Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015 · verhandlungenbis 12. Monat ... durch stark...

10. Jahrgang, 2. Ausgabe 2016, 46-65

Lysosomale saure Lipase (LAL)

Genetischer LAL-Mangel

Sebilipase (rekombinante LAL)

Glucosylceramidsynthase

Morbus Gaucher

Eliglustat

- - - Rubrik Neue Arzneimittel - - -

Was gab es Neues auf dem

Arzneimittelmarkt 2015

Teil 3: Seltene Erkrankungen

Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65

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Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015

Seltene Erkrankungen

Prof. Dr. Georg Kojda

Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation

Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität

Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf [email protected]

*Aus einem Vortrag des Autors vom 25.01.2016 im großen Hörsaal des LFI der Universitätsklinik Köln (organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein/Apothekerverband

Köln e.V./Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein Bezirksstelle Köln)

Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:

http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html

Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia



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Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015?

Prof. Dr. Georg KojdaFachpharmakologe, Fachapotheker für Arzneimittelinformation

Fortbildungsbeauftragter Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.V.Herausgeber „Fortbildungstelegramm Pharmazie“

Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum, Düsseldorf,

Fortbildungsvortrag vom 25.01.2016 organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.V., Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein, Bezirksstelle Köln

Der Autor erhielt Forschungsgelder1 sowie dienstlich genehmigte Beratungs-2

und Referentenhonorare3 von folgenden Arzneimittelherstellern:Actavis1, Allergan2, Boehringer3, Mundipharma3, Schwarz Pharma1, Pfizer1,2, Shire1

Wichtige Hinweise

Für die Nutzung dieses Dokumentes gelten die Nutzungsbedingungen, einsehbar unter http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html

Für die Angaben in diesem Dokument gilt der Disclaimer, einsehbar unterhttp://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/impressum/Disclaimer.html

Insbesondere soll hier Folgendes noch einmal betont werden (Disclaimer):„In keinem Falle stellen Informationen zu Arzneimitteln oder sonstigen medizinischen Produkten Empfehlungen oder eine Werbung für Präparate oder Produkte dar. Gleichfalls ersetzen die Informationen nicht eine individuelle fachliche Beratung durch einen Arzt oder Apotheker. Der Inhalt von www.kojda.de darf nicht dazu verwendet werden, eigenständig Diagnosen zu stellen oder Behandlungen anzufangen.“



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Hinweise

Übersicht

ZeitraumDie Auflistung beinhaltet erstmals auch neue Arzneistoffe aus 2015, deren Ausbietung zum 01.01.2016 erfolgte (Efmoroctocogalpha und Sacubitril/Valsartan). Die Kombination aus Ceftolozan/Tazobactam (Zerbaxa®) wurde nicht aufgenommen.

KostenDie Berechnung der Tages-Therapiekosten erfolgte auf der Basis des Apothekenverkaufspreises des jeweils größten erhältlichen Packung und der vom Hersteller empfohlenen Dosierung.

ErweiterungDie Auflistung beinhaltet ebenfalls neue Impfstoffe (Neisseriameningitidis der Gruppe C [Stamm C11] konjugiert) sowie autologe menschliche Hornhautepithelzellen (erste Stammzelltherapie).

38 neue Arzneistoffe in 2015(12 Zytostatika, 11 Orphan-Drugs!)

Übersicht

ZytostatikaBlinatumomab (Blincyto®)Carfilzomib (Kyprolis®) OCeritinib (Zykadia®)Cobimetinib (Cotellic®)Lenvatinib (Lenvima®) ONintedanib (Vargatef®)Nivolumab (Opdivo®)Olaparib (Lynparza®) OPanobinostat (Farydak®) OPembrolizumab (Keytruda®)Ramucirumab (Cyramza®)Trametinib (Mekinist®)

AntiinfektivaDasabuvir (Exviera®)Isavuconazol (Cresemba®)Ombitasvir in Kombination mit Paritaprevir und Ritonavir (Viekirax®)Paritaprevir (Viekirax®)Tedizolid (Sivextro®)

StoffwechselAlirocumab (Praluent®)Evolocumab (Repatha®)Dulaglutid (Trulicity®)

AndereNaloxegol (Moventig®) Neisseria meningitidisder Gruppe C (Stamm C11) konjugiert (Menjugate®) Netupitant (Akynzeo®) Nonacog gamma (Rixubis®)Safinamid (Xadago®)Vasopressin (Empressin®)Vortioxetin (Brintellix®)

Seltene ErkrankungenAsfotase alfa (Strensiq®)Efmoroctocog alfa (Elocta®) Eliglustat (Cerdelga®)Idebenon (Raxone®) Lumacaftor / Ivacaftor (Orkambi®) Nintedanib (Ofev®)Sebelipase alfa (Kanuma®)autologe menschliche Hornhautepithelzellen (Holoclar®)

Herz-KreislaufCangrelor (Kengrexal®)Edoxaban (Lixiana®)Sacubitril/Valsartan (Entresto®)



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Frühe Nutzenbewertung nach AMNOG

Übersicht

Abb. modifiziert nach: http://www.vfa.de/de/download-manager/_infografik-amnog-fruehe-nutzenbewertung.pdf

Dossier

IQWiG

Prüfung des Dossiersinnerhalb von 3 Monaten

G-BA

Anhörung und Beschlusszwischen 4. – 6. Monat

Erstattungsbetrags-verhandlungen bis 12. Monat

Schiedsspruch bis 15. Monat

Marktrücknahmedurch Hersteller

möglich

Einigung

Einigung

Klage oderMarkt-

rücknahme

erheblich > beträchtlich > gering und nicht quantifizierbar (z.B. bei Orphan-Drugs)Bewertung erfolgt im Verhältnis zur „zweckmäßigen Vergleichstherapie“.

Gruppe seltene Erkrankungen

Übersicht

Vollständige Liste erhältlich unter: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/fortbildungkoeln/index.html



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ArzneistoffSebelipase alfa (Kanuma®)

IndikationLangfristige Enzymersatz-therapie (EET) bei Patienten aller Altersgruppen mit einemMangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel)

Sebelipase alfa (Kanuma®)

noch nicht festgelegt

ZusatznutzenAlexion Pharma Germany GmbH

Hersteller

Bild aus: http://alexion.com/about-alexion-pharmaceuticals


http://www.lalsolace.org

The SOLACE Organization (Support Organization for LAL Deficiency - Advocacy, Care and Expertise)

Der Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel) ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speichererkrankung mit schwerwiegendem und lebensbedrohlichem Verlauf für die bislang kaum therapeutische Möglichkeiten existieren.

Die Erkrankung wird durch eine Mutation des LIPA-Gens auf Chromosom 10q23.2-q23.3 verursacht, welches die LAL kodiert. Sie tritt in verschiedenen Formen auf.

Bei besonders schwerwiegendem Verlauf, auch als „Wolman-Erkrankung“ bekannt, treten bereits im Säuglingsalter Wachstumsstörungen, massive Hepatomegalie, Erhöhungen von Transaminasen, Hyperbilirubinämie, Koagulopathie und Hypoalbuminämie auf. Dabei können sich rasch Leberfibrose und Leberzirrhose entwickeln und die betroffenen Kinder leben selten länger als 6 Monate.

Die Inzidenz dieser sehr seltenen Verlaufsform liegt bei etwa 2 Individuen pro 1 Million Personen.

EMA: EPAR Kanuma



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Abb. aus: Sun et al., Mol Genet Metab. 2014 Jul;112(3):229-41

Eine weniger progressive Verlaufsform wird durch Mutationen verursacht (z.B. c.849G>A), die eine Restfunktion der LAL zulassen und die auch als „Cholesterinester-Speicherkrankheit“ bekannt ist.

Dennoch treten auch bei dieser Form bereits in jungen Jahren Hepatomegalie, Splenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie sowie Leberfibrose und Leberzirrhose auf.

Ebenfalls im Vordergrund stehen massive Dyslipidämien, die sich kaum von den deutlich häufiger auftretenden Störungen des Lipidstoffwechsels wie heterozygote familiäre Hypercholesterolämie unterscheiden. Sie sind durch stark erhöhte Spiegel von LDL, VLDL und Triglyceriden sowie einer Erniedrigung von HDL gekennzeichnet.

Die Inzidenz dieser häufigeren Verlaufsform liegt bei etwa 8-25 Individuen pro 1 Million Personen.

LAL-Defizienz in transgenen Mäusen

24 Wochen unbehandelt(Pfeil: Hepatomegalie)

24 Wo. rhLAL Wildtyp

EMA: EPAR Kanuma


Über den LDL-Rezeptor gelangen Cholesterolester(CE) und Triglyceride (TG) ins Lysosom.

Dort können sie wegen des LAL-Mangels nicht zu freiem Cholesterol (FC) und Fettsäuren (FS) gespalten werden.

Dadurch wird den Zellen ein Mangel an FC und FS vorgetäuscht, der über die Sterol regulatorisches Element-bindende Proteine (SREPs) zu einer Steigerung der Synthese von Cholesterol und Fettsäuren und zu einer vermehrten VLDL-Synthese führt.

Der konsekutive Anstieg von VLDL und LDL bewirkt auch eine vermehrte Aufnahme von LDL in Hepatozyten und begünstigt die weitere Akkumulation von CE und TG im Lysosom.

Gleichfalls werden Leber X Rezeptoren (LXRs) und die Synthese des Cholesterol Transporter ATP-bindende Cassette Transporter A1 (ABCA-1) gehemmt, was zu einer Verminderung des Cholesterol-Transportes in Apolipoprotein A1 (ApoA-1) und damit auch der Bildung von HDL führt.

Abb. nach: Rader DJ, N Engl J Med. 2015 Sep 10;373(11):1071-3

Pathologie



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Abb. nach: Rader DJ, N Engl J Med. 2015 Sep 10;373(11):1071-3

Sebelipase alfa wirkt als Enzymersatztherapie. Diese rekombinante Form der LAL (rhLAL) gelangt über den Mannose-6-phosphat (M6P) Rezeptor in das Zytosol von Hepatozyten (und anderen Körperzellen) und reichert sich, wie die endogene LAL, im Lysosom an.

Die katalytische Aktivität bewirkt eine Steigerung der Bildung von FC und FS und damit eine Reduktion der Akkumulation von CE und TG im Lysosom.

Dadurch wird die gesteigerte Synthese von Cholesterol, FS und VLDL wieder reduziert und die Bildung von HDL gefördert.

In der Folge bessern sich u.a. die Amino-transferase Spiegel im Plasma, der Fettgehaltder Leber und die Hepatomegalie.

Frühere Versuche der Herstellung einer rhLALin CHO-Zellen, Hefezellen oder Zellen der Tabakpflanze Nicotiana benthamiana konnten nicht zu klinischen Anwendung gebracht werden.

Wirkungsmechanismus


Studien- und Patientencharakteristikamultizentrisch, doppelblind, randomisiert (1:1), Placebo-kontrolliert, primärer Endpunkt war eine Normalisierung der Alanin-Aminotransferase (ALT)

66 Patienten mit LIPA-Mutationen, hauptsächlich c.849G>A, mittleres Alter ca. 16 Jahre (mediane Spanne 4-56), 50 % weiblich

Alle Patienten wiesen deutliche Veränderungen des Lipidstoffwechsels auf:- stark erhöhtes LDL-Cholesterol- stark erhöhtes Gesamt-Cholesterol- stark erhöhtes nicht HDL-Cholesterol- erniedrigtes HDLund ca. 40 % erhielten Lipidsenker, hauptsächlich Statine (könnten Progression beschleunigen!).

Alle Patienten mit Leberbiopsie (n=32) zeigten eine Fibrose und etwa ein Drittel eine Zirrhose. Das Lebervolumen war im Mittel auf das 1,4-fache erhöht und der Fettgehalt der Leber lag bei etwa 8,5 % (Norm ca. 5 %)

Dosierung: 1 mg/kg alle 2 Wochen

Klinische Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt wurde von 31 % der Patienten unter Sebelipase erreicht

(Placebo 7 %, P=0,03).

Die mittlere Senkung der ALT unter Sebelipase betrug -58 U/Liter (Placebo -7 U/Liter, P<0,001).

Abb. nach: Burton et al., N Engl J Med. 2015;373(11):1010-20



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Der sekundäre Endpunkt „Änderung der Plasmakonzentration von LDL“zeigte einen deutlichen Effekt von Sebelipase.

Die mittlere Änderung betrug −28,4±22,3 % unter Sebelipase und −6,2±13,0 unter Placebo (P<0,001)

Der transiente Anstieg von LDL in den ersten 2-4 Wochen der Therapie mit Sebelipase wird mit der initialen Mobilisierung von Cholesterol in Verbindung gebracht. Ähnliches wurde auch für die Triglyceride beobachtet.




Der sekundäre Endpunkt „Änderung der Plasmakonzentration von HDL“ zeigte ebenfalls einen deutlichen Effekt von Sebelipase.

Die mittlere Änderung betrug 19,6±16,8 % unter Sebelipase und −0,3±12,4 % unter Placebo (P<0,001)

Auch das nicht HDL Cholesterol sank unter Sebelipase deutlich stärker als unter Placebo.




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Der sekundäre Endpunkt „Änderung des hepatischen Fettgehaltes“ zeigte ebenfalls einen deutlichen Effekt von Sebelipase (gemessen mit MRI).

Die mittlere Änderung betrug −32.0±26.8 % unter Sebelipase und −4.2±15.6 % unter Placebo (P<0,001)

Hinweis: jede Säule gibt die Änderung bei einem Patienten wieder



Nebenwirkungen

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen bis 6 Monate (> 10%):- Augenlidödem- Agitiertheit, Reizbarkeit- Hypotonus- Tachykardie- Hypertonie, Blässe- Atemnot, Giemen, Husten, Rhinitis, Nasenverstopfung, Niesen- Diarrhoe, gastroösophageale Refluxkrankheit, Brechreiz, Erbrechen- Urtikaria, Ausschlag, Ekzem, Pruritus, makulo-papulöser Ausschlag- Schüttelfrost, Hyperthermie, Pyrexie, Ödem- erhöhte Körpertemperatur, verringerte Sauerstoffsättigung, erhöhter Blutdruck, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Atemfrequenz

ABDA-Datenbank, Fachinformation

„Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die bei 3 % der Patienten in klinischen Studien auftraten, waren Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie. Diese Anzeichen und Symptome

umfassten thorakale Beschwerden, konjunktivale Injektion, Dyspnoe, generalisierten und juckenden Ausschlag, Hyperämie, leichtes Augenlidödem, Rhinorrhoe, schwere Atemnot,

Tachykardie, Tachypnoe und Urtikaria.“



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Nebenwirkungen

Häufige unerwünschte Wirkungen bei Kindern (ab 4 Jahre) und Erwachsenen (> 1% und < 10%):- Harnwegsinfektion- Anaphylaktische Reaktion, Augenlidödem- vorübergehende Hypercholesterinämie, vorübergehende Hypertriglyceridämie- Angst, Schlaflosigkeit- Schwindelgefühl- Tachykardie- Hyperämie, Hypotonie- Kehlkopfödeme, Dyspnoe- Diarrhoe, Abdominalschmerz, aufgetriebener Bauch, Übelkeit- Urtikaria, Ausschlag (einschließlich papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz),

Pruritus, Ekzem- Menorrhagie- Schüttelfrost, thorakale Beschwerden, Ödem, Ermüdung, Induration an der

Infusionsstelle, Pyrexie- erhöhte Körpertemperatur- Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion


„Die Daten beschreiben berichtete Nebenwirkungen bei Kindern undErwachsenen, die Sebelipase alfa in klinischen Studien mit einer Dosis

von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhielten.“


Kontraindikationen

Warnhinweise

Schwangerschaft Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwendung von Sebelipasealfa während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit Abwägung von Nutzen des Stillens und therapeutischem Nutzen

Fertilität keine Daten am Menschen, kein Einfluss in tierexperimentellen Studien


„Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei lebensbedrohlicherÜberempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff,wenn Rechallenge-Versuche keinen Erfolg haben, oder gegen Ei oder

einen der sonstigen Bestandteile.“



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FazitSebelipase ist eine humane rekombinante lysosomale saurer Lipase (LAL), die aus

dem Eiweiß von Eiern transgener Hühner (Gallus gallus) gewonnen wird. Es handelt sich um ein neues Wirkprinzip. Diese Enzymersatztherapie ist die erste kausale

Möglichkeit der Behandlung eines genetisch bedingten LAL-Mangels.

Nach den Daten der Phase III Studie an Patienten mit der weniger schwerwiegenden Verlaufsform des LAL-Mangels führt die Infusion von Sebelipase (alle 2 Wochen) zu

einer deutlichen Verminderung der Plasmaspiegel von VLDL und LDL sowie der Akkumulation von Fett in der Leber. Gleichzeitig sinken die Plasmaspiegel von

Alanin- (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST).

Nach bisherigen Daten geht die Therapie mit zahlreichen sehr häufigen (Säuglinge) und häufigen (Kinder und Erwachsene) Nebenwirkungen einher, die auch Anzeichen

und Symptome von Anaphylaxie einschließen. Patienten mit einer Allergie gegen Hühnereiweis waren von der Phase III ausgeschlossen worden.

Bislang ist nicht bekannt, ob durch Sebelipase die Entstehung und Verschlimmerung von Leberfibrose und Leberzirrhose verhindert wird. Für schwer betroffene Säuglinge

könnte Sebelipase lebensrettend sein. Diese Daten stehen aber noch aus (ClinicalTrials.gov Nummer, NCT02193867). Die Therapie kostet für einen

Erwachsenen mit 60 kg Körpergewicht 2.360,77 €/Tag.

ArzneistoffEliglustat (Cerdelga®)

IndikationLangzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1, die nicht CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer sind oder bei Patienten mit unklarem Metabolisierungsstatus.

Eliglustat ist ein synthetischer Arzneistoff, der - im Gegensatz zu dem Aminozucker Miglustat - über die Strukturanalogie zu Ceramid

seine Wirksamkeit entfaltet.

Eliglustat (Cerdelga®)

Nicht quantifizierbar

Zusatznutzengenzyme GmbH

Hersteller



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Morbus Gaucher

Lysosomale Speichererkrankung mit einer Prävalenz von 1-2/100.000

hereditärer Glucocerebrosid-ß-Glucosidase-Mangel

Bildung von Gaucher-Zellen (Makrophagen mit gespeichertem ß-Glc-Ceramid), die sich in Leber, Milz, Lymphknoten und Knochenmark ansammeln

Typ 1: nicht neuronopathisch, hohe Restaktivität, langsam progredient, keine ZNS-Manifestation, gute Prognose, behandelt normale Lebensspanne, wird oft nicht erkannt (fehldiagnostiziert)

Typ 2: neuronopathisch, geringe Restaktivität, akut infantiler Typ, rasch progredient, schon Säuglinge mit schweren ZNS-Störungen, letal

Typ 3: neuronopathisch, mittlere Restaktivität, mäßig progredient, ab. 2. Lebensjahr, weniger neurologische Symptome, mäßige Prognose

Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher

Philippe Charles Ernest Gaucher(1854-1918)

http://bibliotheque.academie-medecine.fr/membres/membres-g/

Morbus GaucherSchlüsselsymptome:

Anämie, Thrombozytopenie, Hepatomegalie, SplenomegalieSkelettpathologien

„Die wesentliche Einschränkung der Lebensqualität bei der Gaucher-Erkrankung resultiert aus der fortschreitenden Zerstörung des Knochens, die zur weitest gehenden Immobilisation (Gehhilfen, Rollstuhl, Bettlägerigkeit) und Analgetika-Abhängigkeit führen kann.“

Prof. Dr. med. Stefan vom Dahl*

* vom Dahl et al., Morbus Gaucher. Medikamentöse Therapie einer seltenen Stoffwechselerkrankung. Apothekemagazin Juni/Juli 2004; kostenlos unterhttp://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/apothekenmagazin/Fortbildungsartikel.html


Glucosylceramid

Glucocere-brosidase

Glucose + Ceramid

Zellwand von Leuko-und Erythrozyten

Gaucher

Gaucherzelle

Symptomatikvorzeitiger Tod

Glycosylceramidsynthase



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Therapeutische Strategien


Abb. aus Kojda G, Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher. Teil I. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(5):156-170Kostenfrei unter: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html

Enzymersatz-Therapie





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Substratreduktionstherapie


Prinzip:

Hemmung der Bildung von Glukosylceramid

Verminderung der Akkumulation von Glukosylceramid in Makrophagen und damit der Bildung von Gaucher-Zellen

Verminderung der Anreicherung von Gaucher-Zellen in z.B. Knochen, Leber und Milz

Verminderung der Progression der Erkrankung

Miglustat ist als Reservetherapie zugelassen, wenn eine Enzymersatz-Therapie nicht eingesetzt werden kann (schwächere Wirkung, sehr häufige Nebenwirkungen:- Gewichtsverlust- Tremor- Durchfall, Blähungen, Bauchschmerzen)


Klinische Effektivität


modifiziert nach: Mistry et al., JAMA. 2015;313(7):695-706

Elstein D et al., Blood Cells Mol Dis

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Zeit (Monate)

Hämoglobin

Thrombozyten

Phase 3 Studie (ENGAGE)randomisiert, placebo-kontrolliert, doppelblind, geprüft wurde gegen Placebo, primärer Endpunkt war Verminderung des Milzvolumens

Typ 1 Gaucher, 40 Patienten, 16-63 Jahre ohne Behandlung in den letzten 6 (SRT) oder 9 (ERT) Monaten,

Dosierung: 2x50 mg/Tag Woche 1-4, danach entweder 50 mg/Tag oder 2x50 mg/Tag, je nach Plasmaspiegel in Woche 2

Ebenfalls Reduktion von Lebervolumen und Plasmamarkern (Chitotriosidase, CCL18)

Hauptergebnis:Eliglustat zeigte eine deutliche Verbesserung Krankheits-spezifischer Parameter bei Erwachsenen sowie eine gute Verträglichkeit. Um die derzeit noch unsichere klinische Relevanz zu erhärten, sind längere Behandlungs- und Beobachtungszeiten erforderlich (Mistry et al., 2015)



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Klinische Effektivität


Absolute Abnahme des mittleren Milzvolumens während einer 9-monatigen Behandlung von Gaucher (Typ-1) Patienten mit Eliglustat(Daten aus Mistry et al., JAMA. 2015;313(7):695-706)

Eine Head-To-Head Studie zeigte nicht Unterlegenheit gegenüber Imglucerase(Cox et al., Lancet 2015;385:2355-62.)

Abb. aus Kojda G, Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher. Teil II. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(5):156-170Kostenfrei unter: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html

„Die unwirksamsten und teuersten Arzneimittel sind jene, die nicht bzw. nicht regelmäßig wie verordnet eingenommen werden.“*

*Abb. und Zitat aus: Kojda G, Non-Compliance bei Arzneimitteltherapie. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:123-135Kostenfrei unter: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieApothekenpraxis.html

Jede orale Dauertherapie ist mit dem Problem der Non-Compliance belastet.

Dies gilt insbesondere bei Therapien zur Verbesserung der Prognose und ebenso bei schwerwiegenden Erkrankungen.




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Kojda G, Non-Compliance bei Arzneimitteltherapie. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:123-135Kostenfrei unter: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieApothekenpraxis.html

Statin-Therapie bei 34.501 älteren Patienten (80 % weiblich) mit

koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypertonie

und/oder Diabetes

Schon nach 3 Monaten haben sich 40 % der Patienten nur noch

teilweise an die Einnahme gehalten

Daten aus: Benner et al., JAMA. 2002 Jul 24-31;288(4):455-61


Interaktionen Eliglustat


+A B

Arzneimittel-wechselwirkungen

Patienten-immanenteInteraktionen

Veränderung von Wirksamkeit und

Verträglichkeit eines Arzneimittels durch CYP2D6/CYP3A4 Inhibitoren und

CYP3A4 Induktoren


Verträglichkeit eines Arzneimittels durch

CYP2D6 Polymorphismen

+NahrungsmittelInteraktionen


Verträglichkeit eines Arzneimittels durch

Grapefrucht

+



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Warnhinweise

Anwendung nicht empfohlen bei:CYP2D6 ultraschnellen Metabolisierern oder unklarem Metabolisierungsstatus(Genotypisierung obligat!)gleichzeitiger Therapie mit starken/mäßig starken CYP2D6/CYP3A4 Inhibitoren (erheblich erhöhte Plasmaspiegel) und starken/mäßig starken CYP3A4 Induktoren (Wirkverlust)Leber- und NierenfunktionsstörungenKinder, Jugendliche, ältere Patienten (Alter <18 und > 65 Jahre)Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz, kurz zurückliegender akuter Myokardinfarkt,Bradykardie, Störungen der Erregungsleitung mit Blockbildung, ventrikuläreArrhythmie), Long-QT-Syndrom, in Kombination mit Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin) und der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol)Lactose-IntoleranzSchwangerschaft StillzeitKinderwunsch (evtl. Verminderung der Spermatogenese)



NebenwirkungenDie unter Eliglustat am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Durchfall (bei etwa

6 % der Patienten). Weniger als 2 % der mit Eliglustat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft ab. Die in

klinischen Studien am häufigsten berichtete schwerwiegende Nebenwirkung war eine Synkope (0,76 %).

Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1% und < 10%):

- Kopfschmerzen

- Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Blähungen

- Arthralgie

- Ermüdung





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Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) oder schnelle Metabolisierer (EMs) und gleichzeitige Einnahme eines starken oder mäßig starken CYP2D6-Inhibitors und eines starken oder mäßig starken CYP3A-Inhibitors

CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs) und gleichzeitiger Einnahme eines starken CYP3A-Inhibitors



FazitMorbus Gaucher (Typ 1) kann durch Hemmung der Glukosylceramid

(Glukozerebrosid)-Synthase mit Eliglustat gut behandelt werden. Eliglustat stellt im Rahmen der Substratreduktions-Therapie kein neues Wirkprinzip dar, weist

jedoch gegenüber Miglustat eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit auf. Im Gegensatz zu Imiglucerase ist Eliglustat bei der chronisch neuronopathischen

(Typ 3) Gaucher-Krankheit nicht indiziert.

Eliglustat ist insgesamt besser verträglich als Miglustat. Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Blähungen, Arthralgie

und Ermüdung.

Eliglustat ist im Gegensatz zur Enzymersatztherapie zwar oral bioverfügbar, aber nicht besser wirksam. Dieser Vorteil wird allerdings durch die Anwendungs-

beschränkungen, die vielen möglichen Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und anderen Arzneimitteln sowie die zu erwartende Non-Compliance begrenzt. Außerdem erfordern diese therapeutischen Probleme in der ambulanten

Versorgung einen besonderen Betreuungsaufwand durch Ärzte und Apotheker.

Bei 2x84 mg/Tag kostet die Therapie 1.131,19 €/Tag.(Imiglucerase, Cerezyme®, 400 E/alle 2 Wochen: 139,33 €/Tag)




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Hinweise

1) Die Bezeichnung Zusatznutzen bezieht sich auf das Gesetz zur Neuordnung des Arz-neimittelmarkts (AMNOG), wonach der G-BA eine Nutzenbewertung neu zugelassener Arzneimittel nach § 35 a SGB V durchführt.

2) Die Informationen zu den Arzneimitteln sind verkürzt dargestellt. Ausführlichere Informationen finden besonders interessierte Leser unter Weblink 1 und Weblink 2.

3) Eine vollständige Liste der im Jahr 2015 zugelassen Arzneistoffe mit Indikationen und Zusatznutzen bei dieser Indikation ist unter folgendem Link erhältlich: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/fortbildungkoeln/index.html

Weblinks 1) wissenschaftliche Diskussion der Arzneistoffdaten einschließlich Nutzen-Risiko Einschätzung in den European Public Assessment Reports (EPARs,) der Zulassungsbehörde European Medicinal Agency (EMA), verzeichnet nach Handelsnamen, abgelegt unter Assessment History (nur in englischer Sprache) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125&jsenabled=true

2) Webseiten des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) mit einer Übersicht der Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für die der G-BA eine Nutzenbewertung nach § 35a SGB V durchführt oder bereits abgeschlossen hat. Dort sind die Gutachten des IQWiG sowie die tragenden Gründe der Beschlüsse einsehbar. http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/

Literatur Zitate zu Leitlinien, Phase III-Studien und anderer verwendeter Literatur sind - soweit nicht aufgeführt - auf Nachfrage beim Autor erhältlich

Impressum: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html

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