Das Mammakarzinom

Marco Weber Leiter Medizinische Kodierung Krebsregister Kanton Bern Universität Bern

1. Einführung 1.1. Epidemiologie

Häufigste bösartige Tumorerkrankung bei Frauen

höchste Mortalität bei Krebserkrankungen

Höchste Inzidenzraten in Westeuropa, die niedrigsten Raten in Ostasien

Inzidenz weltweit (WHO, 2012) • ca. 1.7 Millionen neue Fälle pro Jahr (25 % aller Krebsfälle) • ca. 500 Tausend Todesfälle (15 % aller krebsbedingten Todesfälle)

Schweiz (BFS, 2007-11): • Inzidenz 5518 neue Fälle pro Jahr • Mortalität 1376 pro Jahr (ca. 25 %)

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1. Einführung 1.1. Epidemiologie

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1. Einführung 1.2. Risikofaktoren

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Genetische Risikofaktoren • 5-10 % aller Mammakarzinome sind durch eine genetische Veranlagung bedingt,

durch Mutation in einem der High-risk-Gene

• Frauen mit Mutationen z. B. in BRCA1 oder BRCA2 erkranken rund 20 Jahre früher und haben ein lebenslanges Risiko von 50-80 % für ein Mammakarzinom

Hormonelle Risikofaktoren Wachstum vieler Mammakarzinome wird durch die Sexualhormone Östrogen

und Progesteron beeinflusst

Hormonersatztherapie wegen Wechseljahresbeschwerden kann das Krebsrisiko bis zu 45 % steigern

Erhöhtes Krebsrisiko bei Frauen mit früher Menarche (vor 12. Geburtstag) und später Menopause (nach 55. Geburtstag)

Kontrazeption: noch unklar (Substanz? Dosis?). In einigen Studien 1.2-1.4-fach erhöhtes reversibles Risiko bei Einnahme von mehr als 5 Jahren

1. Einführung 1.2. Risikofaktoren

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Geburt 1. Kind nach dem 30. Lebensjahr oder gar keine Kinder

Uterus- oder Ovarialkarzinom in der Eigenanamnese

Andere Risikofaktoren Wichtigster Risikofaktor: weibliches Geschlecht

Rauchen

Übermässiger Alkoholkonsum

Übergewicht (nach der Menopause)

Fettreiche Ernährung

Geringe körperliche Aktivität

Alter (80 % aller Mammakarzinome im Alter ab 50 Jahren)

Hohe mammographische Parenchymdichte mit ACR-Dichte III und IV

1. Einführung 1.3. Aufbau der weiblichen Brust

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1. Einführung 1.4. Regionäre Lymphknoten

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Level I (untere Axilla): LK lateral des des M. pectoralis minor. 1. Paramammäre Lymphknoten 2. Axilläre Lymphknoten Level II (mittlere Axilla): Interpektorale LK 6. Interpectorale Lymphknoten Level III (apikale Axilla): LK medial des M. pectoralis min., infra-/supraklavikulär 3. Infraklavikuläre Lymphknoten 4. Supraclaviculäre Lymphknoten 5. Parasternale Lymphknoten LK-Metastasen in anderen Lokalisationen gelten als Fernmetastasen

1. Einführung 1.4. Regionäre Lymphknoten

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1. Einführung 1.5. Klinische Einteilung

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oben

unten

aussen innen aussen

1. Einführung 1.5. Klinische Einteilung

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Anatomische Region ICD-10/ICD-O Häufigkeit Rechts (ca.)

Brustwarze und Warzenhof C50.0 15 %

zentraler Drüsenkörper C50.1

oberer innerer Quadrant C50.2 15 %

Unterer innerer Quadrant C50.3 5 %

Oberer äußerer Quadrant C50.4 55 %

Unterer äußerer Quadrant C50.5 10 %

axillärer Anteil (Recessus axillaris) C50.6

überlappende Lokalisation (Tumor erstreckt sich über mind. 2 Unterregionen oder liegt auf einer Quadrantengrenze, z. B. 6 Uhr)

C50.8

Mamma, nicht näher bezeichnet (für multizentrische Karzinome)

C50.9

1. Einführung 1.5. Klinische Einteilung

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Einteilung nach Anzahl und Lage bei multiplen Karzinomherden

Multifokalität: multiple Karzinomherde in einem Quadranten

Multizentrizität: multiple Karzinomherde in unterschiedlichen Brustquadranten (als C50.9 erfassen, nicht C50.8, da nicht überlappend)

In-situ-Karzinome (ICD-O wie bei invasiven Karzinomen) Beschreibung ICD-10 Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) D05.0 Duktales Carcinoma in situ (DCIS) D05.1 Sonstiges Carcinoma in situ D05.7 Carcinoma in situ, nicht näher bezeichnet D05.9

1. Einführung 1.6. Histologische (pathologische) Einteilung

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1. Invasive Karzinome (80-85 %) Invasiv-duktal (Milchgangkarzinome, > 70 %)

Invasiv-lobulär (Drüsenläppchenkarzinome, ca. 10 %)

unterscheiden sich prognostisch und therapeutisch nicht

Sonderformen (< 5 %) • Tubulär, muzinös, medullär u. a. • haben eine günstigere Prognose

M. Paget (Paget-Karzinom) • pathogenetisch eine Spezialform des duktalen Karzinoms, welches in

die Epidermis (Oberhaut) der Mamille infiltriert

1. Einführung 1.6. Histologische (pathologische) Einteilung

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Inflammatorisches (Entzündliches) Mammakarzinom • Kein histologischer Karzinomtyp, sondern eine spezielle Ausbreitungsart

innerhalb subepidermaler Lymphgefässe • Durch Überwärmung/Rötung erinnert das makroskopische Aussehen

stark an eine entzündliche Brusterkrankung

2. Nicht invasive Karzinome (Carcinoma in situ) (15-20%) Duktal (DCIS), ca. 95% aller CIS

Lobulär (LCIS) ca. 5% aller CIS

Assoziierte DCIS sind häufig begleitend bei invasiv-duktalen Karzinomen bzw. seltener als LCIS bei invasiv-lobulären Karzinomen zu finden

2. Diagnostik 2.1.1 Vorsorge: Selbstuntersuchung

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1. Selbstuntersuchung

Einfache Methode um Veränderungen (Verhärtungen, Knoten u. ä.) der Brust und der Achselhöhlen (Axilla) wahrzunehmen

Vor der Menopause sollte die Brust monatlich, am besten gegen Ende der Monatsblutung untersucht werden, da in diesem Zeitraum die Brust sehr weich ist

Nach der Menopause auch 1 mal monatlich ohne besonderen Zeitpunkt

Nur ca. ein Viertel der Frauen führt die Selbstuntersuchung regelmässig durch, dabei werden immerhin 70 % aller Knoten ertastet

Durch Selbstuntersuchung keine Senkung der Mortalität (Sterblichkeit)

2. Diagnostik 2.1.1 Vorsorge: Selbstuntersuchung

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Folgende Veränderungen sollten unbedingt ärztlich abgeklärt werden:

Knötchen in der Achselhöhle

Ziehen und Brennen in den Brüsten

Verhärtungen, Knötchen, Falten, Hauteinzüge der Brüste

Hervortretende Adern

Hautveränderungen wie Rötungen, Ausschläge, Orangenhaut, die vorher nicht bestanden

Veränderungen an den Brustwarzen oder Austreten von Flüssigkeit aus den Brustwarzen ausserhalb der Stillzeit

2. Diagnostik 2.1.2 Vorsorge: Mamma-Screening

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2. Mamma-Screening

Mammakarzinom ist die erste und bisher einzige Tumorerkrankung für das in vielen Ländern der Welt mit grossem Aufwand eine flächendeckende systematische Vorsorge etabliert wurde

Niederlande, Schweden und Finnland führten als erste Länder das Mamma-Screening-Programm 1974 ein, Grossbritannien folge 1979

Ersteinführung in der Schweiz 1999 in den Kantonen Genf, Waadt und Wallis

In der Schweiz werden alle Frauen zwischen 50 und 70 Jahren systematisch alle 2 Jahre zur «kostenlosen» Mammografie eingeladen

Programm ist weltweit äusserst heftig umstritten (siehe Kapitel 5)

2. Diagnostik 2.1.2 Vorsorge: Mamma-Screening

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2. Diagnostik 2.2 Vorsorge bei erhöhtem Brustkrebsrisiko

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20-25 % aller Frauen mit Mammakarzinom haben vermehrt Brustkrebsfälle in der Familie, was in 5-10 % auf genetische Ursachen zurückführbar ist

Für diese Risikogruppe wird eine genetische Beratung und Testung in speziellen Zentren empfohlen, wenn eines der folgenden Kriterien in einer Linie der Familie erfüllt ist:

• Mind. 3 Frauen an Brustkrebs erkrankt • Mind. 2 Frauen mit Brustkrebs, davon 1 vor dem 51. Lebensjahr • Mind. 1 Frau mit Brustkrebs und 1 Frau mit Eierstockkrebs • Mind. 2 Frauen mit Eierstockkrebs • Mind. 1 Frau mit Brust- und Eierstockkrebs • Mind. 1 Frau mit 35 Jahren oder jünger mit Brustkrebs • Mind. 1 Frau mit 50 Jahren oder jünger mit bilateralem Brustkrebs • Mind. 1 Mann mit Brustkrebs und eine Frau mit Brust- oder Eierstockkrebs

Bei genetisch nachgewiesener Mutation wird eine intensivierte Früherkennung mit Sonographie, Mammographie und MRT ab dem 25. Lebensjahr oder 5 Jahre vor dem frühestem Erkrankungsalter in der Familie empfohlen

2. Diagnostik 2. 3 Mammographie

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Wichtigste Untersuchungsmethode bei der Mammakarzinom-Diagnostik

Röntgenuntersuchung an speziellen Geräten

Brust wird zwischen Röntgenröhre und Filmtisch gelegt und komprimiert

Je höher die Komprimierung desto besser ist die Bildqualität und desto niedriger ist die Strahlenbelastung

Die verwendete Röntgenstrahlung ist niedriger als bei herkömmlichen Röntgenuntersuchungen und führt zu kontrastreicheren Aufnahmen

Untersuchungsanlässe Qualitätsgeprüfte Mammografie-Programme (Mamma-Screening):

systematische Früherkennung mit gesetzlich vorgeschriebenen Qualitätsanforderungen

Opportunistische Mammografie: bei Frauen ohne Symptome zur Früherkennung

Diagnostische Mammografie: bei Frauen mit Symptomen oder Beschwerden an den Brüsten

2. Diagnostik 2. 3 Mammographie

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2D-Mammographie und 3D-Tomosynthese eines Tumors: Die Ränder des Tumors und die dorsalen Ausläufer lassen sich in der 3D-Aufnahme schärfer abgrenzen

2. Diagnostik 2. 3 Mammographie

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Mammographie: ca. 2 cm großer Brusttumor mit strahlenförmigen Ausläufer ins umgebende Gewebe

2. Diagnostik 2. 4 BI-RADS-Klassifikation

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Die BI-RADS®-Klassifikation wird für die Beurteilung von Mammographie-Befunden verwendet

Score Bedeutung Prozedere

0 Keine Aussage möglich weitere Untersuchungen nötig, z.B. MRI Vergleichsmammographie, Ultraschall

1 Normalbefund (negativ), unauffällig (Malignitätswahrscheinlichkeit 0 %) keine weitere Abklärung erforderlich Kontrolle im Routineintervall

2 sicher benigner/gutartiger Befund (z.B. einfache Zyste) keine weitere Abklärung erforderlich Kontrolle im Routineintervall

3 wahrscheinlich gutartiger Befund (MW weniger als 2 %) kurzfristige Kontrolle (6 Monate) empfohlen, evtl. Biopsie

4 suspekte/verdächtige Veränderung (MW 2 - 95 %) Biopsie/Gewebeprobe (z. B. Biopsie)

5 hochgradig karzinomverdächtig (MW mehr als 95 %) Hist. Sicherung durch Biopsie notwendig

6 Biopsie durchgeführt, Malignität nachgewiesen Vorhandene Dok. vor definitiver Therapie

2. Diagnostik 2.5. Mammographische Parenchymdichte

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Parenchym: durch spezifische Funktionszellen eines Organs gebildetes Gewebe

Die Parenchymdichte ist bei jüngeren Frauen höher

Je höher die Parenchymdichte, desto schwieriger die Beurteilung und damit die Aussagekraft der Mammographie in Bezug auf pathologische Veränderungen

Bei ACR-Dichten III und IV ergänzende Mammasonografie empfohlen

ACR 1 überwiegende Drüsenkörperrückbildung. d.h. bis maximal 25 % Drüsenparenchym ACR 2 25 - 50 % Drüsenparenchym ACR 3 mehr als 50 -75 % Drüsenparenchym ACR 4 mehr als 75 % Drüsenparenchym

2. Diagnostik 2.5. Mammographische Parenchymdichte

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2. Diagnostik 2. 6 Basisdiagnostik

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Bei klinisch auffälligem Befund:

Mammographie bei Frauen ab 40. Lebensjahr, bei Frauen unter 40 Jahren ist die Sonographie vorzuziehen (hohe Parenchymdichte!)

Sonographie mit Untersuchung der Mammae sowie Axillae zusätzlich bei • hoher mammographischer Dichte ACR III und IV • Klinisch nicht tastbarem Befund mit BI-RADS 0, III, IV

Ergänzendes Kontrastmittel-MRT nur in Einzelfällen und nur wenn eine MRT-gestützte Gewebsentnahme zur Diagnosesicherung möglich ist

2. Diagnostik 2. 7 Diagnostische Sicherung

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Histologische Sicherung durch Biopsie bei BI-RADS IV oder V (evtl. auch bei III) • Ultraschallgestützte Stanzbiopsie • Stereotaktisch (mammographisch) oder MRT-gestützte Vakuumbiopsie • Offene Exzisionsbiopsie (nur in Ausnahmefällen, wenn eine bildgesteuerte

Intervention nicht möglich oder zu risikoreich ist)

Bei primär klinischem Verdacht auf regionäre Lymphknotenmetastasen kann eine radiologisch gesteuerte Biopsie oder Feinnadelpunktion (Zytologie) der verdächtigen Lymphknoten erfolgen

Neben der Bestimmung der Tumorhistologie sind weiterhin der Hormonrezeptorstatus, Her2neu-Status und Ki-67 zu ermitteln

Hormonrezeptorbestimmung sollte vorzugsweise am Biopsat erfolgen

Her2neu-Bestimmung sollte am OP-Resektat, allerdings je nach Methodik auch valide Ergebnisse am Biopsat

Bei unklaren/negativen Befunden ggf. wiederholte Bestimmung am OP-Präparat

2. Klassifikation 2. 8 B-Klassifikation

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Die B-Klassifikation wird zur Beurteilung der histopathologischen Untersuchung von Mamma-Biopsien verwendet

Kategorie Beschreibung B1 Nicht verwertbar oder ausschließlich Normalgewebe B2 Benigne (gutartig) B3 benigne, aber mit unsicherem biologischen Potential B4 Malignitätsverdächtig

B5

Maligne B5a = nicht-invasives Mamma-Ca B5b = invasives Mamma-Ca B5c = fraglich invasives Ca B5d = maligner Tumor, nicht primär Mamma

2. Diagnostik 2. 9 Grading

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Das Grading ist die histopathologische Klassifikation der Malignität des untersuchten Gewebes

Gibt die Abweichung des Tumorgewebes vom Normalgewebe an

Für das invasive Mammakarzinom wird meistens das 3-stufige Kombinationsgrading von Elston & Ellis (Nottingham Grading System) verwendet:

2. Diagnostik 2. 10 Hormonrezeptoren

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Relevant sind die Steroidhormone Östrogen und Progresteron

In vielen Fällen wird das Wachstum von Mammakarzinomen durch diese Hormone begünstigt

Bei ca. 2/3 aller Mammakarzinome ist das Wachstum signifikant durch Östrogen beeinflusst

Zu bestimmende Östrogen- und Progesteronrezeptoren liegen auf der Oberfläche der Tumorzellen

wenn an den Rezeptoren die entsprechenden Hormone «andocken», kann das Tumorwachstum begünstigt werden

Rezeptorstatus wird immunhistochemisch durch Anfärbung der untersuchten Tumorzellen bestimmt

Ist der Rezeptorstatus positiv, kann eine Hormontherapie (endokrine Therapie) durchgeführt werden (siehe Kapitel 4 - Therapie)

2. Diagnostik 2. 10 Hormonrezeptoren

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Gemäss S3-Leitlinien soll jeweils der Prozentsatz positiver Tumorzellkerne und die durchschnittliche Färbeintensität angegeben werden

die Bewertung als ER bzw. PR positiv erfordert mind. 1 % positive Tumorzellkerne

Färbeintensität Anteil positiver Zellkerne

keine Anfärbung (-) 0 % Schwach (+) < 10 % Mäßig (++) 11 % - 50 % Stark (+++) 51 % - 80 %

- 81 % - 100 %

2. Diagnostik 2.10 Hormonrezeptoren

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Färbeintensität

Negativ mässig positiv stark positiv

Prozentsatz positiver Zellen

0 % 51-80 % >80 %

2. Diagnostik 2. 11 Her2neu

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Human epidermal growth factor receptor 2

Wachstumsfaktorrezeptor: stimuliert Zellteilung und Zellwachstum und hemmt die Apoptose (programmierter Zelltod)

Bei ca. 20 % aller Mammakarzinome ist Her2neu auf der Oberfläche von Tumorzellen überexprimiert, was mit häufig aggressiveren Tumoren und damit einer schlechteren Überlebensprognose einhergeht

Bei einer Überexprimierung/Gen-Amplifikation kann bei entsprechender Indikation eine Immuntherapie durchgeführt werden

Die Testung erfolgt am entnommenem Tumorgewebe zunächst mittels Immunhistochemie (IHC), z. B. HercepTest®

Hierbei können durch eine spezielle Färbetechnik die Rezeptoren an der Zelloberfläche sichtbar gemacht werden

2. Diagnostik 2.11 Her2neu

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Das Färbeergebnis wird als 4-stufiger Score unter Berücksichtigung der Stärke der Färbung, der Anzahl der positiven Zellen und der Qualität/Lokalisation des Signals angegeben

Bei einem Score 2+ muss zusätzlich ein (F)ish-Test, ein zytogenetischer Schnelltest durchgeführt werden, bei dem durch Färbetechniken die DNA im Zellkern sichtbar gemacht wird, die gefärbten Zellkerne werden dann ausgezählt

Nur wenn dieser positiv ist, d. h. es liegt eine Gen-Amplifikation (Ratio > 2.2) vor, kann der Status «Her2neu positiv» angeben werden

Score Bewertung 3+ Her2neu positiv

2+ zusätzlich Nachweis einer Gen-Amplifikation notwendig

1+ und 0 Her2neu negativ

2. Diagnostik 2.11 Her2neu

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Immunhistochemie Score 0 Score 2+ Score 3+

2. Diagnostik 2.11 Her2neu

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Fish-Test (Fluorescence In-Situ Hybridization)

2. Diagnostik 2.12 Ki-67 (Proliferationsmarker)

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Das Antigen Ki-67 ist ein Protein, welches zur Markierung von sich teilenden menschlichen Zellen geeignet ist

Meistens wird der Antikörper MIB-1 eingesetzt, der das Ki-67 und damit Tumorzellen, die sich in der Teilungsphase befinden, anfärbt

Aus der Anzahl der angefärbten Zellen kann die Proliferationsrate (Wachstumsrate) des Tumors ermittelt werden

Eine hohe Proliferationsrate ist ein Hinweis auf ein schnelleres und aggressiveres Tumorwachstum

Der prognostische und prädiktive Wert von Ki-67 ist nicht ausreichend belegt

2. Diagnostik 2.13 Staging

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Im Stadium cT1-2 cN0 und fehlender Symptomatik wird kein Staging empfohlen, da nur ein geringes Risiko für primäre Metastasen vorliegt

Bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen (cT3 und/oder cN+) oder bei klinischem Verdacht auf Metastasen sollte bereits prätherapeutisch ein Staging erfolgen • Röntgen Thorax (Metastasen Lunge/Pleura?) • Lebersonographie (Lebermetastasen?) • Skelettszintigraphie (Knochenmetastasen?) • Bei unklaren Befunden zusätzlich CT oder MRT

Nach dem Staging wird anhand aller bildgebenden Befunde die klinische TNM-Klassifikation erstellt

Anhand TNM, Histologie, Tumorwachstum (z. B. multizentrisch) Hormonrezeptorstatus, Her2neu-Status, Alter der Patientin, Begleiterkrankungen, Allgemeinzustand erfolgt die Therapieplanung

Aufgrund der Interdisziplinarität der Behandlung von Mammakarzinomen ist eine Therapieplanung im Tumorboard notwendig

Beispiel: Diagnostik

58-jährige Patientin, postmenopausal Begleiterkrankungen: arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus 1. Nimmt am Mamma-Screening teil In Mammographie verdächtiger Befund: Tumorverdächtiger Herd rechte Mamma bei 10 Uhr (C50.4 oberer äusserer Quadrant) Grösse 1.6 cm, BI-RADS V, ACR III 2. Es erfolgt eine sonographisch gesteuerte Stanzbiopsie des Herdes Invasives duktales Karzinom, B5b, mittelgradig differenziert (G2) Hormonrezeptoren: ER 90 % PR 90 % Her2neu: Score 1+ (= negativ) Ki67: 8 % 3. Bei ACR III erfolgt zusätzlich eine Sonographie der Mammae und Axilla Keine weiteren Herde in den Mammae Keine vergrösserten/metastasenverdächtigen regionären Lymphknoten in der Axilla

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3. Klassifikation 3. 1 TNM-Klassifikation

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TNM ist die international am häufigsten verwendete Klassifikation zur Stadieneinteilung von malignen soliden Tumoren

Mithilfe der TNM wird die anatomische Ausbreitung (T-Primärtumor, N-regionäre Lymphknoten, M-Fernmetastasen) von bösartigen Tumoren nach international gültigen Regeln einheitlich klassifiziert und verschiedenen Stadien zugeordnet

TNM basiert auf statistischen Untersuchungen, die Aussagen über das voraussichtliche Verhalten von Tumorerkrankungen zulassen und damit die Therapie bestimmen

Wird kontinuierlich weiterentwickelt, durch das TNM Projekt Commitee der UICC in Zusammenarbeit mit den nationalen TNM-Kommitees und den Nutzern (Ärzte, Dokumentare, Spitäler, Krebsregister usw.)

3. Klassifikation 3. 1 TNM-Klassifikation

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Klinisches (clinical) TNM (cTNM) Wird auf der Basis von klinischer Untersuchung, bildgebenden Verfahren (z.

B. CT, MRT usw.), Biopsie und chirurgischer Exploration erhoben

relevant für die Therapieplanung und für die Erfolgsbeurteilung von nichtoperativen Therapien (Chemotherapie, Radiotherapie usw.)

Pathologisches (pathological) TNM (pTNM) beruht auf prätherapeutisch gewonnenen Informationen, ergänzt oder

modifiziert durch die zusätzlich von der Operation und der histopathologischen Untersuchung stammenden Informationen

Auf Basis der pTNM wird dann die postoperative Therapie festgelegt

yTNM: bei Zustand nach nichtoperativer Therapie (Chemotherapie, Radiotherapie usw.), wird sowohl klinisch (ycTNM) als auch pathologisch (ypTNM) verwendet

rTNM: bei einem Rezidiv

3. Klassifikation 3.1 TumorNM

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T - Tumor: Klassifikation des Primärtumors T1 Tumorgrösse ≤ 2 cm

- T1mic ≤ 0,1 cm - T1a ≤ 0,5 cm - T1b ≤ 1 cm - T1c ≤ 2 cm

T2 Tumorgrösse > 2 cm, ≤ 5 cm T3 Tumorgrösse > 5 cm T4 mit Infiltration von Haut oder Brustwand

T4a Infiltration der Brustwand T4b mit Ödem/Peau d’Orange (Orangenhaut) /Ulzerationen oder Haut-

Satelliten-Met. ipsilat. T4c Kriterien von T4a + T4b T4d inflammatorisches Mamma-Ka

(m/2-x) Angabe von multiplen Primärtumoren: «m» für multipel oder Anzahl der Tumorherde

3. Klassifikation 3.2 TNoduliM

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N - Nodes: Klassifikation der regionären Lymphknotenmetastasen N0 Klinisch kein Nachweis von regionären Lymphknotenmetastasen N1 Met. in beweglichen ipsilateralen axillären Lk N2 ipsilaterale Lk-Met., fixiert untereinander oder an axilläre Strukturen

(N2a) oder Mammaria-interna-Lk (N2b) N3 ipsilaterale Lk-Met. infraklavikulär + axillär (N3a), Mammaria interna +

axillär (N3b) oder supraklavikulär (N3c) pN0 (i-/i+)

Pathologisch kein Nachweis regionären Lymphknotenmetastasen Immunhistochemischer Nachweis bzw. Nichtnachweis von Tumorzellen selten auch (mol-/mol+), dann Nachweis molekularbiologisch

pN1 Lk-Met. in 1–3 axillären Lk oder klin. nicht nachweisbare Mammaria-int.-Lk

pN1mi Mikro-Met. > 0,2 mm u/o > 200 Tumorzellen, aber ≤ 2,0 mm pN1a nur axilläre Met.; mindestens eine > 2,0 mm pN1b nur klinisch nicht nachweisbare Mammaria-int.-Lk pN1c pN1a + pN1b, aber insg. nur 3 befallene Lk

3. Klassifikation 3. 2 TNoduliMetastasen

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pN2 Lk-Met. in 4–9 axillären Lk oder klin. nachweisbare Mammaria-int.-Lk pN2a nur axilläre Met.; mindestens eine > 2,0 mm pN2b klin. nachweisbare Mammaria-int.-Lk ohne axilläre Lk pN3a Met. in ≥ 10 Lk axillär (mind. eine > 2,0 mm); oder Lk infraklavikulär pN3b klin. nachweisbare Mammaria-int.-Lk u. Lk axillär

oder ≥ 4 axilläre Lk u. klin. Nicht nachweisbare Mammaria.-int.-Lk pN3c supraklavikuläre Lk (X1/X2) In Klammern werden die Anzahl der befallenen (X1) und die Anzahl der

untersuchten Lymphknoten (X2) angegeben Bsp: pN2a (7/9)

pN0(sn) keine Sentinel-Lymphknotenmetastasen Bsp.: pN0 (0/1 sn), 0 befallene von 1 untersuchtem sn-LK

pN1 (sn) Histologisch Nachweis von Sentinel-Lymphknotenmetastasen M - Metastasen: Klassifikation der Fernmetastasen M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

3. Klassifikation 3.3 TNM: Stadium

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Stadien (AJCC) TNM IA T1 N0 M0 IB T0–1 N1mi M0 IIA T0–1 N1 M0

T2 N0 M0 IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0 IIIA T0–2 N2 M0

T3 N1–2 M0 IIIB T4 N0–2 M0 IIIC T1–4 N3 M0 IV T1–4 N0–3 M1

Auf Basis von T, N und M kann das Stadium ermittelt werden, nach welchem die Therapiestrategie ausgerichtet wird

3. Klassifikation 3.4 L, V, Pn, R

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L – Lymphgefässinvasion L0 Keine Lymphgefässinvasion L1 Lymphgefässinvasion V – Venengefässinvasion V0 Keine Venengefässinvasion V1 Mikroskopische Venengefässinvasion V2 Makroskopische Venengefässinvasion Pn - Perineuralscheideninvasion Pn0 Keine Perineuralscheideninvasion Pn1 Perineuralscheideninvasion R- Residualtumor (Vollständigkeit der operativen Tumorentfernung) R0 Kein Residualtumor nachweisbar, Tumor im Gesunden entfernt R1 Histologisch Nachweis von Residualtumor R2 Makroskopisch nachweisbarer Residualtumor bzw. nicht resezierbare

Metastasen (a-makroskopisch, b-histologisch)

Beispiel: Therapieplanung

Klinisches TNM (cTNM): cT1c cN0 cM0 G2 UICC-Stadium: IA cT1c (>1 cm, ≤ 2 cm), denn T1b ≤ 1 cm und T2 >2 cm Grösse: 1.6 cm cN0 In Sonographie kein Hinweis auf regionäre Lymphknotenmetastasen cM0 Klinisch kein Hinweis auf Fernmetastasen, aufgrund cT1c cN0 kein Staging erforderlich 4. Besprechung im Interdisziplinären Tumorboard Keine relevanten Nebendiagnosen, Allgemeinzustand gut Therapieplanung: Brusterhaltende Operation mit Sentinel-Lymphknoten-Biopsie

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4. Therapie 4.1 Operative Therapie

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Brusterhaltende Therapie (BET) Tumorektomie, Quadrantektomie, Segementektomie

Indikation: • nicht invasive Karzinome (DCIS) • abgrenzbarer invasiver einzelner Tumor ohne Hautbeteiligung, < 4 cm • Ausreichendes Brust-Tumor-Grössenverhältnis • Erreichbarkeit einer R0-Resektion

eine brusterhaltende Therapie (BET) ist zu bevorzugen, unter Berücksichtigung bestimmter klinischer und histologischer Parameter werden hierbei identische Überlebensraten gegenüber einer Brustentfernung (Mastektomie) erreicht.

Es wird immer eine Tumorresektion im Gesunden (R0) mit minimalem Sicherheitsabstand von mind. 1 mm angestrebt (grösserer Abstand ohne prognostische Vorteile! Gemäss St. Gallen-Konsensus-Konferenz 2015)

Bei klinischem cN0 wird bei der OP eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie entnommen

4. Therapie 4.1 Operative Therapie

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Mastektomie/Ablatio mammae Entfernung der kompletten Brustdrüse, ggf. mit umliegendem Gewebe

Indikation: • Vorliegen eines multizentrischen Karzinoms • inflammatorisches (entzündliches) Mammakarzinom • ungünstiges Brust-Tumor-Grössenverhältnis • keine Resektion in sano (R0) erreichbar trotz Nachresektion • Nachbestrahlung technisch nicht möglich (z. B. Armabduktion eingeschränkt) • Ablehnung der postoperativen Bestrahlung durch die Patientin • Ausdrücklicher Wunsch der Patientin

überwiegend modifiziert radikale Mastektomie: Entfernung Brustdrüse, zusätzlicher der darüber liegenden Haut, Mamille, Muskelhülle des grossen Brustmuskels (M. pectoralis), sowie axilläre Sentinel-Lymphknoten-Biopsie

Teils auch Einsatz der hautsparenden Mastektomie, hier optimale Ausgangslage für anschliessende Brustrekonstruktion (allerdings Studienlage bzgl. Rezidivrate gegenüber radikaler Mastektomie nicht eindeutig)

4. Therapie 4.1 Operative Therapie

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Sentinel-Lymphknoten

Der Sentinel-Lymphknoten ist der erste Lymphknoten (ggf. kann es sich auch um mehrere handeln) im Lymphabflussgebiet des Tumors mit der höchsten Wahrscheinlichkeit für eine metastatische Absiedlung

Findet man hier Metastasen, ist ein Befall nachgeschalteter Lymphknoten wahrscheinlich

Bei positiven Sentinel-Lymphknoten (ausser bei Mikrometastasierung) besteht eine Indikation für eine axilläre Lymphadenektomie mit Entfernung von mind. 10 Lymphknoten in Level I und II

Bei Karzinomen mit pT1-pT2, cN0, die eine BET mit anschliessender Radiotherapie erhalten, kann bei 1 oder 2 positiven Sentinel-Lymphknoten auf eine Axilladissektion verzichtet werden

Bei klinischem Verdacht auf regionäre Lymphknotenmetastasierung keine Indikation für SNLE, hier ggf. präoperative LK-Biopsie oder bei fortgeschrittenem Befall primäre Axilladissektion

4. Therapie 4. 1 Operative Therapie

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Durchführung einer Sentinel-Lymphonodektomie (SLNE):

ein Eiweisstoff wird mit einem Radionuklid (meist 99TmTechnetium) markiert und in das peritumorale Gewebe (Lymphabflussgebiet) intra- oder subkutan gespritzt

Die Substanz verbreitet sich über den gleichen Weg wie die Tumorzellen und markiert nur die Lymphknoten, die metastasiert sind

Sentinel-LK können präoperativ mit der Gamma-Kamera (Wächter-LK-Szintigraphie) oder intraoperativ mit der Gamma-Sonde detektiert werden

Werden im Rahmen der Operation des Mammakarzinoms chirurgisch entfernt

4. Einführung 4.1. Operative Therapie

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Beispiel Operative Therapie

5. BET mit Quadrantektomie rechts oben aussen mit SN-Lymphknotenbiopsie Histologie Tumor: Invasives duktales Karzinom, mittelgradig differenziert (G2) Grösse 1.5 cm, begleitende DCIS-Komponente G1 keine Lymphgefäss-, Venengefäss- oder Perineuralscheideninvasion tumorfreie Resektionsränder (invasiver Anteil: mind. 1 mm, DCIS mind. 5 mm) Sentinel-Lymphknoten-Biopsie: 2 Sentinel-Lymphknoten ohne Hinweis auf Metastasen. Immunhistochemisch kein Nachweis von Tumorzellen Postoperatives TNM (pTNM) pT1c (is) pN0 (sn 0/2, i-) cM0 G2 L0 V0 Pn0 R0

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4. Therapie 4.2.1 Adjuvante Therapie - Allgemein

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Eine postoperative adjuvante (lat.: adiuvare – helfen, unterstützen) Therapie ist beim Mammakarzinom obligat

Die Wahl der Therapie richtet sich u. a. nach • Operationsmethode (BET, Mastektomie) • Resektionsstatus (R0, R1/R2) • pTNM • Grading • Hormonrezeptorstatus, Her2neu-Status, Proliferationsrate • Alter der Patientin • Allgemeinzustand • Relevante Begleiterkrankungen • Patientenwunsch

Ziel

Ziel ist es das Risiko für ein locoregionäres (im ehemaligen Tumorgebiet) und systemisches Rezidiv (Fernmetastasen) zu senken

4. Therapie 4.2.1 Adjuvante Therapie - Allgemein

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Beispiele Hormontherapie mit Tamoxifen (u. a. EBCTCG 2011) Relative Reduktion der Rezidiv-Wahrscheinlichkeit um 40 %

relative Reduktion der Mortalität um 31 % (Zeitraum: 15 Jahre)

Postoperative perkutane Radiotherapie (u. a. EBCTCG 2011) Senkung der locoregionären und distanten Rezidivrate (Zeitraum: 10 Jahre):

• Bei pN0: von 31.0 auf 15.6 % • Bei pN+: Senkung von 63.7 auf 42.5 %

Antikörpertherapie bei Her2neu-überexprimierendem Karzinom (u. a. Gianni, L et al. 2011, Perez et. Al. 2011) Reduktion der Rezidivrate um 45 – 50 % im Vergleich zur Standardtherapie

(Chemotherapie +/- Hormontherapie)

4. Therapie 4.2.1 Adjuvante Therapie - Allgemein

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Therapiesequenz Überlegenheit einer speziellen zeitlichen Sequenz von Chemo- oder

Radiotherapie ist nicht ausreichend belegt.

Sequenz muss am individuellen Rezidivrisiko (systemisch vs. Locoregionär) festgelegt werden

Standardvorgehen • Chemotherapie vor Radiotherapie und Hormontherapie • Immuntherapie und Chemotherapie können in der Taxanphase synchron

erfolgen • Radio- und Hormontherapie können synchron durchgeführt werden • Simultane Immun- und Radiotherapie im Normalfall problemlos möglich

(Ausnahme Bestrahlung Mammaria-interna-Lymphabfluss bei linksseitigen Mammakarzinomen)

4. Therapie 4.2.2 Adjuvante Therapie - Radiotherapie

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Adjuvante Strahlentherapie

Radiotherapie der Primärtumorregion

Intraoperative Strahlentherapie (derzeit nur in Studien empfohlen) Unmittelbar nach der chirurgischen Tumorentfernung wird die

Tumorresektionshöhle mit einer einzigen Applikation bestrahlt

Postoperative adjuvante Strahlentherapie 1. Invasives Karzinom nach brusterhaltender Operation: Perkutane Bestrahlung der gesamten verbliebenen Brust sowie der

angrenzenden Thoraxwand

2. Nach erfolgter Mastektomie Thoraxwandbestrahlung nur bei Patienten mit hohem Lokalrezidivrisiko:

• TNM: pT3/pT4, L1, G3, pN+ mit > 3 Lymphknoten • Resektionsstatus R1/R2 ohne Möglichkeit Nachresektion, R0 knapp (< 1mm) • Prämenopausalstatus • Alter < 50 Jahre

4. Therapie 4.2.2 Adjuvante Therapie - Radiotherapie

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3. nach neoadjuvanter Therapie und nach erfolgter OP Indikationsstellung anhand des prätherapeutischen klinischen TNM Radiotherapie des regionalen Lymphabflussgebietes

Strahlentherapie der Axilla • Resttumorgewebe in Axilla • Klinisch nachgewiesener Befall und keine Axilladissektion

Strahlentherapie der supra-/infraklavikulären Lymphabflusswege • > 3 befallene axilläre Lymphknoten (> pN2a) • Befall Level III der Axilla • Resttumorgewebe in der Axilla

4. Therapie 4.2.3 Adjuvante Therapie- Systemische Therapie

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Luminal A Luminal B HER-2-pos. non-luminal

Triple-negativ duktal (basal-like)

HER-2 negativ

HER-2 positiv

ER/PR hoch positiv Positiv positiv negativ negativ HER-2 negativ Negativ positiv positiv negativ Ki67 ≤ 14 % > 14 % Grading 1–2 2–3 Therapie ETx (+ CTx) ETx (+ CTx) CTx + T + ETx CTx + T CTx Häufigkeit Ca. 65 % Ca. 10 % Ca. 10 % Ca. 15 % CTx – Chemotherapie, ETx – Endokrine Therapie (Hormontherapie), T Trastuzumab

Schema für systemische Therapie gemäss Konsensus-Konferenz St. Gallen 2011 (für Luminal B mit negativem Her2neu revidiert in 2013)

Der prognostische und prädiktive Werte von KI-67 ist nicht ausreichend belegt

4. Therapie 4.2.4 Adjuvante Therapie – Chemotherapie

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Chemotherapie Neoadjuvante Chemotherapie (vor geplanter OP) Indikation: Standardbehandlung bei lokal fortgeschrittenen, primär inoperablen oder inflammatorischen Mammakarzinomen

Adjuvante Chemotherapie

Indikation: • HER2-positive Tumoren mit einer simultanen Anti-HER2-Therapie • negativer Hormonrezeptorstatus (ER und PR-negativ) • Triple-negative Tumoren (ER, PR und Her2neu negativ) • fraglich positiver Hormonrezeptorstatus (ER und PR < 10 %) • nodal-positive (N+) Tumoren • Grading G3 • junges Erkrankungsalter (< 35 Jahre)

4. Therapie 4.2.4 Adjuvante Therapie – Chemotherapie

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Durchführung der adjuvanten Chemotherapie Sequentielle Chemotherapie

• 1. Kombinationschemotherapie mit Antrazyklin (Epirubicin, Doxorubicin) und Cyclophosphamid und/oder 5-FU

• 2. Monochemotherapie mit einem Taxan (Docetaxel/Paclitaxel) Beispiel: FEC (Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid) alle 21 Tage x 4 Zyklen + sequentiell 6 Zyklen Docetaxel alle 21 Tage x 6 Zyklen («Taxanphase» – hier ggf. simultan Beginn der Antikörpertherapie)

4. Therapie 4.2.5 Adjuvante Therapie - Immuntherapie

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Antikörpertherapie/Immuntherapie Trastuzumab (Herceptin®)

Indikation: Her2neu-positives Karzinom mit Durchmesser ≥ 10 mm und Indikation für eine adjuvante Chemotherapie

auch Patientinnen mit Tumoren < 10 mm würden profitieren, allerdings erhalten diese meistens keine Chemotherapie

Therapiedauer 1 Jahr, Therapie wöchentlich oder alle 3 Wochen

Beginn vorzugsweise simultan zur Taxan-Phase der adjuvanten Chemotherapie

4. Therapie 4.2.6 Adjuvante Therapie - Hormontherapie

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Hormontherapie (Endokrine Therapie) Prämenopausale Frauen Anti-Östrogen Tamoxifen blockiert die entsprechenden Hormonrezeptoren, so

dass Östrogen nicht andocken kann

20 mg/d über 5 Jahre (10 Jahre?) bzw. bis zum Rezidiv

Ggf. in Kombination mit Suppression der Ovarialfunktion mit GnRH-Analoga über 2-5 Jahre (Gosarelin, Leuprorelin)

Postmenopausale Frauen Aromatasehemmer der 3. Generation hemmen das Enzym Aromatase,

welches Androgene in Östrogene überführt

Nicht-steroidale Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol) binden reversibel an den Hämanteil der Aromatase

Steroidale Aromatasehemmer (Exemestan) binden irreversibel an die aktive Bindungsstelle der Aromatase

4. Therapie 4.2.6 Adjuvante Therapie - Hormontherapie

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Einsatz allein über 5 Jahre bzw. bis Rezidiv

Bei Unverträglichkeit eines Wirkstoffs kann auf einen anderen Aromatasehemmer gewechselt werden

Höheres Nebenwirkungsprofil als Tamoxifen

Sequentielle Therapieschemata (unabhängig vom Menopausalstatus) Tamoxifen über 2-3 Jahre, anschliessend Aromatasehemmer bis

Gesamtherapiedauer 5 Jahre oder umgekehrt

5 Jahre Tamoxifen gefolgt von 5 Jahren Aromatasehemmer

Laut bisheriger Studienlage signifikante Senkung des locoregionären und systemischen Rezidivrisikos, bei allerdings höherem Nebenwirkungsprofil

Beispiel: Adjuvante Therapie

5. Besprechung im Interdisziplinären Tumorboard Postoperative Therapieplanung: Stadium IA, G2, Z. n. BET mit R0, Luminal A, Postmenopause Keine Indikation für Chemotherapie adjuvante Radiotherapie der Brust endokrine Therapie mit Aromatasehemmer über 5 Jahre

6. Adjuvante Therapie Radiotherapie der Brust mit 50 Gy Hormontherapie mit Aromatasehemmer Anastrozol 1 mg/d über 5 Jahre

7. Nachsorge Monatliche Selbstuntersuchung durch Patientin Ärztliche Untersuchung im 1.-3. Jahr alle 3 Monate, 4.-5. Jahr 6-monatlich, danach jährlich Halb-bis jährliche Sonographie und jährliche Mammografie auch bei asymptomatischen Patientinnen 24. November 2015

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4. Therapie 4.3 Therapie bei lokalem/locoregionärem Rezidiv

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Art des Rezidivs Initialtherapie Häufigkeit nach 10 Jahren

Lokal (intramammär) BET + adjuvante Radiatio 5-10 % Locoregionär an Thoraxwand Mastektomie 4 Locoregionär in Axilla Mastektomie 1 % Gleichzeitig an mehreren Lokalisationen

16 %

Ein Karzinom der kontralateralen Brust (Häufigkeit 6 % nach 5 Jahren) gilt auch bei identischer Morphologie als Zweitkarzinom und nicht als Rezidiv

Frührezidive (< 2 Jahre nach Primärdiagnose) haben schlechtere Heilungsprognose und eine höhere Zweitrezidiv- und Fernmetastasierungsrate

4. Therapie 4.3 Therapie bei lokalem/locoregionärem Rezidiv

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prognostische Faktoren für lokales/locoregionäres Rezidiv • Anzahl befallener Lymphknoten • Tumorgrösse (maximaler Durchmesser) • Grading • Hormonrezeptorstatus • Resektionsstatus (R0, R1, R2) • Fokalität (multifokal, inflammatorisch)

Therapie Lokal- bzw. locoregionale Rezidive werden lokal therapiert

Wenn Operabilität gegeben, dann operative Therapie

Postoperative Radiotherapie, wenn in der Primärtherapie keine erfolgte oder bei R1/2-Resektion des Rezidivs

Zusätzliche systemische Therapie kann erwogen werden, Wert allerdings bisher durch Studien nicht eindeutig belegt

Endokrine Therapie (bei positivem Hormonrezeptorstatus) Endokrine Therapie als Erstlinientherapie bis zur Progression (geringere

Toxizität als Chemotherapie) bei geringem Remissionsdruck

Wenn möglich sollte eine erneute Hormonrezeptorbestimmung an Rezidiv/Metastase erfolgen

Chemotherapie Monochemotherapie (insbesondere Anthrazyklin oder Taxan) ist zu

bevorzugen bei langsam Tumorwachstum und geringen Beschwerden

Polychemotherapien bei hohem Remissionsdruck (geringer Überlebensvorteil, jedoch höhere Toxizitätsrate)

Antikörpertherapie (bei Her2neu-Überexprimierung) Trastzumab in Kombination mit Chemotherapie

ggf. zusätzlich Pertuzumab (Perjeta®), hierdurch in der 1st Line Therapie signifikant verbesserte Prognose

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4. Therapie 4.4 systemische Therapie bei Metastasen/Rezidiv

VEGF-Inhibitoren (keine Her2neu-Überexpression) Bevacizumab in Kombination mit Monochemotherapie Paclitaxel oder

Capecitabin

mTor-Inhibitoren (bei positivem Hormonrezeptorstatus) Everolimus in Kombination mit dem steroidalen Aromatasehemmer

Exemestan nach Versagen einer nichtsteroidalen Aromatasehemmer-therapie (Anastrozol, Letrozol)

Tyrosinkinase-Inhibitoren (bei Her2neu-Überexprimierung) Lapatinib in Kombination mit dem oralen Zytostatikum Capecitabin bei

Progress nach Vorbehandlung mit anthrazyklin- oder taxanhaltiger Chemotherapie und Trastuzumab

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4. Therapie 4.4 systemische Therapie bei Metastasen/Rezidiv

Strahlentherapie • Bei symptomatischen oder frakturgefährdeten Knochenmetastasen • Bei Hirnmetastasen • Bei ausgedehnten Hautmetastasen • Bei inoperablen lokalem/locoregionären Rezidiven zur Symptomkontrolle

Metastasenresektion • Bei lokalisierten Lebermetastasen in einem Lappen kann Resektion oder

Radiofrequenzablation erwogen werden • Bei solitärer Lungenmetastase • Bei umschriebenen Haut- und Weichteilmetastasen • Ggf. mit postoperativer systemischer Therapie

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4. Therapie 4.5 lokale Therapie bei Fernmetastasen/Rezidiv

Diagnostik/Therapie von Karzinomen (z. B. DCIS, mikroinvasives Karzinom), die zu Lebzeiten der Patientin nie symptomatisch und/oder vermutlich nie entdeckt würden

Problematik besteht vor allem in der Therapienotwendigkeit und - intensität

DCIS hat im Screening einen Anteil von 20 % vs. 5 % ausserhalb des Screenings

Nielsen 1987: Autopsien von Frauen im Alter von 20-54 Jahren mit nicht krebsbedingter Todesursache • bei 2 % ein wurde invasives und bei weiteren 18 % ein Carcinoma in situ

in einer oder beiden Brüsten gefunden • In der Altersgruppe von 40-54 waren es 37 % mit invasivem oder in-situ-

Karzinom

Genaue Zahlen zu Überdiagnosen sind nicht zu ermitteln (man müsste «gescreente» Frauen mit solchen Befunden ohne jegliche Therapie beobachten - ethisch nicht vertretbar)

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5. Kritik am Mammographie-Screening 5.1 Überdiagnose

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5. Kritik am Mammographie-Screening 5.1 Überdiagnose

Datenerhebung Anteil

30 Jahre Mamma-Screening in den USA (Bleyer 2012) 31 % Vergleich vor/nach Einführung des Screening-Programms in verschiedenen europäischen Ländern (Jørgensen 2009)

46-58 %

Cochrane-Review: Auswertung vorliegender randomisierter Studien zum Mammographie-Screening (Goetzsche 2011)

30 %

Independent UK Panel on Breast Cancer Screening Grossbritannien (Marmot 2012)

11 %

Euroscreen Working Group (Paci 2012) 6.5 %

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5. Kritik am Mammographie-Screening 5.2 Falsch positive Befunde Dabei handelt es sich um Fälle, die als verdächtig interpretiert werden und die sich

in den nachfolgenden Untersuchungen oder Gewebeproben als gutartig herausstellen

Deutschland (Malek 2012) 1. Screening 5 % falsch positive Befunde, (6 % davon erhalten weitere

Untersuchungen, bei 0.8 % Karzinomfund) bei folgenden Screenings 2.5 %, (3 % mit weiteren Untersuchungen, bei 0.6 %

Karzinomfund)

Grossbritannien (Marmot 2012) 4 % pro Screening-Runde werden zu weiterer Abklärung einbestellt, davon

• bei 0.8 % ein Karzinom • bei 2.2 % Verdachtsentkräftung durch bildgebende Untersuchungen • bei 1 % muss ein operativer Eingriff erfolgen

Euroscreen Working Group (Paci 2012) Im Verlauf von 20 Jahren haben ca. 20 % der Screening-Teilnehmerinnen einen

falsch positiven Befund, davon müssen 3 % operativ abgeklärt werden

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5. Kritik am Mammographie-Screening 5.3 Senkung der Mortalität (Sterblichkeit) Als grösster Nutzen für das Mamma-Screening wird die höhere Heilungsrate

und Senkung der Mortalität angegeben

Senkung der Mortalität wurde durch viele Studien belegt

Allerdings gab es in den letzten Jahrzehnten deutliche Fortschritte bei der Behandlung von Brustkrebs, was, wie einzelne Studien zeigen konnten, mehr zur Senkung der Mortalitätsrate beiträgt, als das Screening

Die Trennung zwischen Screening- und Therapieeffekten ist äusserst schwierig

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5. Kritik am Mammographie-Screening 5.3 Senkung der Mortalität (Sterblichkeit)

Datenerhebung Rel. Reduktion der Mortalität

Cochrane-Review: Auswertung vorliegender randomisierter Studien (Goetzsche 2011)

15 %* (abs. 0.05%) (abs. 1 auf 2000 Frauen)

Independent UK Panel Grossbritannien (Marmot 2012)

20 % (abs. 1 auf 180 Frauen)

30 Jahre Mamma-Screening in den USA (Bleyer 2012)

0%**

Euroscreen Working Group (Paci 2012)

38-40 %***

* In Studien mit höher methodischer Qualität 0 %, bei Studien mit möglicher Ergebnisverzerrung bis zu 25 % ** Beobachtete Reduktion der Mortalität ist ausschliesslich der besseren Behandlung zuzuschreiben *** Fall-Kontrollstudien und epidemiologische Studien, hier Schwierigkeit der Trennung von Therapieeffekten vs. Screening-Effekte

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5. Kritik am Mammographie-Screening 5.4 Frühere Diagnose = längeres Überleben Längeres Überleben durch frühere Diagnose

Hierzu liegen zu wenige Daten vor Welch et. Al 2015, Daten USA 1975-2012:

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5. Kritik am Mammographie-Screening 5.5 Zusammenfassung

• durch das Screening steigen die Erkrankungszahlen insgesamt • Scheinbar werden überwiegend Karzinome mit geringem Risiko gefunden, aggressive Tumoren werden eher in den Zeiträumen zwischen den Screening-Runden, also außerhalb des Screenings, entdeckt (Intervallkarzinome) • Anzahl fortgeschrittener Karzinome haben nicht im erwarteten Maße

abgenommen • Durch das Screening wird zwar wahrscheinlich die Zahl der Krebstodesfälle

reduziert, allerdings in deutlich geringerem Maße als oft angenommen

Quellennachweise

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1. Einführung 1.1 Epidemiologie World Cancer Report 2014, WHO Press Bundesamt für Statistik (BFS) 1.2 Risikofaktoren https://de.wikipedia.org/wiki/Brustkrebs (25.09.15) http://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/krebsarten/brustkrebs/ursachen-und-risikofaktoren.html (25.09.15) http://www.krebsliga.ch/de/praevention/pravention_krebsarten/brustkrebs_/risikofaktoren/?gclid=CKvryNzqgskCFUoCwwodb6kKDQ (09.11.15) 1.3 Aufbau der Brust Grafik:www.roche.de/pharma/indikation/onkologie/brustkrebs/images/1000_1_1_Diagnose_Brustkrebs_Anatomischer_Aufbau_der_Brust.jpg (28.09.15) 1.4 Regionäre Lymphknoten Grafik Folie 7: www.chirurgenmanual.charite.de/pgs/01/st08/01st08a.htm (28.09.15) Grafik Folie 8: www.pflege-und-medizin.de/Brustkrebs/Anatomie/Brustlymphe.jpg (29.10.15) 1.5 Klinische Einteilung Grafik: www.uniklinik-freiburg.de/fileadmin/mediapool/09_zentren/cccf/pdf/cccf_kkr_kodierhilfe_brustkrebs.pdfEinteilung (05.11.15) ICD-10 abgerufen von DIMDI (09.11.15) 1.6 Histologische Einteilung www.onkodin.de/e2/e32345/e32485/ (28.09.15)

Quellennachweise

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2. Diagnostik 2.1 Vorsorge 2.1.1 Vorsorge: Selbstuntersuchung http://www.sprechzimmer.ch/sprechzimmer/Fokus/Brustkrebs/Selbstuntersuchung/Brustkrebs_Selbstuntersuchung_Vorbeugung.php (29.09.15) 2.1.2 Vorsorge: Mamma-Screening www.krebsliga.ch/de/praevention/pravention_krebsarten/brustkrebs_/mammografie_screening (01.10.15) 2.2 Vorsorge bei erhöhtem Brustkrebsrisiko S3-Leitlinie Brustkrebs, Deutschland (www.awmf.org) 2.3 Mammographie www.mri-roentgen.ch/angebot/mammographie/ (06.10.15) www.krebsliga.ch/de/praevention/pravention_krebsarten/brustkrebs_/mammografie_screening (01.10.15) Bilder: www.uni-wuerzburg.de/sonstiges/meldungen/single/artikel/neues-prot/ 2D/3D Mammographie: © Radiologische Universitätskliniken Tübingen www.wikipedia.org/wiki/Mammographie (06.10.15) 2.4 BI-RADS Klassifikation www.brustkrebsverlauf.info/bi-rads.htm (01.10.15) 2. 5. Mammographische Parenchymdichte Grafik: http://mammascreen-bb.de/site-pdf/Mammografie-Screening.pdf (01.10.15) http://www.brustkrebsverlauf.info/bi-rads.htm 2.6 Basisdiagnostik S3-Leitlinie Brustkrebs, Deutschland (www.awmf.org)

Quellennachweise

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2.7 Diagnostische Sicherung S3-Leitlinie Brustkrebs, Deutschland (www.awmf.org) www.brustkrebs-info.de/patienten-info/index.php?datei=patienten-info/mammakarzinom-diagnostik/stanze.htm (13.10.15) 2.8 B-Klassifikation www.patho-trier.de/klassifikationen/mammakarzinom/b-klassifikation.html (13.11.15) 2.9 Grading http://www.patho-trier.de/leistungsspektrum/mammapathologie.html (30.09.15) 2.10 Hormonrezeptoren www.priorliving.ch/gesundheit-leben/koerperliche-gesundheit/krebs/brustkrebs/therapien/ (14.10.15) Tabelle: www.pathologen-luebeck.de/Methoden/Immunhistologie/Antikorper/ER_PR/er_pr.html (15.10.15) Grafik: www.pathologie-vechta.de/deu/physicians/knowledgebase/classifications/hormone_receptors.php (13.11.15) S3-Leitlinie Brustkrebs, Deutschland (www.awmf.org) S. 96 ff 2.11 Her2neu www.wikipedia.org/wiki/HER2/neu (19.10.15) Grafik: www.roche.de/pharma/indikation/onkologie/service/pdf/HER_Diagnostikkarte.pdf (19.10.15) www.pathologen-luebeck.de/Methoden/Immunhistologie/Antikorper/Her2_neu/her2_neu.html (19.10.15) 2.12. Ki-67 (Proliferationsmarker www.wikipedia.org/wiki/Ki-67_%28Protein%29 (13.11.15) www.pathologen-luebeck.de/Methoden/Immunhistologie/Antikorper/Ki67/ki67.html (13.11.15) 2.13 Staging S3-Leitlinie Brustkrebs, Deutschland (www.awmf.org) 3. Klassifikation

Quellennachweise

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3.1 TNM Ch. Wittekind, H.-J. Meyer, TNM, 7. Auflage, 2010 Ch. Wittekind et. Al. TNM-Supplement, 4. Auflage, 2013 www.krebsinformationsdienst.de/untersuchung/tnm.php (17.11.15) www.wikipedia.org/wiki/TNM-Klassifikation (17.11.15) www.onkologie2015.de/solidetumoren/geschlecht/mamma_klassifikation.htm(30.09.15) 3.2 TNM – Sentinel-Lymphknoten http://de.wikipedia.org/wiki/Wächterlymphknoten (05.01.15) http://flexikon.doccheck.com/de/Wächterlymphknoten (05.01.15) https://www.pathologie-vechta.de/deu/physicians/knowledgebase/methods/sentinel_node.php (05.01.15) 3.3 L, V, Pn, R www.onkologie2015.de/solidetumoren/geschlecht/mamma_klassifikation.htm (30.09.15) 4. Therapie (incl. Unterpunkte) S3-Leitlinie Brustkrebs, Deutschland (www.awmf.org) Grafik Folie 47: www.pflege-und-medizin.de/Brustkrebs/Anatomie/Brustlymphe.jpg (29.10.15) Tabelle Folie 55 www.onkologie2015.de/solidetumoren/geschlecht/mamma_therapie_medikamentoes.htm (16.11.15) www.brustkrebsverlauf.info/vortraege/senologieupdate2013/bcc_konsensus_thuerlimann.htm (16.11.15) Relevanz des Resektionsrandes in der Brustkrebschirurgie Gynäkologie 2014, Nr. 47: 514-520 http://www.onkologie2015.de/solidetumoren/geschlecht/mamma_therapie_palliativ.htm

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Literatur zu 4.2.1: 1. EBCTCG. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2005; 365:1687-1717 2. Gianni L., et. Al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011; 12(3):236-244 3. Perez E. A. et. Al. : Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol 2011; 29(25):3366-3373. Literatur zu 4.3. Haffty B. G. etl al.: Ipsilateral breast tumor recurrence as a predictor of distant disease: implications for systemic therapy at the time of local relapse. J Clin Oncol 1996; 14(1):52-57. Karabali-Dalamaga, S.: Natural history and prognosis of recurrent breast cancer. Br Med J 1978;2:730

Quellennachweise

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Kritik am Mamma-Screening 7.1-7.5 1. Bleyer A, Welch HG. Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. N Engl J Med 2012; 367: 1998-2005 2. Goetzsche P, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography (review). Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011; Issue 1 Art. No.: CD001877. 3. Hersch J, Jansen J, et al. Women‘s views on overdiagnosis in breast cancer screening: A qualitative study BMJ 2013; 346: f158. 4. Jørgensen KJ, Gøtzsche PC. Overdiagnosis in publicly organised mammography screening programmes: systematic review of incidence trends BMJ 2009; 339: b2587. 5. Jørgensen K, Zahl P, et al. Breast cancer mortality in organised mammography screening in Denmark: Comparative study. BMJ 2010; 340: c1241. 6. Marmot MG, Altman DG, et al. The benefits and harms of breast cancer screening: An independent review. Lancet 2012; 380:1778–1786. 7. Nielsen M, Thomsen JL, et al. Breast cancer and atypia among young and middle-aged women: A study of 110 medicolegal autopsies. British Journal of Cancer 1987; 56: 814-9. Weymayr, C, Kooperationsgemeinschaft Mammographie. Kennzahlen Mammographie-Screening. 2010. www.komen.de/html/img/pool/1kennzahlenmammographie-screeningdokumentationv1.2.pd

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Das Mammakarzinom1. Einführung�1.1. Epidemiologie1. Einführung�1.1. Epidemiologie1. Einführung�1.2. Risikofaktoren1. Einführung�1.2. Risikofaktoren1. Einführung�1.3. Aufbau der weiblichen Brust1. Einführung�1.4. Regionäre Lymphknoten1. Einführung�1.4. Regionäre Lymphknoten1. Einführung�1.5. Klinische Einteilung1. Einführung�1.5. Klinische Einteilung 1. Einführung�1.5. Klinische Einteilung1. Einführung�1.6. Histologische (pathologische) Einteilung 1. Einführung�1.6. Histologische (pathologische) Einteilung2. Diagnostik�2.1.1 Vorsorge: Selbstuntersuchung2. Diagnostik�2.1.1 Vorsorge: Selbstuntersuchung2. Diagnostik�2.1.2 Vorsorge: Mamma-Screening2. Diagnostik�2.1.2 Vorsorge: Mamma-Screening2. Diagnostik�2.2 Vorsorge bei erhöhtem Brustkrebsrisiko2. Diagnostik�2. 3 Mammographie2. Diagnostik�2. 3 Mammographie2. Diagnostik�2. 3 Mammographie2. Diagnostik�2. 4 BI-RADS-Klassifikation2. Diagnostik�2.5. Mammographische Parenchymdichte2. Diagnostik�2.5. Mammographische Parenchymdichte2. Diagnostik�2. 6 Basisdiagnostik2. Diagnostik�2. 7 Diagnostische Sicherung2. Klassifikation�2. 8 B-Klassifikation2. Diagnostik�2. 9 Grading2. Diagnostik�2. 10 Hormonrezeptoren2. Diagnostik�2. 10 Hormonrezeptoren2. Diagnostik�2.10 Hormonrezeptoren2. Diagnostik�2. 11 Her2neu 2. Diagnostik�2.11 Her2neu2. Diagnostik�2.11 Her2neu2. Diagnostik�2.11 Her2neu2. Diagnostik�2.12 Ki-67 (Proliferationsmarker)2. Diagnostik�2.13 StagingBeispiel:�Diagnostik3. Klassifikation�3. 1 TNM-Klassifikation3. Klassifikation�3. 1 TNM-Klassifikation3. Klassifikation�3.1 TumorNM 3. Klassifikation�3.2 TNoduliM 3. Klassifikation�3. 2 TNoduliMetastasen 3. Klassifikation�3.3 TNM: Stadium3. Klassifikation�3.4 L, V, Pn, R Beispiel:�Therapieplanung4. Therapie�4.1 Operative Therapie4. Therapie�4.1 Operative Therapie4. Therapie�4.1 Operative Therapie4. Therapie�4. 1 Operative Therapie4. Einführung�4.1. Operative TherapieBeispiel�Operative Therapie4. Therapie�4.2.1 Adjuvante Therapie - Allgemein4. Therapie�4.2.1 Adjuvante Therapie - Allgemein4. Therapie�4.2.1 Adjuvante Therapie - Allgemein4. Therapie�4.2.2 Adjuvante Therapie - Radiotherapie4. Therapie�4.2.2 Adjuvante Therapie - Radiotherapie4. Therapie�4.2.3 Adjuvante Therapie- Systemische Therapie4. Therapie�4.2.4 Adjuvante Therapie – Chemotherapie4. Therapie�4.2.4 Adjuvante Therapie – Chemotherapie4. Therapie�4.2.5 Adjuvante Therapie - Immuntherapie4. Therapie�4.2.6 Adjuvante Therapie - Hormontherapie4. Therapie�4.2.6 Adjuvante Therapie - HormontherapieBeispiel:�Adjuvante Therapie4. Therapie�4.3 Therapie bei lokalem/locoregionärem Rezidiv4. Therapie�4.3 Therapie bei lokalem/locoregionärem RezidivFoliennummer 67Foliennummer 68Foliennummer 69Foliennummer 70Foliennummer 71Foliennummer 72Foliennummer 73Foliennummer 74Foliennummer 75Foliennummer 76QuellennachweiseQuellennachweiseQuellennachweiseQuellennachweiseQuellennachweiseQuellennachweiseQuellennachweise