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10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 1
VorlesungVorlesung
Pharmakologie und ToxikologiePharmakologie und Toxikologie
fr Pharmazeutenfr Pharmazeuten
Allgemeine PharmakologieAllgemeine Pharmakologie
SS 2008
Dieter J. Hafner
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VorlesungsskriptVorlesung: Allgemeine Pharmakologie
(fr Pharmazeuten)
10.04.20081.
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Dr.Dieter Hafner
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Ich glaube fest, dass die gesamte Arznei-mittellehre, wie sie derzeit angewendet wird,auf den Meeresgrund versenkt werdenknnte. Es wre besser fr die Menschheit -wohl aber schlechter fr die Fische.
Oliver Wendell Holmes, Physiologe + AnatomAus einer Vorlesung an der Harvard University, 1860
Evolution der Wissenschaft Pharmakologie
Physiologie
e

Pharmakologie
Arzneistoff: Wirkstoff, der zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Erkrankungen dient
Pharmakon: biologischwirksame Substanz
(Arzneistoffe und Gifte)
Lehre von den Wirkungen der Arzneimittel an gesunden oder kranken Organismen
Klinische Pharmakologie
Lehre von den Wechselwirkungen zwischen Pharmaka und biologischen Systemen
Experimentelle Pharmakologie
Pharmakologie
Wissenschaft von den Wechselwirkungenzwischen Pharmaka und Lebewesen
an Makromolekl
Rezeptor
Pharmakokinetik Pharmakodynamik

Pharmakodynamik
Wirkungsmechanismen von Pharmaka
Sensitivittniedrige Konzentrationen
Selektivittchemisch eng verwandte Verbindungen
SpezifittRezeptor vermittelte Wirkungen
Rezeptorkonzept:
Paul Ehrlich 1854-1915 (Wirkung bakterieller Toxine) John Langley 1852-1926 (Wirkung von Nicotin und Curare auf quergestreifte Muskulatur)
Vermutung einer Rezeptorsubstanz, die ..

Charakterisierung des Rezeptorbegriffes
Eigenschaften des Rezeptors
Eigenschaften des
Agonisten
Sensitivitt Extrem niedrige Konzentratio- nen eines Arzneimittels werden
erkannt: IPN steigert die KK
des Herzens ab 1 nmol/l
Extrem niedrige Konzentra-
tionen lsen Wirkungen aus
Selektivitt Effekte werden verursacht durch chemisch eng verwandte
Substanzen: Optische Isomere
weisen hohe Affinittsunter-
schiede auf
Wirkungen werden bevor-
zugt ber ganz bestimmte
Rezeptoren ausgelst
Spezifitt Rezeptor-vermittelte Wirkungen sind immer gleich: IPN steigert
Herzfreqenz ber 1-Rezep-
toren
Es werden Rezeptor-ver-
mittelte Wirkungen ausge-
lst (spezifisch,
unspez.)
Interaktion mit Makromoleklen:
Interaktion mit Enzymen
Interaktion mit Transportern
Interaktion mit Ionenkanlen
Interaktion mit Rezeptoren
Pharmaka, die nicht an Makromoleklen binden: Mannit: Diurese durch osmotische Wasser-BindungAntacida: Sureneutralisation
Wirkungsmechanismen von Pharmaka

Enzyme
Hemmung der Zyklooxygenase
nichtsteroidale Antiphlogistika (ASS)
Hemmung der Acetylcholinesterase
indirekte Parasympathomimetika (Physostigmin)
Hemmung der Transpeptidase (Penicillin-bindende Prot.)-Lactam-Antibiotika (Penicillin)
Hemmung oder Aktivierung von Cytochrom P-450Carbamazepin (Enzyminduktor von 2C19, 3A4)Ketoconazol (Enzymhemmer von 3A4)
Transporter
Neurotransmitter-Transporter
Hemmung der Wiederaufnahme von Monoaminen
Antidepressiva (Amitryptilin, Imipramin, Desipramin)
Elektrolyt-Transporter
Hemmung des Na+/K+/2Cl- - Kotransporters
Schleifendiuretika (Furosemid)
Ionentransporter
Hemmung der Na+/K+-ATPase (3Na+ 2K+)
Herzglykoside (Digoxin)

Ionenkanle
Hemmung der spannungsgesteuerten Na+-Kanle
Klasse-I-Antiarrhythmika (Lidocain, Chinidin)
Hemmung spannungsgesteuerten L-Typ Ca-Kanle
Calciumkanalblocker (Verapamil)
Hemmung spannungsgesteuerter K+-Kanle
Klasse-III-Antiarrhythmika (Sotalol)
Interaktion mit GABAA-Cl-Kanal (ligandengesteuerter K.)
Benzodiazepine (Diazepam)
Blockade des Nicotinrezeptors durch
Muskelrelaxantien (Tubocurarin)
Rezeptoren
Membranstndige oder intrazellulre Proteine, die nach
Bindung eines Liganden an eine fr diesen
spezifische Bindungsstelle (Signalerkennung) ber eine
Rezeptor-vermittelte Signalweiterleitung (Signaltransduktion)
einen Effekt hervorrufen.
Ligand
spezifische Bindung
Signal-transduktion
Effekt
R

4 Klassen von Rezeptoren
Membranstndige Rezeptoren:
1. Liganden-gesteuerte Ionenkanle
2. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
3. Enzym-assoziierte Rezeptoren
Intrazellulre
Rezeptoren
4a. kernlokalisiert
4b. zytoplasmatisch
111 2 3 4
1. Liganden-gesteuerte Ionenkanle
Ionen (z.B. Na+)
GABAA, Nikotin, Acetylcholin
Acetylcholin

2. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
G-Protein: Guanin-Nucleotid-bindende Proteine
C
NAdrenerge R. (, )
Histamin-R. (H1, H2,..)
Muskarin-R. (M1, M2,..)
Opiat-R. (, , ,)
Dopamin-R.(D1, D2 ,)
auen
innen
Bindungsdomne
- fr Agonisten ()
- fr G-Proteine
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Gs, Gi)
stimulatorischeG-Proteine (Gs)
inhibitorische G-Proteine (Gi)
R GDP
Adenylatzyklase
GDP
R
ATP
cAMP
Proteinkinase A
AC

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Gq)
GDP
PLCR
Phospholipase C
PIP2
IP3 DAG PKC
Ca2+ Ca2+
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Beispiele:
Gs:Katecholamine (-Rezeptoren)
Prostazyklin (IP-Rezeptoren)
Gi:Katecholamine (2-Rezeptoren),
Acetylcholin (M2-Rezeptoren),
ADP (P2Y12-Rezeptoren)

Rezeptor-TyrosinkinaseEGF-Rezeptorendothelial growth factor
3. Enzym-assoziierte Rezeptoren:
Rezeptor-Proteinkinasen
Zellwachstum, MetabolismusZelldifferenzierung, Apoptose
4. Intrazellulre Rezeptoren
Steroidhormone(Glukokortikoide,Mineralokortikoide,Sexualhormone)
Schilddrsenhormone
Zytoplasma: Glukokortikoid-Rezeptor
Zellkern:Androgen-und Estrogen-Rezeptor

Zwei wichtige (quantitative) Fragestellungen
Wie sehr ndert sich die Antwort auf einPharmakon (Bindung, Effekt), wenn man die Konzentration / Dosis erhht ?
Wie wird die Wirksamkeit zweier Pharmakaverglichen (Affinitt, Wirkungsstrke) ?
Modelle zur Beschreibung von Rezeptor-Pharmakon-Interaktionen
k1
[D] + [R] [DR]k2
D: freies Pharmakon R: freier Rezeptor
DR: Pharmakon-Rezeptor-Komplex
k1, k2: Reaktionskonstanten frAssoziation und Dissoziation
[ .. ] bezeichnen die Konzentration
ReversibleReaktion !

Gleichgewicht zwischen Assoziation und Dissoziation:
KD Gleichgewichtsdissoziations-Konstante
MassenwirkungsgesetzKD {mol/L}
][
]][[:][]][[
1
221
DR
RD
k
kKDRkRDk
D===
Modelle zur Beschreibung von Rezeptor-Pharmakon-Interaktionen
= KD
[mol/L]=
[mol/L]
[mol/L][mol/L]
][
]][[:][]][[
1
221
DR
RD
k
kKDRkRDk
D===
Rezeptorbesetzung in Abhngigkeit von der Substanzkonzentration:
])[]([][
][][][][ DRR
DR
DKDRRR
TDT==
RT: Gesamt-Rezeptor Population
DTKD
D
R
DRr
+==
][
][
][
][ r=0.5: relative Rezeptor-besetzung bei D= KD :
50% !!!

Rezeptorbesetzung in Abhngigkeit von der Substanzkonzentration
Lineare Darstellung:
KD: 50% Rezeptoren besetzt
DKD
Dr
+=
][
][
Rezeptorbesetzung in Abhngigkeit von der
Substanzkonzentration
Halblogarithmische Darstellung:
KD: 50% Rezeptoren
besetzt
Je kleiner die KD, desto hher ist die Affinitt zum Rezeptor
90 % B
indung

Okkupationstheorie: Der Effekt ist proportional der Rezeptor - Besetzung
Es besteht eine lineare Beziehung zwischen Rezeptorbesetzung und zellulrem Effekt
Maximal-Effekt bei vollstndiger Rezeptorbesetzung
Beziehungen zwischenPharmakon-Rezeptor-Interaktionenund dem pharmakologischen Effekt
DKD
D
E
E
+=
][
][
max
DTKD
D
R
DRr
+==
][
][
][
][
Beziehungen zwischenPharmakon-Rezeptor-Interaktionenund dem pharmakologischen Effekt

EC50 halbmaximaler Effekt
Potenz (potency): Bindungsstrke, Affinitt
Wir
ku
ng

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