Stellenwert von Biomarkern für die Risikostratifizierung bei CAP

Priv.-Doz. Dr. med. Stefan KrügerMedizinische

Klinik

I

Klinik

für

Kardiologie, Pneumologie

und AngiologieUniversitätsklinikum

RWTH Aachen

Pneumonie: warum sterben die Pat?

• respiratorisches Versagen• Sepsis• kardiovaskulär• COPD• Malignome• Infektionen• Nierenversagen• anderes

kurzfristig

langfristig

Pneumonie: welche Biomarker nutzen wir heute?

Respirator. Versagen

Sepsis

kardiovaskulär

COPD

Malignome

Nierenversagen

Infektion

anderes

pO2

, pCO2

Leukozyten, CRP, PCT

Troponin, BNP, ???

???

???

Kreatinin

Leukozyten, CRP

???

Biomarker Inflammation• Leukozyten• C-reaktives Protein• Procalcitonin• Cytokine: IL-6, IL-1ß, TNF-α, IF-γ, TGF-ß, IL-8

C-reaktives Protein• 1930 entdeckt• Reaktion mit Pneumokokken

C-Polysaccharid

•

als Entzündungsmarker für CAP entwickelt, nach Erstbeschreibung dafür aber kaum eingesetzt•

Renaissance seit gut 15 J. durch einfache

Messung• Akut-Phase-Protein• Synthese in der Leber, v.a. stimuliert durch IL-6• peak nach Stimulation nach ca. 48h• Plasma HWZ konstant ca. 19 h• Abfall des CRP bei sinkender Syntheserate

Procalcitonin• 116-AS-Precursor Peptide des Hormons Calcitonin• Calcitonin: Bildung in C-Zellen der Schilddrüse•

bei bakterieller (nicht aber viraler) Infektion Anstieg

des PCT, aber nicht des Calcitonin•

bei bakterieller Infektion ubiquitärer

Anstieg der

CALC-1 Genexpression

und ubiquitäre

PCT-Bildung in parenchymatösen

Organen oder differenzierten

Geweben, Leukozyten keine relevante PCT- Synthese

• hohe Stabilität in vitro

und in vivo, HWZ 24 h• rascher Anstieg innerhalb 2-3 h, peak nach 6-12 h

Kardiovaskuläre Biomarker

Peptidhormone mit regulatorischer

Funktion im kardiovaskulären System

• Atriales

Natriuretisches

Peptid (ANP)

• Brain Natriuretic Peptide (BNP)

• Vasopressin

• Adrenomedullin

• Endothelin

Pneumonie: Biomarker für ….?

• Ätiologie der Infektion (bakteriell, viral)

• Schweregrad-Beurteilung

•

diagnostischer Marker für klinisch relevante Infektion

• Steuerung der Antibiotika Therapie

• Risiko-Abschätzung/Prognose

• Behandlung ambulant / stationär

0 1 2 3 40.001

0.01

0.1

1

10

100

1000

CRB-65 Score

PCT

(ng/

mL)

Krüger et al, Eur Resp

J 2008;31:349-55

CAP – Schweregrad & Ätiologie

PCT steigt mit zunehmendem CAP

Schweregrad

typ. bacterial atypical viral mixed unknown0.001

0.01

0.1

1

10

100

1000 p<0.0001

p=0.025

ns

PCT

(ng/

mL)

Krüger et al, Resp

Res 2009;10:65

PCT ist höher bei typischer bakterieller

Infektion

Krüger et al, Clin

Chim

Acta 2010

CAP – Einfluss Antibiose

keine AB-VT

AVT

PCT

(ng/

mL)

CR

P (n

g/m

L)

Leuc

ocyt

eco

untG

/L

keine AB-VT

AVT

keine AB-VT

AVT

PCT und Leukozyten abhängig von AB-

Vortherapie, CRP nicht

p < 0,05

p < 0,05

n.s.

PCT: Grenzwerte je nach Erkrankung

Steuerung der Antibiotika Therapie

Christ-Crain

et al, Lancet

2004

Klinisch relevante LRTI?

Christ-Crain

et al, Lancet

2004

ProResp

Studie

AB Tx PCT Steuerung: ProCAP

Christ-Crain

et al, AJRCCM 2006

Reduktion der Dauer der AB, Kosten, Resistenz UND vergleichbare Heilungsrate / Komplikationen

PCT - EvidenzStudie Setting Pat

(n)Fragestellung

ProRESP Notauf- nahme

243 Reduktion AB-Verschreibung in NOTA bei LRTI

ProCAP KH 302 Reduktion AB-Dauer bei CAP

ProCOLD COPD 226 Rezidiv AECOPD in 6 Monaten

PARTI Ambulant 458 Sicherheit & Effektivität bei amb. Pat mit LRTI

ProSEP ICU 79 Reduktion AB-Dauer bei Sepsis

ProHOSP Multicen- ter

Prima-

ry

Care

1359 Reduktion AB-Verschreibung bei amb. Pat bei LRTI

+

√

√√√√

√6 x Evidenz

= Evidenzlevel A!

ProHOSP – AB Verbrauch

Schütz et al., JAMA 2009

AB Tx PCT Steuerung: ProVAP

Stolz et al, Eur Resp

J 2009; 34:1364-75

Reduktion der Dauer der AB Tx UND vergleichbares klinisches Outcome, LOS, Mortalität

RCT, 101 Pat VAP, Kontrolle vs. PCT Steuerung, 28d FU

9.5

13

PCT

Kontrolle

CAP Prognose - PCT

0 5 10 15 20 25 300.6

0.7

0.8

0.9

1.0

p = 0.0088

PCT≤

0.228 ng/mL

PCT>0.228 ng/mL

Time (days)

Frac

tion

surv

ival

0 5 10 15 20 25 300.6

0.7

0.8

0.9

1.0

p = 0.0499

PCT ≤

0.228 ng/mL

PCT>0.228 ng/mL

Time (days)

Frac

tion

surv

ival

0 5 10 15 20 25 300.6

0.7

0.8

0.9

1.0

p<0.0001

PCT ≤

0.228 ng/mL

PCT>0.228 ng/mL

Time (days)

Frac

tion

surv

ival

CRB65 3-4

CRB65 0

CRB65 1-2

28d Mortalität

PCT ist prädiktiv

für 28d Mortalität in allen CRB-65

Klassen Krüger et al, Eur Resp

J 2008;31:349-55

n = 1671 Pat

Infektion(Leukos, CRP,

PCT)

Unspezifisch(Leukos, CRP,

ADM)

kardiovaskulär(ANP, BNP, AVP,

ET, ADM)

Sepsis(PCT, ANP, BNP, AVP, ET, ADM)

… und das war es …. mit Biomarkern?

Prognose: Kurz-

und Langzeit

28d 28d

Langzeit-Mortalität (180d) ist doppelt so hoch wie die Kurzzeit-Mortalität (28d) bei CAP !

Krüger et al, Int

Care

Med 2007;33:2069-78

MR-proANP

0 50 100 150 2000.800

0.825

0.850

0.875

0.900

0.925

0.950

0.975

1.000 ≤

102 pmol/l

> 102 pmol/l

p < 0.0001

time (days)

Frac

tion

surv

ival

0 50 100 150 2000.7

0.8

0.9

1.0CT-proAVP

≤

22.3 pmol/l

p < 0.0001

> 22.3 pmol/l

time (days)Fr

actio

nsu

rviv

al

Krüger et al, Thorax 2010; 65:208-14

n = 1740 Pat

CAP: welcher Biomarker ist der beste?Mortalität 28d Mortalität 180d

Krüger et al, AJRCCM 2010, in press

kardiovaskuläre Biomarker besser als reine inflamma- torische

Biomarker. ProADM: beste Performance

n = 728 Pat

CAP: Score, Biomarker oder beides?

ProADM: unabhängig

vom

CRB-65 Score; zusätzliche

prognostische

Information für

Kurz-

und

Langzeit-Mortalität.

Mortalität 180dMortalität 28d

Krüger et al, AJRCCM 2010, in press

Schlussfolgerungen•

CAP:

inflammatorischer

Biomarker PCT

ist

nützlich für Risikoabschätzung und Steuerung der antibiotischen

Therapie

•

Prognose:

kardiovaskuläre Biomarker sind besser als inflammatorische, v.a. für Langzeit-

Prognose•

kardiovaskuläre Biomarker

reflektieren besser

die Haupttodesursachen der CAP (Sepsis, kardiovaskuläre Erkrankungen)•

VAP: PCT

Steuerung reduziert die Dauer der

antibiotischen

Therapie

CAP & Biomarker 2020

Zukunftsvisionen

Wo geht es hin?•

Zukunfts-Algorithmus:

Kombination von

PCT für die Steuerung der Antibiotika Therapie und ADM für Risikoabschätzung bei CAP ?• aber bitte nicht die Scores vergessen•

und wahrscheinlich

sogar besser: Kombination

von

Score

und Biomarkern