Allgemeine Pharmakologie

Antibiotika

Therapie der Infektionskrankheiten: Geschichte

• Salvarsan: Paul Ehrlich (1909)• Penicillin G: Alexander Fleming (ab 1928)- therap. Anwendung: Florey und Chain (ab 1939)

A. Fleming1881-1955

P. Ehrlich1854-1915

Therapie der Infektionskrankheiten: Geschichte

• Sulfonamide: Gerhard Domagk (Prontosil, 1935)• Streptomycin: Salomon Abraham Waksman (1944)• erstes Oralpenicillin (1952)• Tetrazyklin, Erythromycin (1950er)• Cephalosporine: Guiseppe Brotzú (1960er)• >50 Aminopenicilline & Cephalosporine (1970er)

GJP. Domagk1895-1964

1985 Carbapeneme

1983 Fluorchinolone

Angriffspunkte von Antibiotika bei Bakterien

Bindung an 30S-Untereinheit

Bacitracin,

Cycloserin

Daptomycin: Lipopeptid-Antibiotikum

(Tuberkulosebehandlung)

(Linezolid)

Wirkungstypen von Antibiotika:

Bakteriostase:(reversible) Hemmung der BakterienvermehrungMHK: minimale Hemmkonzentration

Bakterizidie:KeimabtötungMBK: minimale bakterizide Konzentration

Zellwandsynthese:ß-LactamantibiotikaGlykopeptide

Wirkungstypen von Antibiotika:

Proteinsynthese:AminoglykosideSulfonamideTetrazyklineMacrolideLincosamide

Nucleinsäuresynthesebzw. -integrität:GyrasehemmerNitroimidazole

bakterizid + bakteriolytischbakterizid

bakterizidbakteriostatischbakteriostatischbakteriostatischbakteriostatisch

bakterizid bakterizid

Antibiotika-Wirkspektrum

Breitspektrum-Antibiotika:→ gegen diverse Bakterienspezies→ kalkulierte Initial-Therapie (Blindtherapie)Bsp.: Piperacillin bei Atemwegsinfekten

Kombinationen bei lebensbedrohlichen Infekten

Schmalspektrum-Antibiotika:→ nur wirksam gegen wenige Erreger→ gezielte Therapie (z.B. nach mikrobiol. Diagnostik)Bsp.: Penicillin G gegen Streptokokken

Resistenz:

MHK höher als die höchste erreichbare (und nicht toxische) Serum- bzw. Gewebe-konzentration des Antibiotikums

• natürliche Resistenz: „Lücke im Wirkspektrum“

• mutationsbedingte Resistenz:

• spontan: vor der der Therapie erworbene Resistenz• sekundär: während der Therapie erworbene Resistenz

(Transposons, Plasmide)

• Veränderung der Zielstruktur des AB im Bakterium

• Verringerung der Konzentration des AB im Bakterium (Vermindertes Eindringen durch z.B. modifizierte Porine, Efflux-Pumpen)

• Inaktivierung des AB

Antibiotikaresistenz: Mechanismen

PBP2a: geringe Bindungs-affinität

Inaktivierung

reduzierteZellwandpermeabilität

Antibiotikaresistenz: Mechanismen

Inaktivierung des Antibiotikums

Zeitliche Entwicklung der ResistenzlageVerbrauch von Makroliden u. vgl. Substanzen

Antibakterielle Chemotherapie

•Auswahl der Substanz nach Art der Infektion, vermutetes Erregerspektrum, Antibiogramm

•Kritische Indikationsstellung, keine Routine-Anwendung, strenge Indikation bei Reserve-Antibiotika und Breitspektrum-Antibiotika!

•Richtige Dosis und Dauer einhalten! Gefahr des Überlebens weniger empfindlicher Keime, Reinfektion, Resistenzentwicklung! Behandlung auch nach Abklingen der akuten Symptome fortführen!

Zellwandsynthese:ß-LactameFosfomycinCycloserinBacitracinGlykopeptide

Hauptangriffspunkte von Antibiotika

Proteinsynthese:AminoglykosideTetrazyklineMacrolideLincosamide

RNA

Protein

DNA

Zytoplasmamembran

Zellwand

Nucleinsäuresynthesebzw. -integrität:GyrasehemmerNitroimidazole

Penicilline

Cephalosporine

ββββ-Lactam-Antibiotika

MonobactameCarbapeneme Cephamycine

Murein

Aufbau der Bakterienzellwand

PBP1 A B, 2, 3: Transpeptidasen PBP4, 5, 6: Carboxypeptidasen

LysD-Ala

Transpeptidase

LysD-Ala

Mureinaufbau: Wirkmechanismus der ββββ-Lactame

6-Aminopenicillansäure

ββββ−−−−Lactame: Penicilline

Penicillin

D-Ala-D-Ala

Penicillin bindet an die Transpeptidase und blockiert sie irreversibel durch eine kovalente Reaktion

Penicillin G: Bakterizidie, Lyse

Wirkungslos bei Zellwandlosen Keimen! (Mykoplasmen) !

Penicilline – Schmalspektrum-P.

Säure-stabilität

Penicillinase-stabilität

Wirkspektrum

Phenoxypenicilline- Penicillin V - Propicillin

ja nein wie Benzylp.

Isoxazolylpenicilline- Oxacillin- Dicloxacillin- Flucloxacillin

ja ja wie Benzylp. (<10% Wirkstärke) Staphylokokken (nicht MRSA)

Benzylpenicilline- Penicillin G - Depotpenicilline

nein nein Gr+ Kokken und Stäbchen (Streptokokken, Pneumokokken, Bacillus

anthracis, Corynebacterium)

Gr- Kokken (Gono-, Meningokokken)

Spirochäten (Treponema, Borelia)

Gr- Anaerobier (Clostridien)

Penicilline – Breitspektrum-P.

Säure-stabilität

Penicillinase-stabilität

Wirkspektrum

Aminopenicilline- Ampicillin (i.v.) - Amoxycillin- Bacampicillin

Acylaminopenicilline- Azlocillin- Mezlocillin- Piperacillin

ja nein

nein nein

wie Benzylp. nur schwächer Enterokokken

Gr- Stäbchen(E. coli, Haemophilus)

wie Benzylp. nur schwächer erweiterter Gram-Bereich (Pseudomonas, Klebsiella)

Penicilline + ß-Lactamase-inhibitoren Amoxycillin

Ampicillin

= Augmentan®

= Unacid®

Piperacillin

= Tazobac®

+

+

+

Penicilline - Pharmakokinetik

Penicillin G: säurelabil - parenteralPenicillin V: säurestabil - oralAminopenicilline: oral

wirkungslos bei intrazellulären Keimen! (z.B. Chlamydien)

BHS wichtige Barriere

Aminopenicilline auch biliär

Penicilline - Nebenwirkungen

Allergie(1-10 % !)

Anaphylaxie (0,05%, in 10% letal)ExanthemVaskulitis

Neurotoxizität Krampfanfälle (intrathekale Gabe,Meningitis, Epilepsie, Niereninsuff.)

Pseudoallergie Exanthem, Neutro, Granulopenie,Schüttelfrost, Myalgie („drug fever“)

(*) Beeinträchtigung Vit. K-produzierender Darmkeime

Darmflora ↓↓↓↓ Durchfälle, Pseudom. KolitisVitamin K-Mangel (*)

sehr große therapeutische Breite

CephalosporineCephalosporine -- GrundgerüstGrundgerüst

.

aabb

a: a: DihydrothiazinringDihydrothiazinring

b: b: ββ--LactamringLactamring

Störung der Mureinsäuresynthese und damit der Störung der Mureinsäuresynthese und damit der Bakterienzellwandsynthese Bakterienzellwandsynthese →→Wirkung nur auf Wirkung nur auf proliferierendeproliferierendeKeime Keime → → bakterizide Wirkungbakterizide Wirkung

Verteilung: im ExtrazellulVerteilung: im Extrazelluläärraum, Elimination rraum, Elimination üüberwiegend berwiegend renalrenal, , Ausnahme: Ausnahme: CeftriaxonCeftriaxon 40% 40% bilibiliäärr

Cephalosporine (i.v.)

Basiscephalosporine -Cefazolin(nur Staph. Penicillase-stabil)

ÜbergangscephalosporineCefuroxim u.a.

AnaerobiercephalosporineCefoxitin

BreitspektrumcephalosporineCefotaxim, Ceftriaxon(stabil gegenüber zahlreichen β-Lactamasen)

Wirk-spektrum

Gram- Gram+PseudomonasPseudomonas--CephalosporineCephalosporineCeftazidimCeftazidim

Oral-Cephalosporine:Anwendung

Gruppe 1- Cefalexin

Gruppe 2- Cefachlor- Cefadroxil

3. Generation - Cefuroxim-Axetil- Cefpodoxim-Proxetil- Cefixim- Cefibuten

w.o.,dazu versch. Spezial-Indikationen

Atemwege,Haut/Weichteile,HNO-Bereich,Harnwege

Wirk-spektrum

gr-gr+

1.1. CefazolinCefazolin--GruppeGruppe ((BasisBasis--CephalosporineCephalosporine))

2.2. CefuroximCefuroxim--GruppeGruppe ((IntermediärIntermediär--CephalosporineCephalosporine))

3.3. CefoxitinCefoxitin--GruppeGruppe ((CephamycineCephamycine, , AnaerobierAnaerobier--wirksamwirksam))

4.4. CefotaximCefotaxim--GruppeGruppe ((BreitspektrumBreitspektrum--CephalosporineCephalosporine))

5.5. CeftazidimCeftazidim--GruppeGruppe ((PseudomonasPseudomonas--CephalosporineCephalosporine))

6.6. CefalexinCefalexin--GruppeGruppe (klassische (klassische OralcephalosporineOralcephalosporine))

7.7. CefiximCefixim--GruppeGruppe ((OralcephalosporineOralcephalosporine mit erweitertem Spektrum)mit erweitertem Spektrum)

ββββββββ--LactameLactame: : CephalosporineCephalosporine

Cephalosporine – Nebenwirkungen

• große therapeutische Breite (nicht: Enterokokken. MRSA, intrazelluläre Erreger)

• Allergien, Kreuzallergie Penicilline/Cephalosporine 5%

• Diarroe (Oralceph.: nur selten pseudomembranöse Kolitis)

• Alkoholintoleranz (Antabus): Übelkeit, Erbrechen, Hautrötung

• Gerinnungsstörung (Vitamin K-Antagonismus)

Zellwandsynthese:ß-LactameFosfomycinCycloserinBacitracinGlykopeptide

Hauptangriffspunkte von Antibiotika

Proteinsynthese:AminoglykosideTetrazyklineMacrolideLincosamide

RNA

Protein

DNA

Zytoplasmamembran

Zellwand

Nucleinsäuresynthesebzw. -integrität:GyrasehemmerNitroimidazole

Angriffspunkt Zellwandsynthese

Fosfomycin

• breites Wirkspektrum: v.a. gram positive Keime

• sehr gute Gewebegängigkeit

• Staphyloccocus aureus Infektionen:bei schwer erreichbarem Infektionsherd (z.B. Osteomyelitis)bei multiresistenten Erregernbei β-Lactam-Allergie

• UAWs: Exantheme, Kopfschmerzen, Leberenzymerhöhung

Cycloserin

•wasserlöslich, aber sehr pH-labil

•wirksam gegen gr+ und gr—Keime

•I: Tuberkulosestämme, die gegen Mittel der 1. Wahl resistent sind

•UAWs: ZNS: Kopfschmerzen, Tremor, Psychosen und Krämpfe

Bacitracin

•Cyclisches Peptid aus Bacillus subtilis

•Aktiv gegen gr+-Keime

•Lokale Anwendung in Gelenken, offenen Wunden und in der Pleurahöhle

•UAWs: Nephrotoxisch

Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin)

Lys

D-Ala

Gly

Vancomycin

Bindung an

D-ALA-D-ALA verhindertQuervernetzung

Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin)RESERVEANTIBIOTIKA!

• keine orale Resorption (für systemische Therapie parenterale Gabe erforderlich)

• orale (=lokale) Therapie der pseudomembranösenColitis (Clostridium difficile)

• systemische Therapie: multi-resistente gr+ Erreger (MRSA, Amp.-resistente Enterokokken)

Nebenwirkungen

• Nephrotoxizität, Ototoxizität• Allergie, Histaminfreisetzung • Blutruckabfall• Phlebitis (Entzündung venöser Gefäße)

bei i.v.-Gabe

Wirkort Zellmembran:Lipopeptid-AntibiotikaDaptomycin

•aerobe und anaerobe gr+ Erreger, einschließlich Staphylococcusaureus, MRSA, Peptostreptococcen, Clostridien

•i.v.: nach oraler Gabe keine ausreichende Resorption

•Ausscheidung: renal

•Ind.: komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen bei Erwachsenen

Lipopeptid-Antibiotika: DaptomycinWirkmechanismus:

•Eindringen mit Lipidkette in Membran

•Oligomerisation

•Ausbildung von Transmembran-Poren/Kanäle

•Ausstrom von K+

•Depolarisation und Zelltod

Zellwandsynthese:ß-LactamantibiotikaGlykopeptide u.a.

Hauptangriffspunkte Antibiotika:

Proteinsynthese:AminoglykosideTetrazyklineMacrolideLincosamide

RNA

Protein

DNA

Zytoplasmamembran

Zellwand

Nucleinsäuresynthesebzw. -integrität:GyrasehemmerNitroimidazole

Antibiotika: Interferenz mit Translation30S UE

50S UE