Telcagepant - Arzneistoffe der Woche Abschnitt der...

Johann Wolfgang Goethe -Universität Frankfurt am Main Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz 1

•  Telcagepant - Arzneistoffe der Woche

•  Abschnitt der Pharmazeutischen Prüfung

•  Nucleophile Substitution am sp3-hybridisierten C-Atom

Organische Chemie Agenda

Johann Wolfgang Goethe -Universität Frankfurt am Main

Ho et al. Lancet 2008

Organische Chemie Telcagepant – Arzneistoff der Woche

Johann Wolfgang Goethe -Universität Frankfurt am Main

Erster Abschnitt der Pharmazeutischen Prüfung Frühjahr 2009


•  Allgemeines Schema nucleophiler Substitutionen SN

⇒ Nuc: - = Nucleophil (Lewisbase)

⇒ E+ = Elektrophil

⇒ X - = Abgangsgruppe (LG)

•  nucleophile Substitutionen am gesättigten, d. h. am sp3 hybridisierten C-Atom

•  Nucleophil (Nuc-) greift mit seinem freien Elektronen paar am partial positivierten (δ+) C-Atom oder am Carbeniumion an

Nuc : - + R3C(sp3)-X Nuc-C(sp3)R3 + X : - δ+ δ-

Organische Chemie Nucleophile Substitution (SN) am sp3-hybrid. Kohlenstoffaton


Eine konzertierte nucleophile Substitution erfolgt über einen Rückseitenangriff. Nach dem Einschrittmechanismus erfolgt der Angriff des Nucleophils und der Austritt der LG konzertiert, dh. Gleichzeitig. Reaktion zweiter Ordnung. Bimolekulare nucleophile Substitution: SN2



•  R-X dissoziiert von alleine zu einem Carbenium-Ion R3C+ und der Abgangsgruppe L-

•  erst dann greift das Nucleophil das Carbenium-Ion an ⇒ zweistufige Reaktion •  Carbenium-Ion hat eine trigonal-planare Struktur



Die Reaktionsmolekularität ist definiert durch die Zahl der Teilchen, die während des geschwindigkeits-bestimmenden (langsamsten Reaktionsschrittes) an der Bildung der neuen oder der Spaltung der alten Bindung beteiligt sind.

Der direkte Substitutionsweg verläuft deshalb bimolekular [SN2]

Die Substitution nach dem Dissoziationsmechanismus verläuft monomolekular [SN1]



•  Reaktion ist bimolekular, da Produktbildungsgeschwindigkeit von Nuc- und R-X abhängt ⇒ Reaktion 2. Ordnung ⇒ SN2 •  Geschwindigkeitsgesetz: d[Nuc-R]/dt = k [Nuc-] [R-X]



•  Reaktion ist monomolekular, da Produktbildungsgeschwindigkeit nur von R-X abhängt ⇒ Reaktion 1. Ordnung ⇒ SN1 •  Schritt 1 ist geschwindigkeitsbestimmender Schritt •  Geschwindigkeitsgesetz: d[Nuc-R]/dt = k [R-X]



Nucleophile

> > > >

Nucleophilie nimmt mit steigender Basizität und zunehmender Polarisierbarkeit zu.

F- << Cl- < Br- < I-



Abgangsgruppen

Abnahme

in-situ-Aktivierung mit H+ notwendig

⇒

⇒



Williamson-Ethersynthese

O-Nucleophil

Ether



Stereochemie bei SN2

⇒ Inversion der Konfiguration ⇒ „Walden -Umkehr“ ⇒ R-Konfiguration wird zur S-Konfiguration oder umgekehrt



Stereochemie

•  bei SN1 entsteht ein racemisches Gemisch, da Nuc- von vorne oder hinten angreifen kann ⇒ Entstehung eines Enantionerenpaares



Bedingungen für SN1-Reaktionen •  tertiäre Alkyl-X ⇒ Rtert-X

•  bei Aryl2C-X und Aryl3C-X

•  R = Alkyl, Phenyl

⇒ allgemein Substituenten mit elektronenschiebenden Effekten (+I- bzw. +M-Effekt)

⇒ positiv geladenes Carbenium-Ion kann ausreichend stabilisiert werden

•  desweiteren Stabilisierung des Carbenium-Ions durch polares Lösemittel


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