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RIA Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie

Update : Lupus und Sjögren

Prof.M.Seitz

Agenda

• Neue Klassifikations-Kriterien SLE

• Haut

• Muskuloskelettales System

• Lunge

• Herz

• ZNS

• Niere

• Neue Therapieoptionen

• Neue Klassifikations-Kriterien Sjögren – Syndrom

• Neue Therapieoptionen

RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie

Neue SLICC-Klassifikationskriterien (Petri M. et al., A&R 2012; 64: 2677-86)

• Akuter kutaner LE oder subakuter kutaner LE (z.B. Lupus Rash, bullöser LE, Photosens.Rash)

• Chronisch kutaner LE (z.B. klass.diskoider Rash, verruköser LE, Lupus profundus, Chillblain Lupus)

• Enorale oder nasale Geschwüre

• Nichtvernarbende Alopezie (nach Ausschluss anderer Ursachen)

• Synovitis > 2 Gelenke (Schwellung, Erguss oder Schmerzhaftigkeit und ≥ 30’ Morgensteifigkeit)

• Serositis (Pleuraschmerz/reiben oder Perikarderguss/reiben oder Perikarditis im EKG)

• Nierenbeteiligung (Urin Protein/Kreatinin oder Proteinurie ≥ 0.5g/24h oder Erythrozytenzylinder)

• Neurologische Beteiligung (Epilepsie, Psychose, Mononeuritis, Myelitis, PNP oder cran.NP, akute

Verwirrung nach Ausschluss anderer Ursachen)

• Hämolytische Anämie

• Leukopenie (< 4.000 G/L wenigstens 1x) oder Lymphopenie (< 1.000 G/L wenigstens 1x)

• Thrombozytopenie (< 100.000 G/L wenigstens 1x)

• Immunologische Kriterien

ANA

Anti-dsDNS (ELISA)

Anti-Sm

Anti-Phospholipid (LA, anti-CL IgG/IgM/IgA, anti-2-GPI IgG/IgM/IgA)

Erniedrigtes C3, C4, CH50

Direkter Coombs’ Test (bei Fehlen einer hämolytischen Anämie)


Neue Klassifikationskriterien (Petri M. et al., A&R 2012; 64: 2677-86)

Vorteile

• weniger Fehlklassifikationen als mit ACR (7 vs.10%; p = 0.0082)

• grössere Sensitivität als ACR (94 vs. 85%; p < 0.0001)

• Gleiche Spezifität (92 vs. 95%; p = 0.39)

SLE-Klassifikation ist möglich, wenn ≥ 4 Kriterien erfüllt sind

inklusive von mind. 1 klinischen + 1 immunolog. Kriterium

oder

histologisch bewiesene Lupus-Nephritis bei ANA+ und anti-dsDNS+


Therapie des SLE

• Vermeidung auslösender Faktoren

• (UV-B, östrogenhaltige Kontrazeptiva)

• Sonnenschutz (Faktor > 30)

• Kontrazeption mit PO-Minipille, PO-Depot-Implant

• Spirale nur ohne Immunsuppression

• Therapie der CVRF

• Osteoporoseprophylaxe (500-1000mg Ca/ 1000IE Vit D)

• Prophylaxe von Infektionen

• Impfung gegen Pneumokokken, Influenza

• Wenn SLE inaktiv: Stopp der Steroide

Allgemein:

SCLE

„Gesichter“ des Lupus erythematodes“

Schmetterlingserythem

CDLE

Haut

Bei Hautbefall

• Antimalarika

(Plaquenil 200-400mg/Tag; Nivaquin 250mg/Tag)

sicher und meist gut verträglich

Erlaubt während der Schwangerschaft

Retinopathie äusserst selten bei HCQ-Dosen < 6.5

mg/kg/d, augenärztliche Kontrollen vor Therapiebeginn

und danach jährlich

NW: Übelkeit, Diarrhoe, Phototoxizität, Unruhe,

Myopathie

Rauchen verringert die Wirksamkeit Rahman P et al. J Rheumatol 1998; 25: 1716-9

Kreuter G et al. Arch Dermatol 2009; 145: 244-8


Genereller Nutzen der Antimalarika

bei SLE

• Dauertherapie verringert ,disease flares’

• HCQ ist unabhängig assoziiert mit Risikoreduktion für

irreversible Krankheitsschäden (LUMINA Studie)

• HCQ ist lipidsenkend, reduziert anti-CL und revertiert

Thrombozytenaktivierung durch APL-Ak

• Verringern und reduzieren die Gesamt-Mortalität

vermutlich durch Risiko ↓ für kardiovaskuläre +

thromboembolische Ereignisse

The Canadian HCQ Study Group. Lupus 1998; 7: 80-5

Shinjo SK et al. A&R 2010; 62: 855-62

Becker-Merok A et al. Lupus 2009; 18: 508-15

Alarcon GS et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1168-72 (LUMINA Study)

Ruiz-Irastorza G et al. Lupus 2006; 15: 577-83


Bei Hautbefall

• Azathioprin (Imurek/Azarek 2.0-2.5 mg/kg/Tag)

NW: Nausea, Erbrechen; häufig assoziiert mit

cholestatischer Hepatopathie, Infektionen

Keine Co-Medikation mit Allopurinol (hohe Gefahr der

Myelosuppression !!) oder nur 25% der Dosis

Erhöhtes Risiko für schwere Neutropenien bei höherem

Alter und bei Homozygotie für Thiopurin-S-Methyltrans-

ferase Mutanten TPMT*1/3C und *1/3A

(Newman WG et al., Pharmacogenomics 2011; 12: 815-26)

Erhöhtes Risiko für Zytopenien bei Co-Medikation mit

anderen Immunosuppressiva oder mit ACE-Inhibitoren

Erlaubt während der Schwangerschaft


Weitere Optionen bei Hautbefall

• Thalidomid (50-100 mg/Tag) bei Therapieresistenz

Besonders gut wirksam bei Lupus profundus Pannikulitis

Anwendung stark limitiert durch Neuropathie bei 20-50%

der Patienten, häufig irreversibel


(Walchner M et al.,

Int.J.Dermatol.2000;

39:383-88)

vor Therapie 2 Monate danach

Lokale Therapie

• Topische fluorierte Steroide (z.B. Dermovate,

Betnovate, Elocom)

• Topische Immunsuppressiva

(Elidel/Pimecrolimus 1%, Protopic/Tacrolimus

0.03 und 1%)

• rückfettende Salben

• UV-B-Schutz (z.B. Daylong 30-60, Microban 30)


Muskuloskeletaler Befall


Arthralgien >90% Jaccoud Arthritis 10%

Muskuloskeletaler Befall

Therapie: - NSAIDs oder Coxibe

- Prednison (initial 10-15mg/die)

+ Osteoporoseprophylaxe

- Hydroxychloroquin (200-400mg /die)

- AZA, MTX, Rituximab, Abatacept

Arthralgien der Hände: ca. 90%

Nicht-erosive Arthritis: „Jaccoud“ ca.10%

Erosive Arthritis: RA + Lupus = „Rupus“ ca. 1%

Myalgien / Fibromyalgie: ca. 30%

1.Wahl bei Arthritis

• Antimalarika (Plaquenil 200-400mg/Tag;

Nivaquin 250mg/Tag)

• Methotrexat (15-20mg/w. s.c.)

Mit Folsäuresupplementation (5mg Acidum folicum/W.)

Cave erhöhte Myelotoxizität bei Niereninsuffizienz !!

(kein Einsatz mehr bei GFR < 30ml/min)

Leber-und Myelotoxizität (alle 2-4 Wochen Kontrolle von

Transaminasen und Blutbild)

Akute Pneumonitis (Fieber, trockener Reizhusten; vor

allem in den ersten Wochen nach Therapiebeginn)


Weitere Optionen bei Arthritis

• Leflunomid (Arava 20mg/Tag); cave Leukopenien !

• TNFα-Blocker (Etanercept, Infliximab) in ausgewählten

Fällen (Anolik JH, Aringer M. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: 859-78)

Anti-dsDNS ↑ und Lupus Flare

Thrombotische Ereignisse durch anti-AP-Ak ↑

Schwere Infektionen

• Tocilizumab (Actemra 8mg/kg i.v. monatlich) (Illei GG et al.

A&R 2010; 62: 542-52); cave Leukopenien und Infekte !

• Rituximab


Abatacept bei Overlap-Syndrom von

RA+SLE (Rupus) (Ikeda K. et al., Clin Dev Immunol 2013; 2013:

697525. doi: 10:1155/2013/697525. Epub 2013 Nov 14.)

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Abatacept bei SLE/Rupus (Ikeda K. et al., Clin Dev Immunol 2013; 2013: 697525. doi: 10:1155/2013/697525.

Epub 2013 Nov 14.)

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Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie

Abatacept bei SLE/Rupus (Ikeda K. et al., Clin Dev Immunol

2013; 2013: 697525. doi: 10:1155/2013/697525. Epub 2013 Nov 14.)

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Bei Pleuritis/Perikarditis

• NSAID

• Systemische Steroide

• Azathioprin

• Selten Pleurodese oder Perikardfensterung

notwendig


Lunge: Symptome: Dyspnoe, Husten,

atemabhängige Schmerzen

Pleuritis (50%)

Pneumonitis (<5%)

Pulmonale Fibrose (30% CT Veränderungen)

Pulmonale Vaskulitis (<5%)

Pulmonale Hypertonie (5-14%)

DD Vaskulitis

Lungenembolie

Lungenfibrose

Diagnostik: Herzecho

Lungenfunktion, CT, Angio

Therapie: Immunsuppression (CYC)

Diagnostik: Herzecho, Rechtsherzkatheter

Therapie: Ca Antagonisten, O2 Therapie,

Antikoagulation,

Prostazyklin (Ilomedin)

Endothelin-Rezeptorantagonist

(Bosentan/Tracleer)

Sildenafil (Revatio, Viagra)

Sonstiges:

Bakt. oder virale Infektion

Kardiale, renale Ursache

Anämie

Diagnostik: ANA: oft antiRo pos.

HRCT, Lungenfunktion, BAL, Biopsie

DD: Medikamenten induzierter SLE,

MCTD, SSc, Overlap-Syndrome.

Therapie: Immunsuppression (GC, CYC)

Libman Sachs Endokarditis (15-60% postmortem)

Herz

Perikarditis (20-30%)

Klinik: - Häufig unentdeckt,

Diagnostik: - TEE

Therapie: - Selten Klappenersatz erforderlich

- Endokarditisprophylaxe!!, OAK bei APS

Herz

Myokarditis (5%)

Therapie : hochdosiert Steroide, ggf. pulsatil Methylprednisolon

500-1000 mg 1-3 Tage, weiter 1mg/kg/Tag p.o. +/- CYC

KHK (ca. 10x erhöht, bis 50x erhöht bei 35-44 Jährigen)

Vaskulitis

Cyclophosphamid pulsatil 15 mg/kg/Monat i.v.

Rituximab

Mycophenolat Mofetil ?

Belimumab ?

Häufigkeit

Kognitive Dysfunktion 80%

Kopfschmerzen 55%

Depression 30%

Angststörung 20%

Zerebrovaskuläre Erkrankung 10%

Zerebrale Krampfanfälle 10%

Akute Verwirrtheitszustände 7%

Psychose 5%

Myelopathie 2%

Chorea 1%

Neuropsychiatrischer SLE

Neuropsychiatrischer SLE

Diagnostik:

PET Immun-

Suppression

MRI

Marklager Hyperintensitäten

Territoreale Infarkte

Labor: - anti ribosomale P Proteine -> Depression/Psychose

- APA -> Apoplex

- anti neuronale AK -> diffuse ZNS Manifestationen

Klinik: Psychose, Kopfschmerz, Krampfanfall

Liquor (oligoklon.B.) + EEG meist unspezifisch

Therapie: CYC + Steroide,

Rituximab, Belimumab ? OAK bei APS

Hämatologische Beteiligung

Anämie

Leukopenie/

Lymphopenie

Thrombopenie

DD: Autoimmunhämolytisch, renal,

Med. toxisch, TTP-HUS

Therapie: Steroide +/- AZA, CYC, RTX, Belimumab

Plasmapherese (bei TTP)

DD: SLE bedingt: 2.500-4.000/µl

unter 1.500/µl: z.T. Medikamenten

bedingt,

Therapie: Steroide, evtl.G-CSF, Rituximab, MMF

DD: AITP, TTP, medik. - toxisch

Therapie: Steroide +/- AZA; MMF

ivIg

Rituximab, Belimumab (?)

Splenektomie

Anti - Phospholipid Syndrom

Laborkonstellation

- Phospholipid AK

- Cardiolipin-AK

- ß2GPI AK

- PTT Verlängerung

- Lupus Antikoagulans Livedo reticularis

Livedo racemosa

Raynaud Phänomen Apoplexia capillaris

Arterielle Thromboembolie

Fingernekrosen Plus klinische Symptome

- Thrombozytopenie

- wiederholte Aborte

- Thromboembolie

- Schlaganfälle

- Libman Sacks Endocarditis

Rolle von MMF bei extrarenalem SLE

• Limitierte Datenlage

• Beste Daten aus ALMS-Studie (Ginzler EM et al.,

A&R 2010; 62: 211-221)

- Besserung von Allgemeinsymptomen in 100%

- mukokutane Besserung bei 88 %

- muskuloskelettale Besserung bei 89 %

- hämatologische Besserung bei 71 %

• Bestätigung der Resultate des ‘Systematic Review’ (Mok CC,

Scand J Rheumatol 2007; 36: 329-37) → besonderer Hinweis

auf hämatologische Besserung

• Wirkung bei ZNS-Befall unsicher (Mok CC; Fong KY et al.;

Lupus 2010; 19: 1399-1403)


Was gibt es wirklich Neues in der

Therapie ?


Belimumab/Benlysta :

humaner IgG1 monoklonaler

Antikörper gegen BLyS


BLyS Antagonists Facilitate Apoptosis of Autoreactive B

Cells

Autoimmune Disease Antagonist Binds BLyS

BLyS BR3 or

TACI or

BCMA

BLyS Antagonist

B-cell survival B-cell apoptosis

Adapted from Cancro MP et al. J Clin Invest. 2009;119:1066-73.

BLyS-Specific Inhibition Helps Promote Apoptosis in Autoreactive B Cells

BLISS 52 und 76 Furie R et al., A&R 2011; 63: 3918-30

Manzi S et al., Ann Rheum Dis 2012; 71: 1833-8

• Multzentrisch (n=223 in 31 Ländern), randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliert

• Dosierung: Tag 0, 14, 28, danach alle 28 Tage bis Woche 48, Schlussevaluation Woche 52

• Screening für SELENA-SLEDAI (6–9 vs ≥10), Screening für Proteinurie (≤ vs >2 g/24 h) und Rasse

(Afroamerikaner oder Hispanics vs. Andere)


• Patienten mit aktivem SLE

• SELENA-SLEDAI ≥6

• Autoantikörper positive (ANA ≥1:80

und/oder anti-dsDNA ≥30 IU/mL)

• Stabile Standard Therapie ≥30 d

• keine aktive schwere Lupus Nephritis

oder ZNS Lupus

• Einsatz von anderen Biologika oder

von IV CYC nicht erlaubt

n

=

1

6

8

4

Plazebo

+ Standard - Therapie

Belimumab 1 mg/kg


Belimumab 10 mg/kg


Organbeteiligung bei SLE-

Patienten vor Beginn Belimumab


Neue ‘Response’ Kriterien (SRI)

• ≥ 4 Punkte Verbesserung im SELENA SLEDAI Score

UND

• Keine neuen BILAG A oder keine 2 BILAG B Organ -

domänen ‘Flares’

UND

• Keine Verschlechterung im ‘Physician’s Global

Assessment’ (<0.3 Punkte Anstieg)

• ‘Response’ ohne ‘rescue medications’


Primärer Outcome nach 52 Wochen


Organspezifischer Outcome nach

52 Wochen


Steroidreduktion Woche 40-52

RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie Reduktion der Prednisondosis ≥25% gegenüber ≤7.5 mg/Tag während Wochen 40-52 in Patienten mit >7.5

mg/Prednison vor Studienbeginn

Zeit bis zum 1. schweren Rezidiv/Flare


Immunglobuline und anti-dsDNS


Verlauf Komplement


Case S.B. 1993

August 22nd 2012

Case S.B. 1993

April 8th 2013

Belimumab (4 month), Hydroxychloroquine, Prednisolone

Case S.B. 1993

Treatment with Belimumab

Belimumab 400 mg i.v. monthly

since 12/12

In combination with Hydroxychloroquine and Prednisolone

Hb (g/L) Leuk (G/L) Tc (G/L)

23.12.2012 97 1.5 7

10.01.2013 82 2.4 4

07.02.2013 84 2.8 30

07.03.2013 98 3.6 59

08.04.2013 101 4.5

06.05.2013 96 3.8 93

Zusammenfassung der

Wirksamkeit von Belimumab

• Gute Wirksamkeit auf mukokutane sowie

muskuloskelettale Manifestationen

• Möglicherweise guter Effekt bei ZNS-Befall ?

• Guter Effekt auf Vaskulitis

• Reduktion des Steroidbedarfs

• Verbesserung der immunologischen Aktivität

(anti-ds-DNS , C3+C4 ↑)


Zusammenfassung der Sicherheit

von Belimumab

• AE ähnlich wie bei Placebo

• Numerisch etwas mehr Todesfälle als bei Plazebo

• Todesarten und Todesursachen konsistent mit SLE

• Etwas erhöhte Hypersensitivitätsreaktionen, meistens

leicht bis moderat und gut zu managen

• Anaphylaxie in <1% und 1 x fatal im Post-Marketing

• Verzögerter Beginn eher selten

• Schwere Infekte genauso häufig wie bei Plazebo

• Keine erhöhte Rate von Malignomen


Lupus - Nephritis


Nierenbiopsie Differentialtherapie zur Remissionsinduktion

GN – WHO-Klassifikation Immunosupp.

I. Minimale mesangiale Läsionen 1% keine

II. Mesangiale Hyperzellularität /GN 26% GC (0.5-1mg/kg)

III. Fokal proliferative GN 18% GC + MMF

IV. Diffuse proliferative GN 38% GC + CYC-Bolus

oder MMF

V. Membranöse GN 16% GC + CyA

VI. Fortgeschrittene sklerosierende GN 1-2% keine

interstitielle Nephritis in 50% der Fälle


Lupus – Nephritis Remissionsinduktion

• Kombination von MPred + CYC-Bolus oder CYC-

Bolus alleine MPred – Monotherapie

hinsichtlich renaler Remissionsinduktion ( Gourley MF et al., Ann Intern Med 1996; 125:549-57)

Lupus – Nephritis Induktionstherapie mit CYC+GC

• Bestätigung in Langzeitstudie über 12 Jahre

keine Unterschiede für AE ( Illei GG et al.

Ann Int Med 2001; 135: 248-57 )

RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie

Euro-Lupus Nephritis Trial (Houssiau AF et al., A&R 2002; 46:2121-31)

Multizentrisch

90 SLE mit prolif.GN

I. HD CYC 1-1.5g 1x/M. für 6 Mo., danach 2x im 3

Monats-abstand, danach AZA

II. LD CYC 0.5g alle 2 Wo. für 3 Mo., danach

AZA

initial 750mg MP i.v. an 3 Tagen, dann PRED

absteigend

Follow-Up 60 Monate

Multizentrisch


Renaler Befall bei SLE (Houssiau AF et al., A&R 2002; 46:2121-31)

Euro-Lupus Nephritis Trial


Renaler Befall bei SLE (Houssiau AF et al., A&R 2002; 46:21-31)

Euro-Lupus Nephritis Trial


EURO-Lupus Nephritis Trial – 10 J. Houssiau F.A. et al., Ann Rheum Dis 2009 Jan 20


EURO-Lupus Nephritis Trial – 10 J. Houssiau F.A. et al., Ann Rheum Dis 2009 Jan 20

Fazit nach 10 Jahren :

• Kein Unterschied zwischen initialer LD und HD CYC – Therapie im Langzeiteffekt :

Tod – 11% vs. 4%

SDSC – 14% vs. 11%

ESRD – 5% vs. 9%

Mittleres Se-Krea, 24h-Proteinurie, SLICC, GC, Immunosuppressiva, Antihypertensiva vergleichbar

• Bestätigung des PPV für einen guten Outcome bei frühem Rückgang der Proteinurie nach initialer Immunosuppression


Lupus – Nephritis Induktion mit MMF oder CYC ?

• RCT mit 370 SLE-Patienten (Nephritis WHO III-V) randomisiert 3 g MMF/d oder iv CYC (0.5-1.0 g/m2 monatlich für 6 Monate) + beide Gruppen initial 60mg PRED/d.

• Primärer Endpunkt : Urinprotein/Kreatinin , Se-Kreatinin (= ,)

• Sekundäre Endpunkte: komplette renale Remission, systemische Krankheitsaktivität und Sicherheit

• Resultate: Response in 56.2% vs. 53%, keine Unterschiede in den sekundären Endpunkten inklusive AE, Todesfällen, Infektionen

( Appel GB et al., J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103-12)

Fazit : MMF und iv CYC sind ebenbürtig in der Remissionsinduktion


Lupus – Nephritis Rolle von Rituximab ?

Rituximab bei SLE

• 2 RCTs

• LUNAR-Studie (Rovin BH et al., A&R 2012; 64: 1215-26) ; n=144

• EXPLORER-Studie (Merrill JT et al., A&R 2010; 62: 3077-87); n=257

• Beide Studien verfehlten ihren primären Endpunkt (trotz

Verbesserung sekundärer Endpunkte wie C-Verminderung und

dsDNA-Ak-Titer)

• Der wahrscheinliche Grund liegt im Studiendesign, d.h. an den

in beiden Therapiearmen hocheffektiven Begleittherapien (GC,

andere Immunsuppressiva und in der LUNAR-Studie sogar

MMF) sowie an der Auswahl der Zielkriterien (entweder

SLEDAI/EXPLORER oder BILAG/LUNAR).

• Kombinierte Krankheitsaktivitätsscores sind geeigneter (siehe

Belimumab-Studie)

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Rituximab bei SLE - Nephritis

• Nicht randomisierte prospektive Studie Münchner Nephrologen (Weidenbusch M. et al., Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 106-111)

• In 40% komplette Remissionen und in 34% eine Teilremission

bei refraktärer Lupus-Nepritis

• Outcome unabhängig vom Nephritis-Subtyp

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Behandlung der Lupus – Nephritis ohne

orale Steroide ? (Condon MB et al., ARD 2013; 72: 1280-6)

• Monozentrische offene Beobachtungsstudie (mittleres Follow-up

von 163 Wochen)

• 50 konsekutive SLE-Patienten mit Nephritis

• An Tag 1 + 15 Rituximab 1g sowie 500 mg Mpred i.v.

• Danach Erhaltungstherapie mit MMF 1-3g/Tag

• Patienten mit Steroiden vor Einschluss, mit lebenbedrohlichen

Komplikationen sowie Dialysepflicht wurden ausgeschlossen

• Renale Remission: Kreatinin < 15% über Ausgangswert

• Komplette biochem.Remission: PCR < 50 mg/mmol

• Partielle Remission: PCR > 50 mg/mmol ohne

nephrot.Syndrom und bei Reduktion des PCR > 50 %

61




62




• Nach 1 Jahr wurden bei 11 Patienten 12 Rezidive beobachtet

nach erreichter Remission

• Von 45 Patienten, welche auf die Therapie ansprachen,

benötigen nur 2 eine zusätzliche Steroidtherapie > 2 Wochen

• 18% hatten schwere Nebenwirkungen, davon 10% mit

Infektionen

63



Lupus – Nephritis Erhaltung mit CYC, AZA oder MMF ?

Induktion mit 6 monatlichen i.v.Pulsen CYC+PRED

Danach:

Gruppe 1: CYC i.v. alle 3 Monate (0.5-1g/m2)

Gruppe 2: AZA (1-3mg/kg/d p.o.)

Gruppe 3: MMF (0.5-3g/d)

Contreras G. et al. NEJM 2004; 350: 971-80


Ueberlebenswahrscheinlichkeit


Rezidivfreie Ueberlebenswahrscheinlichkeit


Erhaltungstherapie bei renalem SLE

• Fazit

Eine 6 Monats - Induktionstherapie mit CYC-

Bolus monatlich gefolgt von einer

Erhaltungstherapie mit AZA oder MMF ist

wirksamer und sicherer als eine Langzeit-

Therapie mit i.v. CYC

Abatacept bei SLE-Nephritis

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• Eine RCT, Phase II/III,12 Monate Abatacept 10/10, Abatacept

30/10 vs. ‘best standard of care treatment with MMF and GC’ (Wofsky D et al., A&R 2013; 65: 1586-91)

Take Home Message

• Neue SLICC-Klassifikationskriterien sind sensitiver als ACR-

Kriterien (94 vs. 85%) bei gleichhoher Spezifität (92 vs. 94%)

• Prognose wird zunehmend von sekundären Folgen, insbesondere

von Infektionen und kardiovaskulären Komplikationen bestimmt

sowie zunehmend durch den neuropsychiatrischen Lupus

• Immunsuppressive Therapie beinhaltet (fast immer) Steroide und

richtet sich nach Art und Schweregrad des Organbefalls;

Antimalarika sind obligat !, Steroide stoppen, sobald Remission

erreicht !

• Co-Morbiditäten und deren Therapie beachten (Osteoporose,

kardiovaskuläres Risiko) !!

• Neue erfolgversprechende B-Zell gerichtete Therapien (RTX,

Belimumab), Nephritis auch erfolgreich ohne Steroide zu behandeln


Sjögren – Syndrom / Sicca-

Symptomatik

ACR Sjögren - Klassifikationskriterien (Shiboski SC et al., Arthritis Care Res 2012; 64: 475-87)

Von einem Sjögren-Syndrom ist auszugehen, wenn mindesten 2 der

folgenden objektiven Kriterien zutreffen:

• 1. Anti-SSA/Ro- und/oder Anti-SSB/La-AK oder (Rheumafaktor+ und ANA mit einem

Titer ≥ 1:320)

• 2. Biopsie labialer Speicheldrusen mit Nachweis einer fokalen lymphozytären

Sialadenitis mit einem Fokusscore ≥ 1 Fokus/4 mm2*

• 3. Keratokonjunktivitis sicca mit okulärem Färbungsscore ≥ 3**

Ausgenommen sind Personen,die täglich Augentropfen zur Glaukombehandlung benötigen

oder in den letzten 5 Jahren eine Kornea- oder kosmetische Augenlidoperation erhalten

haben

Ausschlusskriterien sind vorherige Radiatio der Kopf- und Nacken-Region, Hepatitis-C-Infektion, Aids,

Sarkoidose, Amyloidose, Graft-versus-host-Reaktion, IgG4-vermittelte Erkrankung.

Sensitivität: 93 %; Spezifitat: 95 % * Daniels TE et al. Associations between salivary gland histopathologic diagnoses and phenotypic

features of Sjogren’s syndrome among 1726 registry participants. Arthritis Rheum. 2011;63:2021–30.

** Whitcher JP et al. A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from

the Sjogren’s Syndrome International Registry. Am J Ophthalmol. 2009;149:405–15.

Müdigkeit, Leistungsintoleranz

→ therapeutische Crux


Bei SLE + Sjögren-S.

sind häufig die DHEA-

Spiegel erniedrigt !!

DHEA-Substitution mit

100-200mg täglich kann

im Einzelfall hilfreich

sein und Steroide

einsparen (Crosbie D et al. Cochrane

Summaries 2009, Januar 21)

Primäres Sjögren-Syndrom

• Keine EULAR – Therapieempfehlungen

• Bislang Wirksamkeit nur für topisches Ciclosporin am Auge und

von Pilocarpin (Speichelfluss, Tränensekretion) nachgewiesen (Ramos-Casals M et al.; JAMA 2010; 304: 452-60; systematic review)

• Etanercept und Infliximab in 2 RCT’s primäre Endpunkte nicht

erreicht (Looney RJ et al., A&R 2004; 50: 2580-89; Sankar V et al., A&R 2004;

50: 2240-45)

• Kein Wirkungsnachweis bislang für OH-Chloroquin, Leflunomid,

Ciclosporin A, Azathioprin, MMF

• Therapeutisches Dilemma vis à vis der LQ-Beeinträchtigung,

des erhöhten Lymphomrisikos und der Häufigkeit

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Rituximab beim primären Sjögren-Syndrom

• Besserung der Müdigkeit (Dass S et al., ARD 2008; 67: 1541-44)

• 2 prospektive RCT’s (Carubbi F et al., Arthritis Res & Therapy 2013;

15:R172) und (Meijer JM et al., A&R 2010; 62: 960-8)

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Rituximab beim primären Sjögren-Syndrom (Carubbi F et al., Arthritis Res & Therapy 2013; 15:R172)

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Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie

Globale Aktivität Schmerz Müdigkeit Trockenheit

Globales Assessment Unstim.Speichelfluss Schirmer-Test


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ABATACEPT und Primäres Sjögren-Syndrom

• Verbesserung der glandulären Entzündung und der

Speichelsekretion unter Abatacept (8 monatliche Dosen i.v.) in

einer prospektiven Studie bei 11 Patienten ( Adler S et al., Arthritis Care Res 2013; 65: 1862-8 )

• Reduktion von ESSDAI, ESSPRI, RF - und IgG-Spiegeln unter

Abatacept (6 Monate Behandlung) und 6 Monate danach (ohne

Behandlung); Verbesserung von Müdigkeit und Lebensqualität;

keine Veränderung von Tränen-und Speichelsekretion (n=15) (Meiners PM et al., ARD 2014; Jan 28. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-20453

[Epub ahead of print])

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Take Home Message Sjögren

• Neue ACR-Klassifikationskriterien sind einfacher zu handhaben und

weisen eine gute Sensitivität (93%) und Spezifität (95%) auf

• Symptomatische Therapie der Sicca-Symptomatik im Vordergrund

• Nur Evidenz für topisch Pilocarpin und Ciclosporin A !

• Keine Evidenz für Antimalarika, AZA, MTX, LEF (Einsatz im

Einzelfall kann sich trotzdem lohnen), TNF-Blocker

• Schwache Evidenz für Rituximab mit Ausnahme der systemischen

Manifestationen und sekundärer Lymphome

• Schwache Evidenz für Abatacept aus Beobachtungsstudien

• Auf das erhöhte Lymphomrisiko (40x) bei der primären Form achten

• Häufige Entwicklung einer Fibromyalgie im Krankheitsverlauf

RIA


Ende

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