Anästhesiologische Pharmakotherapie

Von den Grundlagen der Pharmakologie zur Medikamentenpraxis

Holger ThielNorbert Roewer

3., überarbeitete Auflage

101 Abbildungen

Georg Thieme VerlagStuttgart • New York

Dr. med. Holger ThielKlinik und Poliklinik für AnästhesiologieUniversitätsklinikum WürzburgOberdürrbacher Str. 697080 Würzburg

Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h. c. Norbert RoewerKlinik und Poliklinik für AnästhesiologieUniversitätsklinikum WürzburgOberdürrbacher Str. 697080 Würzburg

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Redaktion: Brigitte Söllner, ErlangenSatz: L42 Media SolutionsDruck: Aprinta Druck GmbH, WemdingZeichnungen: Angelika Kramer, StuttgartUmschlaggestaltung: Thieme VerlagsgruppeUmschlaggrafik: Martina Berge, Augsburg unter Verwendungvon Abbildungen von Paavo Blåfield und Studio Nordbahnhof, Stuttgart

ISBN 978-3-13-138263-4 1 2 3 4 5 6

Auch erhältlich als E-Book:eISBN (PDF) 978-3-13-159283-5eISBN (epub) 978-3-13-199663-3

Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwick-lungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Er-kenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbe-langt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähntwird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Ver-lag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissens-stand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vomVerlag jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehal-ten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparateund gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob diedort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontrain-dikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prü-fung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, dieneu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation er-folgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellieren an jedenBenutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen.

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Vorwort zur 3. AuflageDer Zweifel nährt den rechten Menschen wohl,hebt ihn hinweg von ach so sichereren Gestadendurch all der düstren Stunden ungelöste Fragenzur reinsten Schönheit wahrer Sinn empor.Ho Thi

Käsebrot ist ein gutes Brot.Helge Schneider

Liebe Leserin, lieber Leser!Die „Anästhesiologische Pharmakotherapie“ bietet Ih-

nen in ihrer nunmehr 3. Auflage einen umfassenden, sys-tematischen Überblick über die wichtigsten Arzneistoffe,die Sie als (angehender) Anästhesist oder (angehende)Anästhesistin einzusetzen pflegen oder mit deren An-wendung Sie in Ihrer klinischen Tätigkeit konfrontiertwerden oder werden könnten. Darüber hinaus werdeneingehend die Grundprinzipien der Arzneimitteltherapieerläutert, und auf diesem Grundlagenwissen aufbauendwird der Bogen geschlagen zu den speziellen Erfordernis-sen des anästhesiologischen Alltags.

Bei jeder Neuauflage ist es natürlich nicht nur wichtig,die relevanten Neuerungen aufzunehmen, sondern auchinzwischen überflüssig Gewordenes auszusortieren. Inden vergangenen Jahren sind wiederum zahlreiche Medi-kamente vom (deutschen) Markt verschwunden, aber

eben auch zahlreiche hinzugekommen (z. B. Dexmedeto-midin, Sugammadex, neue orale Antikoagulanzien) oderwiederentdeckt worden (so z. B. das Antibiotikum Colis-tin). Schwierig wird es immer dann, wenn es um die Be-rücksichtigung (hoch)aktueller Entwicklungen und derenpotenzielle Auswirkungen in der Zukunft geht. Dies be-trifft im konkreten Fall den Stellenwert der Kolloide inder Volumentherapie. Wahrscheinlich steht hier ein radi-kaler Umbruch bevor.

Den Autoren ist es eine Herzensangelegenheit, dasssich ein jeder Arzt und jede Ärztin gerade neuen Präpara-ten mit kritischer Distanz nähert, ohne sich diesen aberzu verschließen. Hier gilt es, fernab von Hochglanzpros-pekten und Marketingaktivitäten der Hersteller sachlichund auf rein wissenschaftlicher Grundlage die Spreu vomWeizen zu trennen und dabei das rechte Augenmaß zuwahren. Wir hoffen ferner, dass Ihnen auch die 3. Auflageunseres Buches auf diesem Weg ein wenig Hilfestellungzu leisten vermag und dass sie das Denken in pharma-kologischen Zusammenhängen fördert. Wir hoffen ferner,diesem Anspruch in einer verständlichen Ausdrucksweisegerecht geworden zu sein.

Würzburg im Juli 2013Holger ThielNorbert Roewer

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Vorwort zur 1. AuflageTheorie ohne Praxis ist leer – Praxis aber ohne Theorie istblind.Frei nach Immanuel Kant

Solide pharmakologische Kenntnisse sind für jeden Arzt,ganz besonders aber für den Anästhesisten, unentbehr-lich. Denn neben der Physiologie, Pathophysiologie undNosologie ist gerade die Pharmakologie für ihn ein unbe-streitbar wichtiges Rüstzeug, um den Anforderungen derAnästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin undSchmerztherapie tagtäglich gerecht werden zu können.Gleichwohl ist die Aversion vieler gegenüber der Pharma-kologie groß – und manch einer findet nie den rechtenZugang. Woran liegt das eigentlich? Zugegeben: die Phar-makologie gründet zunächst einmal auf Theorie – und da-mit ist sie grau und trocken. Doch wo sonst – wenn nichtin der Anästhesiologie – ließe sich der praktische Erfolg(und leider auch der Misserfolg) besser und schnellerwahrnehmen oder, anders gesagt, die Theorie an der Pra-xis überprüfen und damit die Faszination der Pharmako-logie besser erleben?! Allerdings hat die Sache auch einenPferdefuß, die Theorie nämlich, und die hat gleich zweiNamen: Pharmakodynamik und – womöglich schlimmernoch – Pharmakokinetik. Beide zusammen bilden aberdas notwendige Fundament für die klinische Anwendungebenso wie für die kritische Bewertung von Arzneimittelnund Grundkenntnisse in diesen Gebieten erleichtern nichtnur den rationalen Umgang mit Medikamenten ganz er-heblich – sie machen überhaupt erst die Zusammenhängebegreifbar. Die Pharmakodynamik und Pharmakokinetiksind zudem eng mit der Physiologie und Pathophysiologieverflochten. Wir haben besonderen Wert darauf gelegt,gerade das bei der Betrachtung der Pharmakotherapie he-rauszustellen, denn je besser man als Arzt mit eben die-sen Grundlagen vertraut ist, umso leichter wird es einem

fallen, im klinischen Alltag für seine Patienten die richtigeEntscheidung zu treffen. Hiernach ist klar: Dieses Buch istkein Kochbuch – ebenso wenig wie der Anästhesie-arbeitsplatz eine Probierstube ist…!

Die „Anästhesiologische Pharmakotherapie“ ist in zweiHauptabschnitte gegliedert: einen allgemeinen Teil, indem die pharmakologischen Grundlagen erläutert wer-den, und einen speziellen („Medikamentenkunde“), indem systematisch die für die Anästhesiologie wichtigstenMedikamente besprochen werden. Deren Wirkungenwerden soweit wie möglich im physiologisch-pathophy-siologischen Kontext dargestellt, die sich daraus ergeben-den Anwendungsmöglichkeiten diskutiert und anschlie-ßend konkrete Empfehlungen für die Praxis gegeben. Derschnellen Orientierung dienen Medikamentenprofile, diedie anwendungsrelevanten Daten tabellarisch zusam-menfassen. Im Anschluss an die Besprechung der Inhala-tions- und intravenösen Anästhetika findet sich außer-dem eine kurze Abhandlung über die grundlegendenWirkungsmechanismen der Narkose, wobei wir versuchthaben, uns diesem Thema ganzheitlich zu nähern. Dieeinzelnen Kapitel und Abschnitte, insbesondere die desspeziellen Teils, lassen sich imWesentlichen auch selektivlesen und nutzen. Falls erforderlich, wird auf die entspre-chenden Stellen in den Grundlagenkapiteln verwiesen.Sonst schlage man einfach im Sachverzeichnis nach.

Die „Anästhesiologische Pharmakotherapie“ richtetsich an den anästhesiologischen Weiterbildungsassisten-ten ebenso wie an den Facharzt und darüber hinaus fach-übergreifend an all diejenigen, die den Umgang mit denbesprochenen Medikamenten pflegen.

Würzburg im Juli 2003Holger ThielNorbert Roewer

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AbkürzungsverzeichnisAch AcetylcholinACT „activated clotting time“ACTH „adrenocorticotropic hormone“ACE „angiotensin-converting enzyme“ADH antidiuretisches HormonADP AdenosindiphosphatANP atriales natriuretisches PeptidAP AktionspotenzialARDS „adult respiratory distress syndrome“ASS AcetylsalicylsäureAT Angiotensin; AntithrombinAVK arterielle VerschlusskrankheitBE „base excess“BET Bolus, Elimination, TransferBGA BlutgasanalyseBtMG BetäubungsmittelgesetzCBF „cerebral blood flow“

CBV „cerebral blood volume“CMRO2 „cerebral metabolic rate of oxygen“CO Kohlenmonoxid

„cardiac output“CO2 KohlendioxidCOPD „chronic obstructive pulmonary disease“COX ZyklooxygenaseCPP „cerebral perfusion pressure“CYP Cytochrom P450DNA „deoxyribonucleic acid“ECT „ecarin clotting time“EEG Elektroenzephalogramm oder -grafieEF EjektionsfraktionEKG Elektrokardiogramm oder -grafieEZR ExtrazellulärraumFDA „Food and Drug Administration“FFP „fresh frozen plasma“FIO2 „fraction of inspired oxygen“FRC „functional residual capacity“GABA „γ-aminobutyric acid“GFR glomeruläre FiltrationsrateHA HumanalbuminHES HydroxyethylstärkeHF Herzfrequenz; HämofiltrationHI theparininduzierte ThrombozytopenieHLM Herz-Lungen-MaschineHPV hypoxische pulmonale VasokonstriktionHAT HydroxytryptaminHHL HypophysenhinterlappenHVL HypophysenvorderlappenHZV HerzzeitvolumenHWZ HalbwertszeitICP „intracranial pressure“IE Internationale Einheit(en)INR „international normalized ratio“IOP „intraocular pressure“IZR Intrazellulärraum

KG KörpergewichtKHK koronare HerzkrankheitKOD kolloidosmotischer DruckKOF KörperoberflächeLA Lokalanästhesie, LokalanästhetikumLMWH „low molecular weight heparin“LVEDP „left ventricular enddiastolic pressure“MAC „minimum alveolar concentration“MAK maximale Arbeitsplatzkonzentration;

minimale antibakterielle KonzentrationMAO MonoaminoxidaseMAP „mean arterial pressure“MH maligne HyperthermieMPS mononukleäres phagozytierendes SystemMR MuskelrelaxansNA NoradrenalinNMDA N-Methyl-D-aspartatNMH niedermolekulares HeparinNNM NebennierenmarkNNR NebennierenrindeNO Stickstoff(mon)oxidN2O Stickoxydul, LachgasNOS NO-SynthetaseNSAID „non-steroidal anti-inflammatory drug“PaO2 arterieller SauerstoffpartialdruckPBA Plexus-brachialis-AnästhesiePCA „patient-controlled analgesia“PChE Pseudo- oder PlasmacholinesterasePCWP „pulmonary capillary wedge pressure“PDE PhosphodiesterasePG ProstaglandinPONV „postoperative nausea and vomiting“pH „potentia hydrogenii“Ppm „parts per million“RM RückenmarkRAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemRNA „ribonucleic acid“rt-PA „recombinant tissue plasminogen activator“SB StandardbicarbonatSHT Schädel-Hirn-TraumaSIRS „systemic inflammatory response syndrome“SVES supraventrikuläre ExtrasystoleSvO2 Sauerstoffsättigung des zentralvenösen BlutsSVR „systemic vascular resistance“; „small volume

resuscitation“TCI „target-controlled infusion“TENS transkutane elektrische NervenstimulationTIA transitorische ischämische AttackeTIVA total intravenöse AnästhesieTOF „train of four“t-PA „tissue plasminogen activator“TPR „total peripheral resistance“TTS transdermales therapeutisches SystemUAW unerwünschte Arzneimittelwirkungen

7

UFH unfraktioniertes HeparinVES ventrikuläre ExtrasystoleWHO World Health OrganizationZAS zentralanticholinerges Syndrom

ZNS zentrales NervensystemZVD zentralvenöser DruckZVK zentralvenöser Katheter

Abkürzungsverzeichnis

8

InhaltsverzeichnisAllgemeiner Teil

1 Grundlagen der Pharmakologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.1 Das Pharmakon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.2 Allgemeine Pharmakodynamik . . . . . . . 14

1.2.1 Wirkungsmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . 141.2.2 Rezeptortheorie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151.2.3 Agonisten und Antagonisten . . . . . . . . . . . . 181.2.4 Struktur-Wirkungs-Beziehungen . . . . . . . . 221.2.5 Quantifizierung von Pharmakaeffekten. . . 231.2.6 Veränderung rezeptorgekoppelter Effekte. 261.2.7 Gewöhnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

1.3 Allgemeine Pharmakokinetik . . . . . . . . . 28

1.3.1 Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281.3.2 Physikochemische Substanzeigenschaften 291.3.3 Aufnahme und Applikationswege. . . . . . . . 321.3.4 Verteilung und Verteilungsräume. . . . . . . . 351.3.5 Elimination. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411.3.6 Grundlegende pharmakokinetische Be-

rechnungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451.3.7 Lineare und nicht lineare Kinetik . . . . . . . . 521.3.8 Kompartimentmodelle . . . . . . . . . . . . . . . . . 541.3.9 Klinische Konsequenzen . . . . . . . . . . . . . . . 66

1.4 Allgemeine Arzneimittelneben-wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

1.4.1 Toxische Effekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

1.4.2 Sekundäre oder indirekte Neben-wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

1.4.3 Interaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 701.4.4 Leberschädigung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731.4.5 Nierenschädigung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 741.4.6 Allergische und allergoide Reaktionen. . . . 74

1.5 Arzneimittelzulassung . . . . . . . . . . . . . . . 79

1.5.1 Präklinische Untersuchungen . . . . . . . . . . . 791.5.2 Klinische Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . . 80

1.6 Bewertung (neu) eingeführter Arznei-mittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

1.6.1 Situation auf dem deutschen Arzneimittel-markt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

1.6.2 Generika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821.6.3 Analogpräparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821.6.4 Bewertungskriterien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821.6.5 Offizinelle Präparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

1.7 Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauchvon Arzneimitteln. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

1.7.1 Ärztliche Therapiefreiheit . . . . . . . . . . . . . . 831.7.2 Problematik in der klinischen Anästhesie . 83

2 Praktische Anwendung von Pharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

2.1 Allgemeine pharmakotherapeutischeGrundsätze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

2.1.1 Auswahlkriterien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 852.1.2 Kombinationskriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . 852.1.3 Applikationskriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

2.2 Intravenöse Applikation . . . . . . . . . . . . . . 86

2.2.1 Peripher- oder zentralvenös? . . . . . . . . . . . 86

2.3 Applikationswege in der Übersicht . . . . 87

2.4 Physikochemische Inkompatibilitäten . 88

2.4.1 Diagnose und Konsequenzen. . . . . . . . . . . . 892.4.2 Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

2.5 Leitsätze zur intravenösen Injektionund Infusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

Medikamentenkunde

3 Anästhetika, Hypnotika und Sedativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

3.1 Begriffsbestimmungen . . . . . . . . . . . . . . . 92 3.1.1 Dämpfung zerebraler Funktionen. . . . . . . . 92

9

3.2 Inhalationsanästhetika . . . . . . . . . . . . . . . 93

3.2.1 Zentralnervöse Pharmakodynamik . . . . . . 933.2.2 Nebenwirkungen von Inhalations-

anästhetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 973.2.3 Umweltbelastung durch Inhalations-

anästhetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1103.2.4 Arbeitsplatzbelastung durch Inhalations-

anästhetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1113.2.5 Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1113.2.6 Stellenwert der einzelnen Substanzen . . . . 1173.2.7 Klinische Anwendung der Inhalations-

anästhesie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

3.3 Intravenöse Hypnotika und Sedativa . . 122

3.3.1 Barbiturate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1223.3.2 Propofol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

3.3.3 Etomidat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1283.3.4 Benzodiazepine und benzodiazepinartige

Verbindungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1303.3.5 Ketamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1343.3.6 Clonidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1393.3.7 Klinische Anwendung der intravenösen

Anästhesie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1443.3.8 Appendix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

3.4 Lokalanästhetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159

3.4.1 Chemische Struktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1593.4.2 Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1603.4.3 Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1653.4.4 Allgemeine Nebenwirkungen von Lokal-

anästhetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1683.4.5 Klinische Anwendung der Lokal-

anästhetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

4 Analgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

4.1 Physiologie und Pathophysiologie desSchmerzes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

4.1.1 Grundaufbau des nozizeptiven Systems . . 1804.1.2 Schmerzentstehung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1814.1.3 Schmerzmodulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1834.1.4 Pathophysiologische Auswirkungen von

Schmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1854.1.5 Postoperativer Wundschmerz . . . . . . . . . . . 185

4.2 Pharmakologische Grundprinzipien derSchmerzhemmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186

4.2.1 Pharmakologische Hauptansatzpunkte . . . 1864.2.2 Analgesie als Komponente der Anästhesie 1864.2.3 Multimodale Schmerztherapiekonzepte . . 187

4.3 Opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

4.3.1 Substanzübersicht und Anwendungs-gebiete . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

4.3.2 Chemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1904.3.3 Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1914.3.4 Nebenwirkungen der Opioide . . . . . . . . . . . 1944.3.5 Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2014.3.6 Klinische Anwendung der Opioide . . . . . . . 2024.3.7 Opioidantagonisten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210

4.4 Nicht-Opioid-Analgetika . . . . . . . . . . . . . . 211

4.4.1 Substanzübersicht und Anwendungs-gebiete . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211

4.4.2 Nicht steroidale Antiphlogistika . . . . . . . . . 2124.4.3 Anilinderivate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2174.4.4 Pyrazolderivate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2184.4.5 Triptane. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2194.4.6 Spasmolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2204.4.7 Klinische Anwendung der Nicht-Opioid-

Analgetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

5 Muskelrelaxanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

5.1 Substanzübersicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

5.2 Grundlagen der neuromuskulärenÜbertragung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

5.2.1 Nikotinerger Rezeptor . . . . . . . . . . . . . . . . . 2245.2.2 Inaktivierung von Acetylcholin . . . . . . . . . . 226

5.3 Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

5.3.1 Chemische Grundstruktur der Muskelre-laxanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

5.3.2 Depolarisierende Muskelrelaxanzien . . . . . 2275.3.3 Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien 2275.3.4 Dosis-Wirkungs-Beziehung . . . . . . . . . . . . . 227

5.4 Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231

5.4.1 Atmung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2315.4.2 Herz und Kreislauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2315.4.3 Histaminfreisetzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232

Inhaltsverzeichnis

10

5.4.4 Intrakranieller und intraokularer Druck . . 2325.4.5 Besondere Nebenwirkungen unter Succi-

nylcholin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2325.4.6 Interaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

5.5 Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236

5.5.1 Ablauf der neuromuskulären Blockade . . . 2365.5.2 Elimination der Muskelrelaxanzien . . . . . . 237

5.6 Stellenwert der einzelnen Substanzen . 239

5.6.1 Succinylcholin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2395.6.2 Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien 240

5.7 Antagonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

5.7.1 Cholinesterasehemmer. . . . . . . . . . . . . . . . . 2415.7.2 Sugammadex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

5.8 Klinische Anwendung . . . . . . . . . . . . . . . . 244

5.8.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2445.8.2 Beurteilung der neuromuskulären Funk-

tion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2445.8.3 Muskelrelaxanzien bei neuromuskulären

Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247

6 Perioperative Pharmakotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248

6.1 Flüssigkeits- und Volumenersatz . . . . . . 248

6.1.1 Physiologische Grundzüge der Organ-durchblutung und O2-Versorgung . . . . . . . 249

6.1.2 Kristalloide Infusionslösungen . . . . . . . . . . 2506.1.3 Kolloidale Plasmaersatzmittel . . . . . . . . . . . 2566.1.4 Hypertone Kolloidpräparate . . . . . . . . . . . . 268

6.2 Puffersubstanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270

6.2.1 Pufferungsrelevante Störungen des Säure-Basen-Haushalts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270

6.2.2 Alkalisierende Substanzen . . . . . . . . . . . . . . 2726.2.3 Azidifizierende Substanzen . . . . . . . . . . . . . 274

6.3 Kardiovaskulotrope Pharmaka . . . . . . . . 275

6.3.1 Grundzüge der Herz-Kreislauf-Regulation 2756.3.2 Parasympatholytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2826.3.3 β1-Adrenozeptor-Agonisten . . . . . . . . . . . . 2846.3.4 Einfache Vasopressoren . . . . . . . . . . . . . . . . 2846.3.5 Katecholamine und Kalziumsensitizer. . . . 2866.3.6 β-Adrenozeptor-Antagonisten . . . . . . . . . . 2916.3.7 Zentrale α2-Adrenozeptor-Agonisten. . . . . 2966.3.8 α-Adrenozeptor-Antagonisten . . . . . . . . . . 2976.3.9 Direkte Vasodilatatoren . . . . . . . . . . . . . . . . 2986.3.10 Kalziumantagonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3046.3.11 Reninhemmer, ACE-Hemmer und AT1-Re-

zeptor-Antagonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3076.3.12 Phosphodiesterase-III-Hemmer . . . . . . . . . 3146.3.13 Stickstoff(mon)oxid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3166.3.14 Arachidonsäurederivate . . . . . . . . . . . . . . . . 3196.3.15 Herzglykoside . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3206.3.16 Diuretika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3286.3.17 Antiarrhythmika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3386.3.18 Medikamentöse Differenzialtherapie bei

kardiovaskulären Erkrankungen . . . . . . . . . 3536.3.19 Kardiovaskulotrope Pharmaka und Lun-

gendurchblutung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357

6.3.20 Kardiovaskulotrope Pharmaka und Hirn-durchblutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358

6.4 Antiasthmatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359

6.4.1 Bronchodilatatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3596.4.2 Glukokortikoide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3626.4.3 Antiallergika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3636.4.4 Expektoranzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3636.4.5 Antitussiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3646.4.6 Medikamentöse Differenzialtherapie bei

COPD und Asthma bronchiale . . . . . . . . . . . 364

6.5 Antihistaminika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365

6.5.1 Histamin und Histaminrezeptoren. . . . . . . 3656.5.2 H1- und H2-Rezeptor-Antagonisten . . . . . . 366

6.6 Antiemetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367

6.6.1 Anatomisch-physiologische Grundlagenvon Übelkeit und Erbrechen . . . . . . . . . . . . 368

6.6.2 Übelkeit und Erbrechen in der postopera-tiven Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369

6.6.3 Antiemetische Substanzen. . . . . . . . . . . . . . 3716.6.4 Perioperative Emesisprophylaxe. . . . . . . . . 374

6.7 Gastrointestinal und urogenital wir-kende Pharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374

6.7.1 Ulkustherapeutika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3746.7.2 Prokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3816.7.3 Spasmolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3826.7.4 Laxanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3826.7.5 Antidiarrhoika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3846.7.6 Karminativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385

Inhaltsverzeichnis

11

6.8 Uterusaktive Pharmaka . . . . . . . . . . . . . . 386

6.8.1 Uterusstimulanzien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3866.8.2 Tokolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387

6.9 Hormone und endokrin wirkendePharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388

6.9.1 Antidiabetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3886.9.2 Glukokortikoide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3926.9.3 Schilddrüsenmedikamente . . . . . . . . . . . . . 3986.9.4 Antidiuretisches Hormon. . . . . . . . . . . . . . . 403

6.10 Gerinnungsaktive Substanzen. . . . . . . . . 405

6.10.1 Pharmakologische Möglichkeiten derHämostasebeeinflussung . . . . . . . . . . . . . . . 405

6.10.2 Hemmstoffe der plasmatischen Gerinnung(Antikoagulanzien) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406

6.10.3 Thrombozytenaggregationshemmer . . . . . 420

6.10.4 Fibrinolytika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4246.10.5 Antifibrinolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4306.10.6 Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren . . . . . 4316.10.7 Kalzium. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4346.10.8 Rückenmarknahe Anästhesie und Anti-

koagulanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434

6.11 Antiinfektiosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435

6.11.1 Grundprinzipien des Einsatzes antimikro-bieller Wirkstoffe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436

6.11.2 Grundlagen der Antibiotikatherapie . . . . . 4376.11.3 Kurzcharakteristik von Antibiotika-

gruppen und einzelnen Substanzen . . . . . . 4436.11.4 Antimykotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4536.11.5 Kalkulierte antiinfektiöse Therapie bei

ausgewählten Erkrankungen. . . . . . . . . . . . 4566.11.6 Perioperative Antibiotikaprophylaxe . . . . . 456

7 Perioperative Besonderheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460

7.1 Vorgehen bei Dauermedikation . . . . . . . 460

7.2 Arzneimittelinteraktionen . . . . . . . . . . . . 460

7.3 Dantrolen bei maligner Hyperthermie . 465

7.3.1 Maligne Hyperthermie . . . . . . . . . . . . . . . . . 465

7.3.2 Dantrolen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465

7.4 Medikamente bei Porphyrie . . . . . . . . . . 466

7.4.1 Grundlagen des Porphyrinstoffwechsels . . 4667.4.2 Akuter Krankheitsschub. . . . . . . . . . . . . . . . 466

Anhang

8 Therapeutische Plasmaspiegel von Pharmaka mit geringer therapeutischerBreite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471

Inhaltsverzeichnis

12

1Teil 1

Allgemeiner Teil

1 Grundlagen der Pharmakologie 14

2 Praktische Anwendung vonPharmaka 85

1 Grundlagen der Pharmakologie

1.1 Das PharmakonPharmaka sind chemische Stoffe oder Substanzen, die ineinem lebenden Organismus auf zellulärer und subzellu-lärer Ebene den Ablauf biochemischer und biophysika-lischer Prozesse beeinflussen. Sie werden therapeutischmit dem Ziel verabreicht, die körpereigene Homöostasewiederherzustellen bzw. aufrechtzuerhalten. Der Ansatzkann hierbei● kausal (z. B. Antibiotika),● symptomatisch (z. B. Analgetika) oder● substitutiv (z. B. Vitamine, Hormone)

sein. Um ihre Wirkungen entfalten zu können, müssensie – bis auf die Antiinfektiosa –mit körpereigenen Struk-turen reagieren. In 1. Linie handelt es sich dabei um Inter-aktionen mit membranständigen und intrazellulären Pro-teinen, die zugleich als Bindungspartner für endogeneÜberträgerstoffe dienen (pharmakologische Rezeptorpro-teine oder „Rezeptoren“).

●LNomenklatur pharmakologischerGrundbegriffe

● Wirkstoff: Substanz, die in einem biologischen System,d. h. in einem lebenden Organismus, eine Wirkungbzw. Veränderung hervorruft (= Agens)

● biologische Wirkung: Gesamtheit der durch einenWirkstoff in einem biologischen System induziertenVeränderungen

● Arzneistoff:Wirkstoff, der zur Prophylaxe oder Therapieoder zur Ermöglichung von Diagnose oder Therapie beikrankhaften Zuständen eingesetzt wird (=Heilmittel)

● Arzneimittel: Synonym für Pharmazeutikum; Zuberei-tungs- oder Darreichungsform (=Galenik), in der einArzneistoff dem Organismus zugeführt wird

● Pharmakon: im engeren Sinn Arzneistoff oder Arznei-mittel; im weiteren Sinn Wirkstoff

● Medikament: Synonym für Pharmakon● Gift: im engeren Sinn Substanz, die nur schädliche (to-xische) Wirkungen hervorruft; im weiteren Sinn auchSubstanz, die bei Überdosierung oder besonderer Emp-findlichkeit schädliche Wirkungen auslöst

1.2 AllgemeinePharmakodynamikDie Pharmakodynamik beschreibt die Einflüsse eines Arz-neistoffs auf den Organismus, d. h. die Art und Weise sei-ner biologischen Wirkungen. Sie umfasst die Darstellungvon Wirkungsmechanismen (z. B. Rezeptortheorie), dieBetrachtung von Struktur-Wirkungs- und Dosis-Wir-kungs-Beziehungen sowie die Erläuterung der Nebenwir-kungen. Aus den Wirkungsprinzipien – wenn sie verstan-den wurden – lassen sich in vielen Fällen die klinischenHaupt- und Nebenwirkungen von Pharmaka ableiten.

1.2.1 WirkungsmechanismenPharmaka sind organische oder anorganische Moleküle.Aufgrund ihrer chemischen und physikalischen Eigen-schaften sind sie in der Lage, sowohl spezifische als auchunspezifische Wirkungen auf den Organismus auszuüben(▶Tab. 1.1).

Spezifische Wirkungen sind eng mit der chemischen(Grund-)Struktur einer Substanz gekoppelt. Sie entstehendurch Wechselwirkungen (Interaktionen) mit Rezeptoren(Rezeptorstimulation oder -blockade), wobei die Pass-genauigkeit der Reaktionspartner darüber entscheidet, obeine stabile Bindung zustande kommt („Schlüssel-Schloss-Prinzip“). Für die Auslösung spezifischer Wirkun-gen sind deshalb nur verhältnismäßig niedrige Dosenbzw. Konzentrationen des Wirkstoffs erforderlich.

Unspezifische Wirkungen hängen dagegen deutlichweniger von der chemischen Struktur ab, sondern mehrvon physikalischen Substanzeigenschaften wie etwa derLöslichkeit in biologischen Membranen (Einzelheiten zuBiomembranen s. Kap. 1.3.2). Charakteristisches Beispielhierfür sind die Inhalationsanästhetika. Sie können sichwegen ihrer Lipophilie überall im Organismus in Mem-branen einlagern und so deren Funktionen verändern.Wegen der ubiquitären Bindung an lipophile Strukturenwerden allerdings relativ hohe Dosen bzw. Konzentratio-nen benötigt, um umschriebene, d. h. auf bestimmte Regi-onen begrenzte Wirkungen hervorzurufen.

Die spezifische oder unspezifische Bindung von Phar-maka an biologische Strukturen führt zu charakteristi-schen Veränderungen auf subzellulärer und auf moleku-larer Ebene. Auf diesen Ebenen lassen sich die Pharmaka-

Tab. 1.1 Grundprinzipien der Wirkung von Pharmaka.

Wirkungsart Vorgang Grundlage Topografie Schwellendosis

spezifisch Interaktion mit Rezeptoren molekulare Passgenau-igkeit

abhängig von Rezeptorvertei-lung und -dichte

niedrig

unspezifisch Einlagerung in Membranen physikochemische Lös-lichkeit

ubiquitär im Organismus hoch

Grundlagen der Pharmakologie

14