Prionenerkrankungen

András Vincze-Nagy, 12.05.2010 Plau am See

Prion

• PRoteinaceous InfectiOus ageNt• nukleinsäurelose, faltungmodifizierte Proteine• in physiologischen und pathogenen Strukturen

vorliegend• Physiologisch: 43 % Alpha-Helix• Pathogen: 30 % Alpha-Helix-

43 % Beta-Faltblatt• Umwandlung von physiologischer Prionen in pathogene

Prionen möglich.

PrPC – zelluläres Prion Protein

• im peripheren und zentralen Nervensystem • kommt vor allem an der Zelloberfläche vor• schützt die Zellen vor zweiwertigen Kupfer-Ionen und

freien Radikalen• einer der ersten Sensoren in der zellulären Abwehr von

reaktivem O2 und freien Radikalen

• Auswirkungen auf den enzymatischen Abbau von freien Radikalen

• Fragliche Rolle in Myelinreparaturprozessen in Schwann-Zellen

PrPC

PrPSc – Scrapie Prion Protein

• wurde zuerst bei an Scrapie erkrankten Tieren gefunden• PrPC in Kontakt mit PrPSc nimmt die Form von PrPSc an• Große Mengen an PrPSc sind unlöslich• Intrazelluläre Ablagerungen in Form von Amyloid

Plaques

Zelltod

„Löcher im Gehirn“

schwammartige (spongiforme) Struktur

Spongiforme Encephalopathie

Spongiforme Encephalopathie

gesicherte Prionkrankheiten

• Creutzfeldt-Jakob-Krankheit– subakute spongiforme Enzephalopathie

• Kuru– „Zittern“– engl. „Laughing disease“

• Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom– Mut. PrP-Gen - Codon 102, 105, 117, 198 oder 217 -

Chrom. 20• Fatale familiäre Insomnie

– Mut. PrP-Gen - Codon 178 - Chrom. 20

fragliche Prionkrankheiten

• Familiäre progressive subkortikale Gliose– Prionen?

• Multiple Sklerose– evtl. SVI, genetische Disposition

• Pick-Atrophie und Alzheimer Krankheit– Prionen?

• Amyotrophische Lateralsklerose– evtl. SVI, genetische Disposition

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Ätiologie• Sporadische Form

– Prionen– vCJD – Zusammenhang mit oralen Zufuhr von BSE-

infiziertem Rindfleisch• Familiäre Häufnung

– in 15% d.F., Mut. PrP-Gen auf Chrom 20• Iatrogene Übertragung

– Blut-, Gewebeinokulation, chirurgische Instrumente

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Pathologie• PrPC wird durch posttranslationale Prozesse in das

proteasenresistente und faltungsmodifizierte PrPSc umgewandelt

• Histologisch– spongiforme Enzephalopathie mit

Neuronenuntergang, Gliose und senilen Plaques• mäßige Hirnatrophie im Kortex, Striatum, Thalamus,

gelegentlich Kleinhirn

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Epidemiologie• Prädisp. alter: 50-80 J, Durch 65 J• F > M (1,5:1)• Inkubationszeit 6 Monate bis 30 Jahre• Inzidenz 1/1.000.000/Jahr in Deutschland• ca. 100 gesicherte Fälle/Jahr• Meldepflichtig!

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Klinisch• Prodromalphase

– Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Verwirrtheit, verminderte Leistungsfähigkeit, abnormes Verhalten, evtl. Halluzinationen, Schwindel, Kopfschmerzen

• Psychoorganische Veränderungen– Stimmungschwankungen, Konzentrationsstörung,

Demenz, akinetischer Mutismus

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Klinisch• Neurologische Funktionsstörungen

– Kleinhirnsymptome mit Ataxie, extrapyramidal-motorische Störungen mit Ruhetremor, Chorea-artige Hyperkinesen, Paresen, Faszikulationen, Myoklonien, Muskelatrophie, Dysarthrie, Blickparesen, Nystagmus, zerebrale Krampfanfälle, Aphasie, Alexie

• Koma und Dezerebration Tod

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Diagnostik• Anamnese – familiäre Disposition, frühere

neurochirurgische Operationen• Neurologische Untersuchung - Greifreflexe von Hand

und Mund auslösbar, positive Pyramidenbahnzeichen• LP – klarer Liquor, Nachweis von NSE, S1000-beta-

Protein, Tau-Protein, 14-3-3-Protein

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Diagnostik• CT/MRT - Normalbefund, in Spätstadium Hirnatrophie,

Hyperintensität im Bereich der Stammganglien• EEG –triphasische spontane Aktivität (periodische

Sharp-slow-wave-Komplexe) 1/sec.• Gehirnbiopsie, Autopsie – Nachweis des PrPSc im Gehirn

Periodische Sharp-slow-wave-Komplexe

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Therapie• keine kausale Therapie• Vermeidung sekundärer Komplikationen wie

Inaktivitätspneumonie, Harnweginfekte• Clonazepam bei starken Myoklonien• genetische Beratung bei familiärer CJD• Selbsthilfegruppe/Angehörigegruppe

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Prognose

• infaust

• schnell fortschreitende Demenz, tödlicher Ausgang nach 0,5-2 Jahren, meist durch Pneumonie, Exsikkose und nicht beherrschbare Hypotonien

Kuru

• „Zittern“• engl. Lauching disease

Ätiologie• Prionen, Verwandtschaft mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

wahrscheinlich

Pathologie• Histologisch – Spongiforme Enzephalopathie

Kuru

Epidemiologie• endemisches Auftreten im östlichen Hochland von

Papua-Neuguinea, früher bis zu 1% der Bewohner betroffen

• Infektionsmodus – ritueller Bestattungs-Kannibalismus des Stammes der Fore (Essen von Hirngewebe der Verstorbenen)

• Seit 1957 tritt diese Erkrankung nach Verbot des Kannibalismus praktisch nicht mehr auf

• Inkubationszeit: 1-20 Jahre

Kuru

Klinik

• Kleinhirnataxie• Gangunsicherheit• Dysarthrie• Paresen• Blickparesen (Strabismus)• schüttelfrostartiger Tremor

Kuru

Therapie• keine kausale Therapie bekannt, rascher Tod

Prognose• sehr schlecht, Erkrankungsdauer mit Tod innerhalb von

6-12 Monaten

Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom

• zerebellare Symptome mit Ataxie

• Gangunsicherheit

• Dysarthrie

• Nystagmus

• keine oder erst sehr späte Demenz

Fatale familiäre Insomnie

• progrediente Schlaflosigkeit und Tagesschläfrigkeit• Sympathikusaktivierung mit Hypertoniekrisen• Tachykardie• Hyperhidrose• Tremor, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonien• geringe Demenz, Halluzinationen• Pathologie – Neuronenverlust in anterioren und

mediodorsalen Thalamuskernen

Literatur

• Neurologie und Psychiatrie für studium und Praxis - Gleixner, Müller, Wirth

• eMedicine – http://emedicine.medscape.com/

• Wikipedia – en.wikipedia.org

• Neurologie Psychiatrie – J. Klingelhöfer, M. Rentrop