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Pharmakologie von AntihypertensivaUniv.‐Doz. Dr. René R. WenzelPrimarius der Abt. für Innere MedizinTauernklinikum – Zell am See

Fortgeschrittenenkurs der ÖGH– Saalfelden 8.‐9. September 2017

PharmakodynamikPharmakodynamik

PharmakokinetikPharmakokinetik

von der Verschreibung zur Wirkung

Verschriebene DosisVerschriebene Dosis

Verabreichte DosisVerabreichte Dosis

Konzentration am WirkortKonzentration am Wirkort

Intensität der WirkungIntensität der Wirkung

ComplianceFehler (Verschreibung/ Verabreichung)

ResorptionKörpermasse & ‐ZusammensetzungVerteilungsvolumenPlasma‐ & GewebebindungEliminationsrate

Physiologische VariabilitätPathophysiologische EinflüsseGenetische FaktorenInteraktionen mit anderen PharmakaToleranzentwicklung

Wirkstoff‐Rezeptor‐InteraktionFunktionaler StatusPlacebo‐Effekt

ResorptionResorption

VerteilungVerteilung

WIRKORTWIRKORT

WIRKUNGWIRKUNG NEBENWIRKUNGNEBENWIRKUNG

SpeicherungSpeicherung

ExkretionExkretion

TransformationTransformation

PharmakokinetikPharmakokinetik

PharmakodynamikPharmakodynamik

Pharmakologischer EffektPharmakologischer Effekt

© by René R. Wenzel 09/2017

„LINK“

LeberinsuffizienzInteraktionenNiereninsuffizienzKontraindikationen


AUFGABE 1:Optimieren Sie die Therapie dieses PatientenPatient mit art. Hypertonie:

Ramipril 10 mg & HCT 25mg, Amlodipin 10mg, Doxazosin 4mgBD 166/95 mmHg, HF 50/minSchwindelig, erniedrigte Belastbarkeit, Unwohlsein

Comorbiditäten:Behandelte Tuberkulose

Rifampicin, INH

Niereninsuffizienz St. G3b A1ProstatahypertrophiePneumonie bakteriell und Candida:

Clarithromycin, Fluconazol)

Intermittierendes Vorhofflimmern (CHADS2=3)Marcoumar (INR 2.8), Sotalol (3x80 mg)

Diabetes mellitus Typ 2: Metformin 2x 1000 mg


LexiComp Interactwww.uptodate.com


dosing.de

Epocrates.com


Elimination

Renal:Glomerulär filtriert bei MG <15.000Tubulär sezerniert (ionisierte Säuren/Basen)Tubulär resorbiert (Lipidmembran)

Hepatisch:Mindestmolekülgröße (>500)durch Konjugation Vergrößerung des MG


Extrarenale Elimination:Q0

1 ‐ Qo = Bioverfügbarer Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion, der renal eliminiert wird Qo = Extrarenal ausgeschiedener bioverfügbarer Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion


Extrarenale Elimination:Q0

© by René R. Wenzel 09/20170 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

TelmisartanIrbesartanNebivololFelodipin

NisoldipinCarvedilol

IsradipinNitrendipin

PropranololNifedipinPrazosin

NimodipinDoxazosin

LosartanLabetalolDiltiazem

AmlodipinAcebutololVerapamil

TimololTorasemid

UrapidilValsartan

FosinoprilBisoprolol

ClonidinCandesartan

CaptoprilMoxonidinFurosemidPerindopril

NadololLisinoprilQuinaprilRamipril

SotalolAtenololEnalapril

HCTBenazepril

Quelle: www.dosing.de


Pharmakodynamik

Erhöhtes Risiko beischnell einsetzender und kurz andauernder Wirkung (Insult, Infarkt, Sudden Death)

Moderne Anforderungen an Antihypertensiva:Sanfter WirkungseintrittLange Wirkungsdauer

Senkung der Blutdruckvariabilität

ESH Guidelines, Journal of Hypertension 2003Staessen JA et al.,, Task force IV: clinical use of ABPM, Blood Press Mon 1999

HINT study, Br Heart J 1986, TRENT (Wilcox RG et al), BMJ 1986, SPRINT II, Harefuah 1989


AUFGABE 2:Optimieren Sie die Therapie dieses Patienten76‐jährige Patientin mit art. Hypertonie:

Fosinopril/HCT 10/12.5 mg, Atenolol 2x50 mg, Verapamil 2x60 mg ret.BD 135/75 mmHg, HF 47/minSchwindelig, erniedrigte Belastbarkeit, Unwohlsein

Comorbiditäten:Niereninsuffizienz St. G4 A1

Chronisches Vorhofflimmern (CHA2DS2‐Vasc‐Score=3):Dabigatran 2x150 mg/dDigoxin 0.2 mg/d

Altersdepression:Johanniskraut‐Tabletten 500 mg/d

Osteoporose:Alendronat 10mg/d


MERKE!„jedes Heilmittel ist ein Gift!“NiereninsuffizienzLeberinsuffizienzInteraktionen

www.dosing.dewww.uptodate.comwww.epocrates.comwww.hochdruckliga.at


Zusatzfolien mit Pharmaokologischen Details antihypertensiver Substanzen

RAS

ENDOTHEL

SNS

NO

Ang IIAng II

NANA

ET-1ET-1

ZentraleSympathikolytika

CalciumantagonistenVasodilatatoren

Betablocker

Diuretika

ACE-HemmerAT1-Rezeptor-Blocker

R.R.Wenzel, A. Mitchell, Th. Philipp, in: Art. Hypertonie, Springer-Vlg. 2003


Zentrale SympathikolytikaName HWZ

(h)Bioverf. barkeit

%

Metabolismus Kumulation bei Niereninsuff.

Info

Alpha‐Methyl‐DOPA

12 h(?) 25 Decarboxylation zu a‐M‐Noradrenalin

(ZNS), Kumulation bei NI

Dosis‐Intervall 8 ‐> 12‐> 24 h) Crea‐Cl >50/<50/<10)

2‐Agonist (ZNS), BeiSchwangerschaft‐

Hypertonie

Clonidin 6‐10 h 75‐90 H & R Verdoppelung der HWZ 2‐Agonist postsynaptisch (ZNS)

Moxonidin 12 60 H, R Reduktion der max. Dosis

I1‐Agonist (ZNS)

Urapidil 3 78 H (20% R) Dosisreduktion Postsynapt. 1‐Blocker, schwache ß1‐Blockade& Stimulation von 5‐

HT1A‐Serotoninrezeptoren

(ZNS)

© by René R. Wenzel 09/2017 Brislow M R, et al., Clinical Cardiology, Vol. 21, No 12, Dec 1998

2. Generation2. Generation ß1-selektivß1-selektiv AtenololAtenolol

MetopropolMetopropol

BisopropolBisopropol

BetaxololBetaxolol

z.B.z.B.

1. Generation1. Generation nicht selektivnicht selektiv PropranololPropranololz.B.z.B.

3. Generation3. Generation CarvedilolAlpha-BlockadeCarvedilolAlpha-Blockade

NebivololNO-FreisetzungNebivololNO-Freisetzung

nicht selektivnicht selektivß-Blockade +Vasodilatationß-Blockade +Vasodilatation

ß1-selektivß1-selektiv

Klassifikation von Betablockern


Betablocker

Name ß1/ß2 Bioverf. Lipophil Elimin./Q0 HWZ Wirkdauer

Metoprolol + 50% + H/0.8 2‐5 8‐15

Propranolol 0 30% +++ R, H/1.0* 2‐5 8‐15

Atenolol + 50% 0 R/0.12 4‐12 15‐24

Bisoprolol ++ 90% + R, H/0,48 4‐12 15‐24

Carvedilol 0 25% ++ R, H/1.0 4‐12 15‐24

Nebivolol +++ 90% ++ H/>0.95 24 20‐40

*frgl. renal eliminierte aktive Metaboliten


Betablocker: Interaktionen

Antiarrythmika (AV‐Block, Bradykardie)Digitalis (Bradkardie)Antidiabetika (Hypoglykämie‐Sensitivität)ß2‐Mimetika (Abschwächung)


ACE‐Hemmer

Name Pro‐drug Bioverf. Elimin./Q0 Dosis‐anpassung bei GFR

Wirk‐beginn Wirkdauer

Captopril ‐ 70 N/.045 <60 15 min 3h

Enalapril + 40 N/0,2 <60 2h 11h

Benazepril(at) + 40 N, H/0.05 <30 1h 10‐11h

Cilazapril + 70 N/0.2 <60 2h 12h

Fosinopril + 35 N, H/0.5 ‐ 1h 11h

Lisinopril ‐ 25 N/0.2 <60 1h 12h

Perindopril + 30 N/0.27 <60 2h 3‐10h

Quinapril + 60 N/0.2 <60 2h 11‐17h

Ramipril + 70 N/0.3 <60 2h 13h‐5d


ACE‐Hemmer: Interaktionen

Allopurinol, ImmunsuppressivaZytostatika (BB‐Veränderungen, Verstärkung einer Anämiedurch EPO‐Reduktion und –Wirkung)

NSAR (Hemmung PG‐Synthese, Na‐ und H2O‐Retention)

K+‐sparende Diuretika (Hyperkaliämie)

Insulin, orale Antidiabetika (Wirkungsverstärkung)


AT1‐Rezeptor‐Antagonisten

Name Bioverf.barkeit

%

Aktive Metab.

HWZ(h)

Elimination Q0 Wirkungsbeginn‐Max. Wirkung

Losartan 25‐33 E3174 1.5‐2 h (6‐9h)

14% H & 86% R 0.95 6 h1 h (3‐4h)

Valsartan 25 NEIN 6 70% H, 30% R 0.7 2 Wochen2‐4 h

Candesartan 42 JA 5‐11 40% H, 60% R 0.4 2‐3 h6‐8 h

Eprosartan 15 NEIN 6 90% H, 10% R 0.9 1‐2h

Olmesartan 26 JA 13 60% H, 40% R ? 1‐2h

Telmisartan 45 NEIN 20‐24 98% H 1.0 1‐2h0.5‐1h


AT1‐Rezeptor‐Antagonistenmax. WirkspiegelWirkdauer

HWZ CYP450-Interaktion

Leberinsuff. KI bei Niereninsuff.(ml/min/1.73)

Losartan 1 Std.(E3174: 3-4Std)9-13 Std. (?)

1.5 - 2 Std.(E-3174: 6-9 Std.)

RELEVANT:2C9-Substrat2C8/9-Inhibitor

SCHWACH: CYP1A2/2C19/3A4-Inhibitor

ø < 30

Eprosartan 1-2 Std.(?)

5-9 Std. RELEVANT:Ø

SCHWACH: CYP2C8/9-Inhibitor

n.b. <30

Valsartan 2-4 Std.>24 Std.

6 Std. RELEVANT:Ø

SCHWACH: CYP2C8/9-Inhibitor

Reduktion(< 80 mg/d)

<10

Candesartan 6-8 Std.>24 Std

9 Std. RELEVANT:Ø

SCHWACH: 2C8/9-Substrat 2C8/9-Inhibitor

Reduktion(AUC-Anstieg auf 145%)

<20

Irbesartan 1-2 Std.>24 Std.

11-15 Std. RELEVANT:2C8/9-Inhibitor

SCHWACH: 2C8/9-Substrat 2D6/3A4-Inhibitor

Nein ø

Olmesartan 1-2 Std.(?)

11-15 Std. KEINE ø < 20

Telmisartan 0.5 - 1 Std.ca. 24 Std.

24 Std. RELEVANT:Ø

SCHWACH: 2C19-Inhibitor

Ø (?) <20

Austria Codex 2007, Uptodate, 2013


3Na/Ca‐Antiport‐Carrier‐> Ca++

R.R. Wenzel, Der Nephrologe, 4:177-191, 2009


Diuretika

Diuretika bei Kardiorenalen Syndromen: Update 2013In: Der Nephrologe, Springer‐Verlag 2013


Diuretika bei Niereninsuffizienz

Diuretika bei Kardiorenalen Syndromen: Update 2013In: Der Nephrologe, Springer‐Verlag 2013


Diuretika: Interaktionen

Kortison, Insulin, ACTH, Amphotericin, CarbenoxolonLaxanzien (K+ )Lithium (dessen Spiegel)Beeinflussung von AntidiabetikaCave Digitalis (Elektrolytveränderungen)Allopurinol, Amantadin (deren NW )Zytostatika (deren Toxizität )Cholestyramin (Resorption des Hydrochlorothiazid )Ca2+ (Hyperkalzämie)Methyldopa (selten hämolytische Anämie)NSAR (Hydrochlorothiazid Wirkung)


Calcium Antagonisten

Name HWZ(h)

Bioverf. barkeit Metabolismus Q0 Max. Plasmaspiegel/Wirkung

Nifedipin 2‐4 40‐90 H 1.0 5‐20 min

Felodipin 9‐16 20% (nach FPE)

H(CYP4A)

1.0 2‐5 h

Amlodipin >24 ‐36 64‐90 H 1.0 6‐12 h

Verapamil 5‐12h 20‐40 H, R 0.96 1‐2 h>8h

Diltiazem 3‐5 h 70‐80 H >0.9 2‐4 h>5‐7 h


CCB: InteraktionenALLE: Alpha‐Blocker, Carbamazepine, Cyclosporin, Barbiturate

Nifedipin: Substrat von CYP2D6 (schwach), 3A4 (stark); Inhibitor von CYP1A2 (mässig), 2C9, 2D6, 3A4 (schwach)

Felodipin: Substrat von CYP3A4 (stark); Inhibits CYP2C8 (mässig), 2C9, 2D6, 3A4 (schwach)

Amlodipin: Substrat von CYP3A4 (stark); Inhibits CYP1A2 (mässig), 2A6 (weak), 2B6 (weak), 2C8 (weak), 2C9 (weak), 2D6 (weak), 3A4 (weak)

Verapamil: Substrat von CYP1A2 (minor), 2B6 (minor), 2C9 (minor), 2C18 (minor), 2E1 (minor), 3A4 (major); InhibitsCYP1A2 (weak), 2C9 (weak), 2D6 (weak), 3A4 (moderate)

Diltiazem: Substrat von CYP2C9 (minor), 2D6 (minor), 3A4 (major); Inhibits CYP2C9 (weak), 2D6 (weak), 3A4 (moderate)


Vasodilatatoren

Name Wirkung Q0 NW Besonderheit

Dihydralazin Starke periphere Vasodilatation

0.85 OrthostatischeDysregulation

Hoher First Pass Effekt Schwere SNS‐Aktivierung –

ReflextachykardieCAVE medik. Induz.

Lupus!

Minoxidil RESERVEMITTEL bei resistenter Hypertonie!

Stärkster Dilatator Kalium‐Kanal‐Öffner (VSMC)

Plasma‐HWZ 3‐4h, Wirkdauer 24‐72 h!

0.9 OrthostatischeDysregulation

Hypertrichose

Nur in Kombination mit Schleifendiuretika!

Nitroprussid‐Natrium

Lichtempfindlich!Stärkeste antihypertensive

Substanz ‐> nur unter Intensivüberwachung!

? Cyanid‐Entstehung!(Kombination mit Na‐Thiosulfat)

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