ↔ ↔Anti-Faktor-Xa-Aktivität ↔ bis ↑ ↑↑↑ ↑↑↑NOAK neue orale Antikoagulanzien, INR International Normalized Ratio.

900 |  Der Urologe 6 · 2014

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F  Leichte Blutung (keine Transfusion, stabile Hämodynamik): Kontrolle des Wirkspiegels, Thera-piepause und/oder Anpassung der Dosis, lokale hämostatische Maßnahmen (Kompression, chi-rurgische Naht, kalte Blasenspülung bei Hämaturie).

F  Mittelstarke Blutung (<4 Erythrozytenkonzentrate, stabile Hämodynamik): Kontrolle des Wirkspiegels, Therapiepause, lokale hämostatische Maßnahmen (Kompression, chirurgi-sche Naht, kalte Blasenspülung bei Hämaturie), Desmopressin (DDAVP) 0,3 μg/kg KG und Tranexamsäure (3-mal 1 g oder 20 mg/kg KG 4-mal täglich).

F  Bedrohliche Blutung (>4 Erythrozytenkonzentrate, Katecholamintherapie): Kontrolle des Wirk-spiegels, Therapiepause, lokale hämostatische Maßnahmen (Kompression, chirurgische Naht, kalte Blasenspülung bei Hämaturie); Rivaroxaban und Apixaban: 50 IE/kg KG PPSB, bei Ver-sagen 100 μg (5 KIE)/kg KG rekombinanter Faktor VIIa (Novoseven®), Rivaroxaban ist nicht dialysierbar; Dabigatran: 50 IE/kg KG aktivierte Prothrombinkomplexpräparate (FEIBA), bei Versagen 100 μg (5 KIE)/kg KG rekombinanter Faktor VIIa (Novoseven®); sollte FEIBA nicht verfügbar sein, kann initial alternativ PPSB in oben genannter Dosierung verabreicht wer-den; Hämodialyse, evtl. Hämofiltration mit Passage über Aktivkohle, dies ist jedoch im akuten Notfall oft nicht sinnvoll durchführbar.

Fazit für die Praxis

F  Der Einsatz der neuen direkten Antikoagulanzien nimmt insgesamt zu.F  Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit der Substanzen ist ein „bridging“ mit Heparin in der 

Regel nicht erforderlich.F  Zu beachten sind die Abhängigkeit der Wirkdauer von der Nierenfunktion sowie die einge-

schränkten Möglichkeiten zum Labor-Monitoring.F  Bei akuten Blutungen stehen chirurgische Maßnahmen im Vordergrund. Aufgrund des Fehlens 

spezifischer Antagonisten können allgemeine Prokoagulatoren wie PPSB oder rekombinanter Faktor VIIa verabreicht werden.

F  Prospektive randomisierte Studien zur Validierung und Standardisierung der Vorschläge zum perioperativen Umgang mit den NOAK in der Urologie stehen aus.

Korrespondenzadresse

Dr. A. JohnUrologische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim,Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167 Mannheimaxel.john@umm.de 

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.  A. John und M.S. Michel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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901Der Urologe 6 · 2014  | 

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Der Urologe 6 · 2014  |  903

 ?Mit welchem Medikament kann die Wir-kung von Phenprocoumon am ehesten aufgehoben werden?

 Protamin  Thrombozytenkonzentrat  Vitamin K  Vitamin E  Desmopressin

 ?Welcher Risikofaktor ist nicht Bestandteil des CHADS2-Scores?

 Herzinsuffizienz  Arterielle Hypertonie  Diabetes mellitus  Zerebrovaskulärer Insult  Nikotinabusus

 ?Rivaroxaban hat keine Zulassung zur Antikoagulation bei Patienten mit …

 tiefer Beinvenenthrombose (TVT).  TVT-Prophylaxe nach Hüft-TEP.  permanentem Vorhofflimmern.  Lungenembolie.  mechanischem Aortenklappenersatz.

 ?Welche Aussage bezüglich der direkten oralen Antikoagulanzien trifft zu?

 Ein Patient mit einer APC-Resistenz sollte primär mit Dabigatran behandelt werden.

 Der Vorteil der NOAK liegt vor allem in den günstigeren Therapiekosten im Vergleich zu Phenprocoumon.

 Die NOAK sind besonders gut für Patien-ten mit Tripel-Antikoagulation nach kar-dialem Stenting geeignet.

 Die Dabigatrandosis sollte bei Nierenin-suffizienz reduziert werden.

 Die Dabigatranwirkung kann mit Vitamin K schnell aufgehoben werden.

 ?Welcher Bestandteil der Gerinnungskas-kade wird durch Dabigatran direkt ge-hemmt?

 Faktor IIa (Thrombin)  Faktor Xa (Stuart-Prower-Faktor)  Faktor IX (Christmas-Faktor)  Faktor V (Proaccelerin)  Faktor I (Fibrinogen)

 ?Welcher Bestandteil der Gerinnungs-kaskade wird durch Apixaban direkt ge-hemmt?

 Faktor IIa (Thrombin)  Faktor Xa (Stuart-Prower-Faktor)  Faktor IX (Christmas-Faktor)  Faktor V (Proaccelerin)  Faktor I (Fibrinogen)

 ?Welches ist kein Vorteil der direkten ora-len Antikoagulanzien?

 Wirkung unabhängig vom Vitamin-K-Ge-halt der Nahrung

 Keine regelmäßigen Wirkspiegelkontrol-len notwendig

 Relativ kurze Halbwertszeit  Gute Möglichkeit der Antagonisierung bei 

Blutungen  Seltener Apoplexie unter Apixaban als 

unter Warfarin in der Zulassungsstudie

 ?Welches ist keine Kontraindikation für eine Therapie mit Dabigatran?

 Gastrointestinale Ulzera  Kreatinin-Clearance <30 ml/min  Stillzeit  Leberzirrhose Child C  Alter >75 Jahre

 ?Welche Aussage bezüglich einer Blutung unter NOAK ist falsch?

 Bei leichten Blutungen sollten u. a. chirur-gische Maßnahmen zur Blutstillung erfol-gen.

 Bei Makrohämaturie kann Tranexamsäure eingesetzt werden.

 Bei Blutungen unter Apixaban kann die Anti-Faktor-Xa-Aktivität im Labor be-stimmt werden.

 Dabigatran ist einer Hämodialyse zugäng-lich.

 Rivaroxaban ist einer Hämodialyse zu-gänglich.

 ?Welche Aussage zum perioperativen Umgang mit NOAK ist falsch?

 Bei normaler Nierenfunktion  sollte  Rivaroxaban mindestens 2 Tage vor  kleineren Operationen zuletzt  eingenommen werden.

 Bei Einnahme von Dabigatran kann der INR-Wert verändert sein.

 Bei eingeschränkter Nierenfunktion (GFR: 40 ml/min) sollte Dabigatran ≥3 Tage vor Operation zuletzt eingenommen werden

 Nach einer Ureterenoskopie kann  Rivaroxaban bei klarem Urin 6 h  postoperativ wieder eingenommen  werden.

 Ein „bridging“ der NOAK mit Heparin sollte in der Regel angestrebt werden.

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