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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2016/2017 1

Pharmakologie und Toxikologie

einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie

Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko

Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler

02.02.2017


Therapie des Reizdarmsyndroms


Reizdarmsyndrom (RDS)

Ein Reizdarmsyndrom liegt vor, wenn folgende Punkte erfüllt sind:

1. Es bestehen chronische Darm-Beschwerden (> 3 Monate anhaltend), die in

der Regel mit Stuhlgangsveränderungen einhergehen.

2. Durch die Beschwerden wird die Lebensqualität relevant beeinträchtigt.

3. Es liegen keine für andere Krankheitsbilder charakteristischen Veränderungen

vor, welche wahrscheinlich für diese Symptome verantwortlich sind.

• = Colon irritabile, englisch „Irritable Bowel Syndrome“ (IBS)

• bei ca. 50 % aller Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden

abdominale Schmerzen (krampfartig, brennend, stechend)

Druckgefühl im Unterbauch

Obstipation

Diarrhö

Völlegfühl

hörbare Darmgeräusche

Blähungen

evtl. Schlaf- / Angststörungen

• Symptome:

• Definition (gemäß S3-Leitlinie 2009):

www.pharmazeutische-zeitung.de



Obstipation:

• Eine wirksame Standardtherapie ist bisher nicht verfügbar.

• Psychotherapie und dietätische Maßnahmen sind oft wirksam.

• Die Pharmakotherapie erfolgt je nach Symptomatik.

Beispiele:

Ballaststoffe, z.B. Flohsamenschalen

osmotische Laxanzien, z.B. Macrogole, Lactulose

5-HT4-Rezeptoragonisten: Prucaloprid

Diarrhö:

Antidiarrhoika, z.B. Loperamid

Blähungen:

nichtresorbierbare Antibiotika, z.B. Rifaximin

Entschäumer, z.B. Simeticon

Phytopharmaka, Probiotika

Abdominalschmerzen:

Spasmolytika, z.B. Metamizol, Butylscopolaminiumbromid

SSRI, z.B. Citalopram



Linaclotid

Peptid aus 14 Aminosäuren

Lacy et al., Ther Adv Gastroenterol 2012


Therapie des ReizdarmsyndromsLinaclotid

• Markteinführung 05/2013

• Agonist am Guanylatcyclase-C (GC-C) Rezeptor => cGMP ↑

=> Aktivierung des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulators (CFTR)

=> Sekretion von Cl- und HCO3- ins Darmlumen ↑

=> beschleunigte Darmpassage

IND • Reizdarmsyndrom mit Obstipation

• lokale Wirkung im Darm, keine relevante Resorption

• Wirksamkeit bei RDS in klinischen Studien belegt

UAW • häufig Diarrhö

• zusätzliche analgetische Wirkung, vermutlich auch über GC-C / cGMP vermittelt

• Rücknahme vom deutschen Markt 04/2014 durch den Hersteller

(laut Gemeinsamem Bundesausschuss kein Zusatznutzen, Preisverhandlungen

mit GKV-Spitzenverband gescheitert)


AMNOG-Verfahren: Frühe Nutzenbewertung nach § 35 a SGB V


Prokinetika

= Pharmaka zur Beschleunigung der Magenentleerung und Dünndarmpassage


Prokinetika

Metoclopramid

• ursprünglich als Antipsychotikum entwickelt

• gut ZNS-gängig

• Wirkungsmechanismus:

Blockade von D2- und 5-HT3-Rezeptoren

Stimulation von 5-HT4-Rezeptoren

=> antiemetisch und prokinetisch wirksam

IND • Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen bei Chemo- / Strahlentherapie

• symptomatische Behandlung von Übelkeit und Erbrechen

• Motilitätsstörungen des oberen Magen-Darm-Traktes

• diabetische Gastroparese (= Lähmung der Magenperistaltik als Folge eines

länger bestehenden Diabetes mellitus)


Exkurs: Entstehungswege von Übelkeit und Erbrechen

Erbrechen kann generell ausgelöst werden durch emetogene Stimuli

• im vestibulären System

• in der Chemorezeptor-Triggerzone der Area postrema

• in höheren Zentren des ZNS

• im oberen Gastrointestinaltrakt und Herz


Prokinetika

Metoclopramid

UAW • sehr häufig Somnolenz, Sedierung

• Depression

• Asthenie (= Kraftlosigkeit, Schwäche)

• Hypotonie

• Diarrhö

• hormonelle Störungen bei längerer Anwendung

• extrapyramidal-motorische Symptome

Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet

Beim Auftreten extrapyramidal-motorischer Symptome sofort absetzen!

Bei längerer Anwendung können irreversible Spätdyskinesien auftreten

(in allen Altersgruppen)

=> maximal 3 Monate anwenden!


Prokinetika

Domperidon

• nur wenig ZNS-gängig

• Wirkungsmechanismus:

Blockade peripherer D2-Rezeptoren

(auch in der Chemorezeptoren-Triggerzone der Area postrema, da

außerhalb der Blut-Hirn-Schranke!)

=> antiemetisch und schwach prokinetisch wirksam

IND • Besserung der Symptome Übelkeit und Erbrechen

• Motilitätsstörungen des oberen Magen-Darm-Traktes

UAW • häufig Mundtrockenheit

• sonstige UAW wie bei Metoclopramid, jedoch deutlich seltener

• extrapyramidal-motorische Symptome

INT • Metabolisierung v.a. über CYP3A4 => Interaktionspotenzial


Prokinetika

Erythromycin

• Makrolid-Antibiotikum => Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese

• zusätzlich Stimulation von Motilin-Rezeptoren

Wichtige Lokalisationen

gastrointestinaler Hormone

Murphy and Bloom, Nature 2006

• Anwendung von Erythromycin

als Prokinetikum ist kritisch zu

betrachten, da das Risiko der

Resistenzbildung von Bakterien

besteht.

=> Auslösen von Kontraktionen von Antrum und Duodenum

=> prokinetisch wirksam


Antiadiposita


• Von den US-Amerikanern mit BMI > 29 leiden 61 % an Typ-2-Diabetes,

17 % an KHK / Hypertonie und 21 % an Gallenblasenerkrankungen

• Durch Adipositas verursachte Kosten in den USA: 137 Mrd. US-$ / Jahr

• Übergewicht: BMI > 25

Adipositas: BMI > 30

• ca. 50 % der deutschen Bevölkerung gelten als

adipös und 20 % als stark adipös

Adipositas

www.reinercalmund.de


Adipositas


• erste Maßnahme zur Gewichtsreduktion:

Ernährungsumstellung und vermehrte Bewegung!

• zusätzliche Pharmakotherapie ist nur sinnvoll, wenn

mit Basisprogramm nach 3 - 6 Monaten keine Gewichtsabnahme von

mind. 5 % erzielt wurde

ein BMI ≥ 30 kg/m2 oder

ein BMI ≥ 28 kg/m2 mit Risikofaktoren vorliegt

Adipositas


• Inhibition gastrointestinaler Lipasen (Wirkstoff wird nicht resorbiert)

=> Hemmung der Fettresorption

• Einnahme zu fetthaltigen Hauptmahlzeiten

• Supplementierung fettlöslicher Vitamine (v.a. Vitamin E und Betacarotin) sinnvoll

• max. Behandlungsdauer: 2 Jahre (gemäß der Dauer der Klinischer Studien)

Antiadiposita

Orlistat

IND

UAW • gastrointestinal (Fettstühle, Flatulenz, Stuhlinkontinenz)

• ZNS (Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit)

• Menstruationsbeschwerden

• Infektionen der Harn- und Atemwege

• Behandlung adipöser Patienten mit BMI ≥ 30 kg/m2 oder

von übergewichtigen Patienten mit BMI ≥ 28 kg/m2 mit Risikofaktoren

• > 90 % der Patienten setzen Orlistat innerhalb eines Jahres aufgrund von

Unverträglichkeit und/oder nicht ausreichender Wirksamkeit ab!


• Markteinführung 1999

• ursprünglich als Antidepressivum entwickelt

• Inhibition der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin

• zusätzliche Wirkung: Appetithemmung

• => als Antiadipositum vermarktet

• (geringfügige) Gewichtsreduktion in klinischen Studien belegt

• UAW:

Antiadiposita

Sibutramin

kardiovaskulär (Tachykardie, Hypertonie, Flush)

gastrointestinal (Obstipation, Übelkeit)

ZNS (Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel)

• 2010: EMA empfiehlt Ruhen der Zulassung -> Marktrücknahme


Antiadiposita

Rimonabant

• Markteinführung 2006

• Antagonist am CB1-Cannabinoid-Rezeptor

(u.a. in ZNS und Adipozyten)

• Stimulation von CB1-Cannabinoid-Rezeptoren durch

Endocannabinoide / Cannabis bewirkt

Hemmung der Neurotransmitter-Ausschüttung

gesteigertes Hungergefühl

• UAW:

• Marktrücknahme 2008 aufgrund häufiger Depressionen und anderer psychischer Störungen

psychische Störungen: Depression, Angstzustäde, Suizid (!)

Übelkeit

Schwindel

• => Rimonabant wurde als Antiadipositum vermarktet

• (geringfügige) Gewichtsreduktion in klinischen Studien belegt


Behandlung von Gallensteinen


Gallensteine (Cholelithiasis)

• Prävalenz ca. 15 % (♀) bzw. 7,5 % (♂)

• Prävalenz bei Morbus Crohn und Leberzirrhose ca. 30 %

• Steinarten:

a) zu 80 % Cholesterin-Steine und

gemischte Steine mit > 70 % Cholesterin

b) zu 20 % Bilirubin- (Pigment-) Steine

• Symptome:

zu 75 % asymptomatisch (= stumme Gallensteine)

zu 25 % symptomatisch:

Gallenkoliken mit Schmerzen im rechten und mittleren Oberbauch, oft in

den Rücken und die rechte Schulter ausstrahlend

unspezifische Oberbauchbeschwerden, z.B. Völlegefühl, Meteorismus,

Unverträglichkeit von fetten Speisen

http://www.med.umich.edu

a) b)


Therapie der Cholelithiasis

• Asymptomatische Gallensteine: keine Behandlungsnotwendigkeit

(nur 25 % der Betroffenen entwickeln im Laufe von 25 Jahren Beschwerden)

• Symptomatische Gallensteine:

1) Behandlung von Gallenkoliken:

Butylscopolaminiumbromid

• Parasympatholytikum, Muskarinrezeptor-Antagonist

• nicht ZNS-gängige quartäre Ammoniumverbindung

• bei parenteraler Applikation gute Wirksamkeit

• nach oraler oder rektaler Applikation fragliche Wirksamkeit, da geringe

Resorption (3 bzw. 8 %)

• häufig anticholinerge UAW

Metamizol

• analgetisch, antipyretisch und spasmolytisch wirksam

• Möglicher Wirkmechanismus: Antagonist an TRPA1-Rezeptoren

• schwerste UAW: Agranulozytose (jedoch sehr selten)

• bei zu schneller i.v. Injektion Schock möglich => i.v. nur als Kurzinfusion


Therapie der Cholelithiasis

• Symptomatische Gallensteine:

2) Beseitigung der Gallensteine

Cholecystektomie = chirurgische

Entfernung der Gallenblase

(wird meist laparoskopisch durchgeführt)

extrakorporale Stoßwellenlithotripsie

(= ESWL) mit Schallwellen aus einem

„Nierensteinzertrümmerer“

systemische Litholyse z.B. mit Ursodeoxycholsäure

Laparoskopische Entfernung

der Gallenblase

Hemmung der biliären Cholesterinsekretion und der

intestinalen Cholesterinresorption

nur Auflösung von Cholesterinsteinen möglich

UAW: häufig Diarrhö

bei ca. 60 % der behandelten Patienten innerhalb

von 6 – 24 Monaten erfolgreich

Nachteil: bei ca. 40 % der behandelten Patienten

treten innerhalb von 5 Jahren Rezidive auf

Nierensteinzertrümmerer

https://de.wikipedia.org

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