Arzneiverordnung in der Praxis -...

THERAPIEEMPFEHLUNGEN DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT 1. AUFLAGE 2002

Arzneiverordnungin der Praxis

ARZNEIMITTELKOMMISSIONDER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT

Evidenz in der Medizin

Kategorien zur Evidenz

Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinischeStudien (z. B. randomisierte klinische Studie) bzw. durch eine oder mehrere valideMetaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z. B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate,valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrereMetaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder schädigendeWirkung belegen. Dies kann begründet sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Die Wirksamkeit eines Arzneimittels bzw. einer therapeu-tischen Maßnahme kann nur dann als nachgewiesengelten, wenn hierzu Belege, d. h. eine ausreichende»Evidenz«, aus validen klinischen Prüfungen vorliegen.

In der Wertigkeit haben Nachweise zum Erreichenbedeutender therapeutischer Ziele wie Reduktion vonMorbidität und Letalität Vorrang vor Nachweisen derBeeinflussung von Surrogatparametern wie z. B.Senkung von LDL-Cholesterin oder Blutdruck. DerWirksamkeitsnachweis sollte wichtigste Grundlage füreine therapeutische Entscheidung sein.

Die Therapieempfehlungen versuchen daher, ins-besondere mit den »Kategorien zur Evidenz« trans-

parent zu machen, für welchen Wirkstoff und für welche Indikation eine Wirksamkeit belegt ist.Ergebnisse biometrischer Untersuchungen könnenaber nur eine Grundlage der ärztlichen Therapie-entscheidung sein, bei der eine Vielzahl individuellerGegebenheiten des einzelnen Patienten berücksichtigtwerden muss. Hinzu kommt, dass es nicht für alle therapeutischen Maßnahmen Belege zur Wirksamkeitgibt bzw. geben kann. Auch für diese Situation findensich in den Therapieempfehlungen Hinweise. Letztlichist der Arzt hier gefordert, auf der Basis bislang vor-liegender Kenntnisse und Erfahrungen das für denPatienten Richtige zu tun.

Evidenz in der Medizin

INHALT

VORWORT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

GRUNDLAGEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Vorbemerkungen zur Pathologie und Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . 5

Definition und Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

THERAPIE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Indikationsstellung zur Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Therapieziel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Nichtmedikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Pharmakotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Hinweise zu einzelnen Wirkstoffen/Wirkstoffgruppen . . . . . . . . . . . . . . 14

LITERATUR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

ANHANG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Kurzgefasster Leitlinien-Report zur Methodik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Empfehlungen zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

Inhaltlich abgestimmt mit der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG)

AVP-Sonderheft Therapieempfehlungen, 1. Auflage, Oktober 2002

Diabetes mellitus ~ 1. Auflage 2002 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

4

VORWORT

Mit mehr als 5 Millionen Diabetikern, davon etwa 90 % mit einem Diabetes

mellitus Typ 2, stellt diese Erkrankung eine bedeutende gesundheitspolitische,

aber insbesondere hinsichtlich Prävention und Behandlung von Folgeerkran-

kungen auch eine große individualmedizinische Herausforderung dar. Zur

Behandlung des Diabetes mellitus existiert eine kaum noch überschaubare

Fülle an Studien mit verschiedenstem methodischem Niveau, Metaanalysen,

Literaturübersichten und therapeutischen Empfehlungen.

Die vorliegende »Therapieempfehlung« nach Nr. 14 der Arzneimittel-Richt-

linien versucht daher, wie alle Leitlinien der Arzneimittelkommission, auf der

Grundlage der Prüfung insbesondere der Primärliteratur Transparenz zu

Wirksamkeit, aber auch Sicherheit der einzelnen Therapieansätze zu schaffen.

Nach Auffassung der Arzneimittelkommission sind derartige Daten aus validen

klinischen Studien an erster Stelle in therapeutische Entscheidungen ein-

zubeziehen, auch wenn sie aufgrund der bekannten Limitierungen solcher

Studien und der gebotenen Beachtung des Individualfalles keinesfalls die

alleinige Grundlage für ärztliches Handeln darstellen können.

Die vorliegende Therapieempfehlung konzentriert sich dabei auf die Behand-

lung mit Antidiabetika, während bezüglich der gleichrangig wichtigen Prinzi-

pien zu Prävention oder Therapie von Folgeerkrankungen bzw. Komplikationen

auf andere Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission oder anderer

Gesellschaften verwiesen sei (1, 2, 3, 4).

Diese Therapieempfehlungen repräsentieren den Konsens der jeweiligen

Fachmitglieder, der allgemeinmedizinischen Kommissionsmitglieder und des

Vorstandes der Arzneimittelkommission und stellen auch eine wesentliche

Grundlage für die Erarbeitung der Nationalen Versorgungs-Leitlinie Diabetes

mellitus Typ 2 dar (5).

Prof. Dr. med. R. Lasek

Prof. Dr. med. B. Müller-Oerlinghausen (Vorsitzender)

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

1. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der arte-riellen Hypertonie. Arzneiverordnung in der Praxis 1998 (1. Auflage). Sonderheft. NeueAuflage in Vorbereitung.

2. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie derFettstoffwechselstörungen. Arzneiverordnung in der Praxis 1999 (2. Auflage).Sonderheft. Neue Auflage in Vorbereitung.

3. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Primär- undSekundärprävention des ischämischen Insults. Arzneiverordnung in der Praxis 1999.Sonderheft.

4. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie vonTabakabhängigkeit. Arzneiverordnung in der Praxis 2001. Sonderheft.

5. Nationales Programm für Versorgungs-Leitlinien bei der Bundesärztekammer. Arbeits-gemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), Arznei-mittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Deutsche Diabetes Gesellschaft, DeutscheGesellschaft für Innere Medizin e. V., Fachgesellschaft Diabetes Sachsen (Hrsg.): Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2. Kurzfassung. Z Ärztl FortbildQualitätssich 2002; 96 (Suppl. II).

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Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Diabetes mellitus ~ 1. Auflage 2002

Vorbemerkungen zurPathologie undPathophysiologie

Unter dem Begriff Diabetes mellitus wer-den chronische Stoffwechselerkran-kungen mit dem Leitsymptom Hyper-glykämie zusammengefasst. Ursachensind unzureichende Insulinsekretion,unzureichende Insulinwirksamkeit(Insulinresistenz) oder beide Störun-gen gemeinsam. Außer dem Glucose-stoffwechsel sind auch der Protein-,Lipid- und Elektrolytstoffwechsel und inderen Folge zahlreiche Körperfunk-tionen betroffen.

Dem Diabetes mellitus Typ 2 liegteine Insulinresistenz in Verbindung miteiner gestörten Insulinsekretion zugrun-de. Letztere ist dadurch gekennzeichnet,dass bei Krankheitsbeginn die Insulin-sekretion nach einem Sekretionsreiz inder Frühphase verspätet und unzurei-chend eintritt, während der Insulin-spiegel des Blutes basal und in derSpätphase normal oder sogar erhöhtsein kann (Hyperinsulinämie). Erst imweiteren Krankheitsverlauf kann dieInsulinsekretion auch in der Spätphaseund basal zum Erliegen kommen.

Der Diabetes mellitus Typ 2 beruhtnach heutiger Erkenntnis auf einer gene-tisch bedingten Krankheitsbereitschaft.Zur Entwicklung des klinischenKrankheitsbildes kommt es unter demEinfluss sog. Manifestations- oderRisikofaktoren, die häufig in Form desmetabolischen Syndroms vorliegen(Tabelle 1).

Wichtigster Einzelfaktor ist dieAdipositas, besonders wenn eine vis-zerale Fettverteilung vorliegt. Adiposi-tas, Bewegungsarmut und Dyslipo-proteinämie führen zur Insulinresistenz.Dadurch kann die primär genetischeInsulinresistenz so verstärkt werden,dass bei prädisponierten Personen dieKompensationsfähigkeit der Insulin-sekretion überfordert ist.

Die essenzielle Hypertonie ist gleich-falls mit Insulinresistenz assoziiert. Sie istein Prädiktor des Diabetes mellitus Typ2, aber kein Manifestationsfaktor.

Der Diabetes mellitus Typ 2 beginntin aller Regel symptomarm. Aufgrundepidemiologischer Studien kann manextrapolieren, dass die Erkrankung in

der Regel mindestens 6-8 Jahre vorStellung der klinischen Diagnose mani-fest geworden war. Der Manifestations-gipfel (max. Inzidenz) liegt vor dem 60.Lebensjahr, die höchste Prävalenz bei65-70 Jahren. Durch erfolgreiche Be-handlung der Manifestationsfaktorenund des damit assoziierten metaboli-schen Syndroms, besonders durchUmstellung der Ernährung, ver-mehrte körperliche Aktivität undReduktion des Körpergewichts, wird

die Diabetestherapie erleichtert. Oftgelingt es in den Anfangsstadien, dieErkrankung in die Latenz zurückzu-drängen.

Das metabolische Syndrom istwesentlich für das bei Diabetes mellitusTyp 2 besonders hohe kardiovaskulärebzw. Makroangiopathierisiko verant-wortlich. Typ-2-Diabetiker sind aberebenso wie Typ-1-Diabetiker auch demRisiko von Mikroangiopathie undNeuropathie ausgesetzt. Die häufig

GRUNDLAGEN

Tabelle 1: Manifestationsfördernde Faktoren des Diabetes mellitus Typ 2

� Höheres Lebensalter� Metabolisches Syndrom

(Hauptsymptome: Stammfettsucht, Insulinresistenz, Hyperinsulinämie,

gestörte Glucosetoleranz, Dyslipoproteinämie, Albuminurie *, Hypertonie)� Körperliche Inaktivität

* Merkmal nur in Definition der WHO1

Tabelle 3: Ätiologische Klassifizierung des Diabetes mellitus nach ADAExpert Committee 19988

� Typ-1-Diabetes mellitus (B-Zellzerstörung, die gewöhnlich zum absolutenInsulinmangel führt)a) immunologisch bedingtb) idiopathisch

� Typ-2-Diabetes mellitus (kann von vorherrschender Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu vorherrschender Insulinsekretionsstörung mitInsulinresistenz reichen)

� Andere spezifische Typen des Diabetes mellitusa) genetische Störungen der ß-Zellfunktionb) genetische Störungen der Insulinwirkungc) Krankheiten des exokrinen Pankreasd) Endokrinopathiene) medikamentös oder chemisch induziertf) infektiösg) seltene Formen des immunologisch bedingten Diabetes mellitush) andere genetische, manchmal mit Diabetes mellitus assoziierte Syndrome

� Gestationsdiabetes

Tabelle 2: Altersbezogener durchschnittlicher Verlust an Lebensjahren beiDiabetes mellitus Typ 2. Nach Panzram 19912 [1) Marks 19713, 2) Goodkin19754, 3) Panzram 19815, 4) Wolter 19866, 5) Schneider 19917]

Lebensalter Verlorene Lebensjahre1) 2) 3) 4) 5)

40-49 8 10 7-8 6-12 1650-59 6 6 5-6 4-9 1060-69 4 5 4 2-6 4≥ 70 - - 3 - 1,5-3

vorbestehende Hypertonie begünstigtdie Entwicklung der Mikroangiopathie,besonders in der Niere. Altersbedingtverläuft die Retinopathie bei Typ-2-Patienten häufiger unter dem Bild einerMakulopathie als unter dem Bild einerproliferativen Retinopathie. Die Neuro-pathie tritt besonders früh und häufigauf. Aufgrund der Morbidität an Vor-läufer- und Folgeerkrankungen wird dieLebenserwartung deutlich einge-schränkt (Tabelle 2).

Definition undKlassifikation

Nach einem Vorschlag der amerikani-schen Diabetesgesellschaft und derWHO wird die frühere Klassifizierungdes Diabetes mellitus (Definition siehe»Vorbemerkungen zur Pathologie undPathophysiologie«), die sich an klini-schen und therapeutischen Merkmalenorientierte, durch eine ausschließlichätiologisch begründete Klassifizierungersetzt. Unterschieden werden der Typ-1-Diabetes mellitus (ursprünglich IDDM,insulinabhängiger Diabetes mellitus),der Typ-2-Diabetes mellitus (früherNIDDM, nicht-insulinabhängiger Diabe-tes mellitus), eine größere Gruppe selte-

ner anderer spezifischer Diabetestypenund der Gestationsdiabetes (Tabelle 3).

Man rechnet in Deutschland mitmehr als 5 Mio. Diabetikern, einschließ-lich der nicht diagnostizierten Personen7-8 % der Erwachsenenbevölkerung9,davon etwa 5-8 % mit Typ-1- und etwa90 % mit Typ-2-Diabetes mellitus.Diese häufigen Diabetestypen unter-scheiden sich nicht nur ätiologisch, son-dern auch durch ihr klinisches Bild(Tabelle 4). Beim Typ-2-Diabetes mellitushat sich die zusätzliche Unterscheidungin Patienten mit und ohne Adipositas kli-nisch bewährt.

Diagnostik

Die Diagnostik soll1. das Vorliegen einer Störung des

Glucosestoffwechsels abklären und2. ggf. deren ätiologische

Klassifizierung ermöglichen sowie3. Begleit- und Folgekrankheiten und

deren Risikofaktoren erkennen.

Zu 1: Diagnostik der Glucose-stoffwechselstörungIn Anlehnung an die Kriterien der ADA8

kann ein Diabetes nach der European

Policy Group 199910 und der DeutschenDiabetes Gesellschaft (DDG)11 durchdrei Kriterien festgestellt werden(Abbildung 1, Tabelle 5).

Wenn kein Notfall vorliegt, der sofor-tiges therapeutisches Handeln erfordert,soll die Diagnose erst gestellt werden,wenn pathologische Befunde an einemFolgetag bestätigt wurden.

Es gibt eine Gruppe von Personen,deren Blutzucker zwar nicht die Kriterieneines Diabetes erfüllt, jedoch über demeindeutig normalen Bereich liegt. Essind dies:1. Personen mit pathologischer Glu-

cosetoleranz (Impaired GlucoseTolerance, IGT), die definiert ist als 2-Stunden-Blutplasmaglucose > 140mg/dl und < 200 mg/dl, sowie

2. Personen mit pathologischerNüchternglucose (Impaired FastingGlucose, IFG). Diese ist definiert alsBlutplasmaglucose > 110 mg/dl und< 126 mg/dl.Bei diesen Gruppen handelt es sich

um Hochrisikopersonen für Diabetesund Makroangiopathie, die sorgfältigbeobachtet und denen Maßnahmen zurBeseitigung der manifestationsfördern-den Faktoren (Tabelle 1) angebotenwerden sollen.

GRUNDLAGEN

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Tabelle 4: Merkmale des Typ-1- und Typ-2-Diabetes

Merkmal Typ 1 Typ 2

Erblichkeit gering starkGene HLA assoziiert nicht bekanntPathogenetische Hauptprinzipien Insulitis mit Insulinmangel Insulinresistenz, gestörte InsulinsekretionImmunphänomene in der Regel vorhanden fehlenMetabolisches Syndrom in der Regel fehlend in der Mehrzahl vorliegendManifestationsalter etwa zur Hälfte Kinder und mittleres und höheres Erwachsenenalter,

Jugendliche in zunehmendem Maße auch beiKindern und Jugendlichen

Sonderform: MODY = maturity-onset diabetes of the young

Klinische Manifestation meist innerhalb Tagen bis Wochen schleichend über JahreStoffwechsel oft labil, zur Ketose neigend meist stabil mit Dyslipoproteinämie,

Ketoseneigung gering

Komplikationenakute therapiebedingte Hypoglykämien, selten Ketose, hyperosmolares und

diabetisches Koma diabetisches Koma, therapiebedingteHypoglykämien

chronische Mikroangiopathie, Makroangiopathie,Neuropathie, Neuropathie,Makroangiopathie Mikroangiopathie

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Da der Typ-2-Diabetes mellitus häufigjahrelang unentdeckt bleibt, kommtdem Screening auf Diabetes mellituseine große Bedeutung zu. Die orientie-rende Bestimmung der Blutglucose istbei allen Risikopatienten zu empfehlen.

Die HbA1c-Bestimmung ist zur Dia-gnostik des Diabetes mellitus nichtgeeignet. Die Insulin- oder C-Peptid-bestimmung ist hierbei überflüssig.

Zu 2: Ätiologische KlassifizierungIm ärztlichen Alltag kann man sich anfolgende Regeln halten:

Der Typ-1-Diabetes kann meist auf-grund der Klinik (klassische Symptome,rascher Manifestationsverlauf, keinmetabolisches Syndrom, meist negativeFamilienanamnese) und aufgrund vonLaborbefunden, z. B. Immunmarker wie

Inselzellantikörper (ICA), und/oderGlutamatdecarboxylase-Antikörper(GADA) identifiziert werden. DieBestimmung dieser Immunmarker istden Fällen vorbehalten, in denen dieKlassifikation schwierig, aber wichtig ist.

Die Diagnose des Typ-2-Diabetes istdagegen eine Ausschlussdiagnose (keinTyp-1-Diabetes mellitus, kein andererspezifischer Diabetes mellitus, kein

GRUNDLAGEN

Abbildung 1: Diagnosealgorithmus für den Diabetes mellitus Typ 2 (IGT = Impaired Glucose Tolerance, IFG = ImpairedFasting Glucose, zur Umrechnung zwischen Blutglucose und Plasmaglucose siehe Tabelle 5)

Symptome des Diabetes mellitus vorhanden(Polyurie, Polydipsie, ansonsten unerklärlicher Gewichtsverlust)

Dia

bete

s m

ellit

usIG

TIF

G

Nüchtern-Vollblutglucose � 6,1 mmol/l (� 110 mg/dl)

Nüchtern-Vollblutglucose � 6,1 mmol/l (� 110 mg/dl)bei Messung an zwei verschiedenen Tagen

oder

oder

oder

Nüchtern-Vollblutglucose � 6,1 mmol/l (� 110 mg/dl) und� 7 mmol/l (� 126 mg/dl)

Nicht-Nüchtern-Vollblutglucose (kapillär) � 11,1 mmol/l (� 200 mg/dl)

Nicht-Nüchtern-Vollblutglucose (kapillär) � 11,1 mmol/l (� 200 mg/dl)bei Messung an zwei verschiedenen Tagen

Keine Symptome des Diabetes mellitus vorhanden

� 11,1 mmol/l (� 200 mg/dl) und� 7,8 mmol/l (� 140 mg/dl)

� 11,1 mmol/l (� 200 mg/dl)

oGTT: Blutglucose (kapillär) 2 Std. nach oraler Belastung mit 75 g Glucose

Gestationsdiabetes). Sie wird gestütztdurch eine positive Familienanamneseund das klinische Bild (metabolischesSyndrom, schleichend verlaufende,symptomarme Manifestation ohneKetose).

Fehlen Zeichen des metabolischenSyndroms, im Besonderen eine Adi-positas (Befund oder anamnestischeAngabe), so ist differenzialdiagnostischan einen sich verzögernd manifestieren-den Typ-1-Diabetes mellitus (LatenterAutoimmundiabetes im Erwachsenen-alter = LADA) zu denken, der labor-chemisch durch das Vorliegen vonImmunmarkern verifiziert werden kann.Diese Antikörper sind bei 3-14 % derfrisch diagnostizierten Diabetiker mitder Verdachtsdiagnose Typ 2 nachweis-bar. In diesen Fällen muss die Diagnosekorrigiert werden, weil ein Typ-1-

Diabetes mellitus vorliegt, auch wennklinisch die Insulinabhängigkeit nochnicht offensichtlich ist.

Tritt ein Diabetes mellitus unter demBild eines Typ-2-Diabetes mellitus in jun-gen Jahren auf, was bisher selten der Fallist, aber zunehmend häufiger vor-kommt, so ist besonders bei familiäremVorkommen ähnlicher Diabeteserkran-kungen auch an einen MODY (maturityonset diabetes of the young) zu denken,bei dem Subgruppen bekannt sind, diedurch den Nachweis charakteristischerGendefekte identifiziert werden können.

Zu 3: Begleit- und Folge-erkrankungenDer Typ-2-Diabetes mellitus ist mitBegleit- und Folgeerkrankungen beson-ders belastet. Das liegt am meist fort-

geschrittenen Lebensalter der Patienten,der häufig sehr späten Diagnosestellung(d. h. einer langen prädiagnostischenKrankheitsphase), häufig ungenügenderStoffwechseleinstellung, ungesunderLebensweise und vor allem der Assozia-tion mit dem metabolischen Syndrom.

Das metabolische Syndrom bündeltgemeinsam mit Rauchen und Stress diewichtigsten Risikofaktoren der Arterio-sklerose. Da sich Risikofaktoren poten-zieren, ist deren Wirksamkeit beiDiabetes mellitus deutlich höher als inder Allgemeinbevölkerung. Ihre Dia-gnostik gehört daher zum Basis-programm bei Verdacht auf Typ-2-Diabetes mellitus (Tabelle 6).

GRUNDLAGEN

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Tabelle 6: Basisdiagnostik bei Verdacht auf Typ-2-Diabetes mellitus

Anamnese:Übergewicht, hoher Blutdruck, Fettstoffwechselstörungen, Durst, häufiges Wasserlassen, ungewollte Gewichtsabnahme,Entzündungen der Haut, Müdigkeit, Schwäche, körperliche Aktivität, Rauchen, Depression, Merk- und Konzentrations-fähigkeit, Geburt von Kindern > 4500g

Familienanamnese:Diabetes, Übergewicht, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen, Herzinfarkt, Schlaganfall, frühe Sterblichkeit, Amputation

Körperliche Untersuchung:Besonders Größe, Gewicht (BMI), Taillen-/Hüftumfang, kardiovaskuläres System, Blutdruck, periphere Arterien, peripheresNervensystem, Haut

Laborwerte:Blutglucose- sowie Urinbefund (Ketonkörper, Mikroalbuminurie), Nierenwerte, Elektrolyte, Triglyceride, Gesamt-, LDL- undHDL- Cholesterin

Technische Untersuchungen:Belastungs-EKGUltraschall-Doppler

Tabelle 5: Labordiagnostische Äquivalente für Plasma und Blut nach der European Diabetes Policy Group (1999)10

IGT = Impaired Glucose Tolerance, IFG = Impaired Fasting Glucose

Plasmaglucose* VollblutglucoseVenös* Kapillar Venös Kapillar

mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl

Nüchtern»Diabetes« ≥ 7,0 > 125 ≥ 7,0 > 125 > 6,0 ≥ 110 > 6,0 ≥ 110»IFG« > 6,0 ≥ 110 > 6,0 ≥ 110 > 5,5 ≥ 100 > 5,5 ≥ 100

oGTT 2-h»Diabetes« > 11,0 ≥ 200 ≥ 12,2 ≥ 220 ≥ 10,0 ≥ 180 > 11,0 ≥ 200»IGT« ≥ 7,8 ≥ 140 ≥ 8,9 ≥ 160 ≥ 6,7 ≥ 120 ≥ 7,8 ≥ 140

* bevorzugte MessungoGTT (oraler Glucose-Toleranz-Test): 75 g Glucose in 300 ml Wasser über 3-5 Minuten

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Indikationsstellung zurTherapie

Mit wenigen Ausnahmen ist jederDiabetes mellitus therapiebedürftig. Dersymptomatische Diabetes mellitus iststets therapiebedürftig.

Therapieziel

Die Therapieziele sollen bei Patientenmit Typ-2-Diabetes individualisiert wer-den. Sie hängen u. a. ab von der Morbi-dität, Alter und Lebenserwartung, ein-geschränkter Lebensqualität und sozia-ler Diskriminierung (z. B. Probleme aufdem Arbeitsmarkt, Berufseinschrän-kungen, erhöhte Lebensversicherungs-prämien) der Diabetiker.

Die Übersterblichkeit bedingt imMittel einen Verlust von etwa 1/3 dernormalen Lebenserwartung (Tabelle 2).Ursächlich dafür sind bei Typ-2-Diabetesvor allem die chronischen Komplika-tionen in Form der Makroangiopathie,der Neuropathie und der Mikro-angiopathie verantwortlich, währendakute Komplikationen (hyperglykämi-sches Koma und therapiebedingteHypoglykämien) eine untergeordneteRolle spielen12, 13, 14, 15, 16. Die Kenntnis dieser Ursachen (s. u.) ist wichtig für dasTherapiekonzept.

Ebenso wichtig wie die Behandlungdes Kohlenhydratstoffwechsels ist dieTherapie der vaskulären Risiko-faktoren (metabolisches Syndrom mitHypertonie, Fettstoffwechselstörungen,Adipositas). Siehe hierzu die entspre-chenden Therapieempfehlungen derArzneimittelkommission der deutschenÄrzteschaft17, 18, 19, 20.

Viele Menschen mit Diabetes leidenunter der Einschränkung ihrer Lebens-qualität. Diese kann u. a. durch körper-liche Beschwerden, die psychischeBelastung durch die Therapie undTherapieüberwachung und durch dasBewusstsein des Morbiditäts- undLetalitätsrisikos sowie durch sozialeDiskriminierung bedingt sein21.

Die Ziele der Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus bestehen deshalb in:� Beseitigung von Symptomen� Verbesserung der Lebensqualität� Verbesserung der Stoffwechsel-

einstellung (Tabelle 7)

� Reduktion des kardiovaskulärenRisikos

� Beseitigung der Übersterblichkeit� Verhinderung der akuten und

chronischen Komplikationen� Behandlung und Besserung von

Begleitkrankheiten� Beseitigung einer sozialen

Diskriminierung

Prävention derMikroangiopathieAus Studien an Typ-1-Diabetikern istbekannt, dass es durch normnaheEinstellung des Glucosestoffwechselsgelingt, das Auftreten von Mikro-angiopathie (Nephropathie und Retino-pathie) und Neuropathie (sensomotori-sche periphere Polyneuropathie, auto-nome Neuropathie) zu verringern (Primär-prävention) oder deren Progression zuverzögern (Sekundärprävention)22, 23. Dadie Pathomechanismen bei Typ-1- undTyp-2-Diabetes mellitus vermutlichgleich sind und dieser Zusammenhangerwartungsgemäß auch bei Typ-2-Dia-betes bestätigt werden konnte24, 25, 26, 27,scheint es erlaubt zu sein, aus Studienan Typ-1-Patienten auch Rückschlüssefür Typ-2-Diabetes mellitus zu ziehen.Ein Schwellenwert des HbA1c für dasAuftreten eines Risikos konnte nichtbeobachtet werden22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,

34, 35, 36, 37, 38, 39.Eine Senkung des HbA1c um 10 %

bewirkte in der United KingdomProspective Diabetes Study (UKPDS)unabhängig von der Art der Therapieeine Senkung des mikrovaskulärenRisikos um etwa 25 %. Das niedrigsteMikroangiopathierisiko ist bei HbA1c< 6 % zu erwarten26.

Neben der globalen Einstellungs-qualität wird von verschiedenenAutoren auch die postprandiale Hyper-glykämie als unabhängiger Risikofaktordiskutiert40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. DieAmerican Diabetes Association (ADA)49

stellt hierzu fest, dass es keine Belegeaus validen klinischen Studien gibt, die,außer bei der Schwangerschaft, eineneigenständigen Beitrag der postprandia-len Hyperglykämie zur Pathogenese dia-betischer Komplikationen beweisen.Auch liegen keine Untersuchungen vor,die einen eigenständigen Vorteil dermedikamentösen Beeinflussung der

postprandialen Hyperglykämie auf dieHäufigkeit diabetischer Komplikationennachweisen konnten49.

Ein wichtiger Risikofaktor der Mikro-angiopathie ist erhöhter Blutdruck50, 51, 52.Es bestehen direkte, signifikante Beziehun-gen zwischen der Höhe des Blutdrucksund der Inzidenz und Progression vonNephropathie52, 53 und Retinopathie51, 52, 54.

Eine Interventionsstudie zurHypertonie51 hat signifikante

Effekte der Blutdrucksenkung auf dieSumme aller diabetesabhängigenEndpunkte, diabetesbedingten Tod,Schlaganfall, mikrovaskuläre Erkran-kungen und Herzversagen gezeigt.Senkung des Blutdrucks senkt auchdas Risiko für die Makulopathie51. Dasniedrigste Risiko für Komplikationenist bei einem systolischen Blutdruck< 120 mmHg zu erwarten52.

Weitere Risikofaktoren für die Nephro-pathie sind Rauchen29, 55, 56, 57, erhöhteEiweißzufuhr58 und noch nicht identifi-zierte genetische Faktoren59, 60, 61.Rauchen ist auch ein Risikofaktor für dieRetinopathie57, 62. Darüber hinaus wur-den rheologische und hämodynamischeEinflüsse für die Entwicklung derMikroangiopathie und Neuropathie gel-tend gemacht63, 64, 65, 66, 67, 68, 69.

Prävention der MakroangiopathieWesentlich komplexer sind die Ver-hältnisse hinsichtlich des Risikos fürMakroangiopathie. Eine Beziehung zwi-schen HbA1c und makroangiopathi-schen Komplikationen bzw. Letalitätwurde beschrieben26, 28, 32, 33, 34, 35, 36, 70, abernicht immer bestätigt71. Es muss ange-nommen werden, dass zusätzlicheEinflussfaktoren eine wesentliche kausaleRolle spielen13, 70, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80.

Die bei Nichtdiabetikern identifizier-ten Risikofaktoren der Arteriosklerosekönnen auch bei Diabetikern als Risiko-faktoren makroangiopathischer Kompli-kationen nachgewiesen werden: Alter,Hypertonie, Rauchen, Dyslipo-proteinämie (hohe Plasmatriglyceride,niedriges HDL-Cholesterin, hohes LDL-Cholesterin und pathologische Lipo-proteine77, 78, 81, 82). Senkung eines erhöh-ten Blutdrucks senkt das Risiko für

THERAPIE


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Schlaganfälle und Herzinsuffizienz, nichtaber für den Myokardinfarkt51 und nichtfür Amputationen51.

Kontrollierte prospektive Interven-tionsstudien zur Prüfung des Kausal-zusammenhanges der weiterenParameter für makroangiopathischeKomplikationen bei Typ-2-Diabetes mel-litus liegen nicht vor. RetrospektiveAnalysen von diabetischen Teilkollek-tiven großer Interventionsstudien zurDyslipoproteinämie stehen aber inEinklang mit der Annahme, dass einKausalzusammenhang besteht73, 83, 84.

Hinzu kommt als wesentlicherDiabetes-typischer pathogenetischerFaktor eine aktivierte Hämostase miterhöhter Plättchenkoagulabilität, Hyper-fibrinogenämie und gesteigerter PAI-1-Aktivität76, 80, 85, 86, 87, 88, 89.

Für die Risikofaktoren der Makro-angiopathie sind keine Schwellenwertebekannt. Studien in der Allgemein-bevölkerung haben gezeigt, dass einewirksame Therapie der Risikofaktorenzu einer deutlichen Senkung desMakroangiopathierisikos führt. Ent-sprechende Studien bei Diabetikernliegen nur als retrospektive Teil-gruppenanalysen vor. Sie stehen in

Einklang mit der Annahme, dass derNutzen einer Intervention bei Diabetesmellitus meist größer ist als der Nutzenin der Allgemeinbevölkerung. Deshalbbesteht allgemeiner Konsens, dass dasTherapieziel in einer Normalisierungaller pathologischen, klinischen und bio-chemischen Risikoparameter und derPraktizierung einer gesunden Lebens-weise mit regelmäßiger körperlicherAktivität und Verzicht auf Rauchenbestehen muss.

Das therapeutische Konzept gehtdavon aus, dass die Vermeidung akuterund chronischer Komplikationen nichtnur die Lebenserwartung, sondern auchdie Lebensqualität bessert. Das ist aller-dings nicht immer der Fall. Dieerwünschte normnahe Stoffwechsel-einstellung ist bei mit Sulfonylharnstoff-derivaten und/oder Insulin behandeltenPatienten mit einem erhöhten Risiko vonHypoglykämien verbunden, insbeson-dere wenn die Basistherapie (Schulungund Training) nicht oder unzureichenderfolgt. Außerdem erzwingt die norm-nahe Stoffwechseleinstellung in der Mehr-zahl der Fälle eine relevante Mitarbeitdes Patienten und unter Umständen dieBereitschaft zur Insulintherapie einschließ-

lich der intensivierten Form. Diese wirdaber ebenso wie die Änderung desLebensstils von Personen im höherenLebensalter oft nicht ohne weiteresakzeptiert. Die Therapieziele (s. Tabelle7) erfordern deshalb unter somatischenund psychosozialen Aspekten eine indi-viduelle Betrachtung. Diese individuel-len Therapieziele können z. B. beigeriatrischen Patienten, bei besonderensozialen Bedingungen, Begleitkrankheitenmit eingeschränkter Lebenserwartungoder hohem Hypoglykämierisiko vonden Regelwerten abweichen. Sie solltenvorab mit dem Patienten vereinbart undim »Gesundheitspass Diabetes« schrift-lich fixiert werden. Hierbei empfiehlt essich, zwischen (idealen) Fernzielen und(realistischen) Nahzielen zu unterschei-den.

Die Therapie umfasst nichtmedika-mentöse basistherapeutische Maß-nahmen, die nach Möglichkeit bei allenPatienten eingesetzt werden sollen, undspezielle Therapiemaßnahmen, diesich nach den individuellen Befundenrichten.

NichtmedikamentöseTherapie

SchulungDa sich der Diabetiker weitgehendselbst behandeln muss und die Thera-pieempfehlungen des Arztes nur sinn-voll umsetzen kann, wenn er seineErkrankung und deren Therapie ver-steht, ist die Schulung des Patientenund ggf. seiner Angehörigen dieGrundlage jeder Therapie. Die Schulungsoll den Diabetiker auch zur kon-struktiven Kooperation motivieren. Dergeschulte Diabetiker soll aufgrund seinesWissens und seiner Fertigkeiten dieFähigkeit zu einem partnerschaftlichenArzt-Patienten-Verhältnis entwickeln.

Neben der Vermittlung von Wissenund Fertigkeiten (Tabelle 8) besteht einHauptziel darin, dass der Patient seineGesundheitsüberzeugungen nicht pas-siv vom Arzt übernimmt, sondern aktivselbst entwickelt und auch umsetzenwill (patient empowerment). Bei Typ-2-Diabetes kann es schwierig sein, dieSchulungsziele zu erreichen. Aufseitendes Therapeuten sind daher besondereKenntnisse in der Gesprächsführung

THERAPIE

Tabelle 7: Therapeutische Zielgrößen für erwachsene Diabetiker90

Indikator Einheit Zielwertbereich

Blutglucose (kapillär) mg/dl (mmol/l)nüchtern/präprandial 90-120 (5,0-6,7)1-2 h postprandial 130-160 (7,2-8,9)vor dem Schlafengehen 110-140 (6,1-7,8)

HbA1c % � 6,5

Lipide mg/dl (mmol/l)Diabetiker ohne makrovaskuläre Erkrankungen *Chol.ges. < 200 (< 5,0)

*LDL-C < 100 (< 2,5)*HDL-C > 35 (> 0,9)*NüTG < 150 (< 1,7)

Diabetiker mit makrovaskulären Erkrankungen Chol.ges. < 170 (< 4,4)LDL-C < 100 (< 2,5)HDL-C > 40 (> 1,0)NüTG < 150 (< 1,7)

Body-Mass-Index kg/m2 < 25

Blutdruck mmHg Systolisch Diastolisch� 130 � 80

* Chol.ges.: Gesamt-Cholesterin; *LDL-C: Low-density-lipoprotein-Cholesterin; *HDL-C: High-density-lipo-protein-Cholesterin; *NüTG: Nüchtern-Triglyceride

11


und Motivationstechnik erforderlich. Inder Regel ist der Arzt dafür nicht ent-sprechend ausgebildet und nicht in derLage, die dafür erforderliche Zeit unddas Engagement selbst aufzubringen.Dann soll er sich zur verantwortlichenDiabetikerbetreuung nur entschließen,wenn ihm Unterstützung durch quali-fizierte Helfer, z. B. DiabetesberaterDDG oder Diabetesassistenten DDG, zurVerfügung steht oder wenn er bereit ist,die konsiliarische Mitbehandlung durcheinen Diabetologen in Anspruch zu neh-men.

Selbstkontrolle Ein wichtiges Schulungsziel ist dieFähigkeit des Patienten zur Selbst-kontrolle. Diese besteht u. a. in derÜberprüfung des Stoffwechsels, des Körpergewichts, der Haut, besondersder Füße und ggf. des Blutdrucks. Diemetabolischen Therapieziele erfordernabgesehen von Ausnahmefällen auchbeim Typ-2-Diabetes mellitus dieBlutglucoseselbstbestimmung, da es mitder Harnzuckerbestimmung nichtgelingt, drohende Hypoglykämien zuerkennen und im Erwachsenenalter häu-fig selbst ausgeprägte Hyperglykämiennicht zur Glucosurie führen und sym-ptomlos bleiben. Die UKPDS 41 (2000)91

hat erneut gezeigt, dass die intensiveBlutglucoseselbstkontrolle zwar dieaktuellen Behandlungskosten signifikanterhöht, aber die Kosten für Kompli-kationen wesentlich senkt und die Zeitbis zum Auftreten von Komplikationenverlängert. Anhaltspunkte für dieHäufigkeit von Stoffwechselkontrollengibt Tabelle 9.

Gesunde LebensweiseEin anderes wichtiges Ziel ist dieStärkung des Willens zu einer gesundenLebensweise (Rauchverzicht, diabetes-gerechte Ernährung, Bewegung, Ein-schränkung des Alkoholkonsums). DieErnährung soll bei Adipositas, die beietwa 80 % der Diabetiker vorliegt, zueiner langsamen, aber kontinuierlichenGewichtsabnahme führen. Die Kost sollim Vergleich zur derzeitigen Kost derAllgemeinbevölkerung deutlich fett-ärmer (~ 30 % der Energie als Fett,davon höchstens 10 % als gesättigteFettsäuren) und reicher an komplexen

Kohlenhydraten sein (~ 50 % derEnergie). Diabetiker haben traditionelleine Scheu vor Kohlenhydraten. Diesefalsche Einstellung muss korrigiert werden. Nicht die Kohlenhydrate,

sondern Fette und Alkohol sind diegefährlichen Kalorienträger und diegrößten nutritiven Risikofaktoren derMakroangiopathie. Haushaltszuckerist gut eingestellten und geschulten

THERAPIE

Tabelle 8: Schulungsinhalte bei Typ-2-Diabetes mellitus (Wissensvermitt-lung und praktische Übungen)

Für alle Patienten� Was ist Diabetes (Ursachen, Merkmale und Beschwerden, Verlauf,

Vorbeugung)� Ernährungsbehandlung (diabetesgerechte Ernährung, Nahrungsmittelkunde,

wiegen/schätzen, einkaufen, kochen)� Körperliche Bewegung/Aktivität (geeignete Aktivitäten, Auswirkungen, Über-

wachung, Anleitung)� Stoffwechselselbstkontrolle (Wichtigkeit der Stoffwechselselbstkontrolle,

Durchführung mit praktischen Übungen, Aufzeichnung)� Haut- und Fußpflege (Hilfsmittel, praktische Übungen)� Chronische Folgekrankheiten (Auswirkungen, Vorbeugung)� Verhalten in besonderen Situationen (Reisen, Krankheiten)� Soziale Fragen (Führerschein, Versicherungen)

Abhängig von Therapie und Begleitproblemen� Unterzuckerung (Ursachen, Zeichen, Gegenmaßnahmen)� Tablettenbehandlung (Wirkung und richtige Einnahme)� Insulinbehandlung (Umgang mit Insulin: konventionelle u. intensivierte

Therapie, praktische Übungen)� Nichtrauchen (Bedeutung, optional Trainingsprogramm)� Bluthochdruck (praktische Übungen zur Blutdruckmessung)

Tabelle 9: Regeln für die Selbstkontrolle

Stoffwechselwerte� Das Stoffwechselmonitoring erfolgt am besten durch Blutglucoseselbst-

bestimmung (BGS). Diese ist bei Behandlung mit Insulin und betazyto-tropen (insulinstimulierenden) oralen Antidiabetika unverzichtbar. Sie ist einlebenswichtiger Schutz gegen Hypoglykämie. Ketonkörpertests im Urin sollen bei Krankheiten und bei Erhöhung der Blutglucose über 20 mmol/l (360 mg/dl) durchgeführt werden.

� Gut eingestellte, stoffwechselstabile Patienten: Blutglucosebestimmung(BGS) nüchtern, vor den Hauptmahlzeiten, vor dem Schlafengehen: 1-2 xpro Woche.

� Unzureichend eingestellte, stoffwechsellabile Patienten oder bei Krank-heiten: Blutglucosebestimmung (BGS) nüchtern, 1,5-2 Stunden nach demEssen, vor den Mahlzeiten, vor dem Schlafengehen, bei Verdacht auf Hypo-glykämien auch nachts: täglich bis zur guten Stoffwechseleinstellung.

� Intensivierte Insulintherapie: bis zur Stabilisierung des Stoffwechsels vorjeder Insulindosis, ggf. nach den Mahlzeiten.

� Immer bei Verdacht auf Hypoglykämie

Sonstige Selbstkontrolle� Bestimmung des Körpergewichts morgens nüchtern nach dem

Wasserlassen, Inspektion der Füße: mindestens 1 x pro Woche� Messung des Blutdrucks: bei Normalwerten: 1 x monatlich, bei erhöhten

Werten öfter, bei antihypertensiver Therapie ggf. mehrmals täglich bis dieWerte im Zielbereich liegen

� Diabetes-Tagebuch führen, besondere Ereignisse schriftlich festhalten


12

Diabetikern bis zu einer Menge von 30-50 g täglich möglich, wenn er aufmehrere Mahlzeiten verteilt und inVerbindung mit ballaststoffreichenGerichten genossen wird. Eiweiß solltenicht beliebig konsumiert werden.Richtgrößen sind außer bei Reduktions-kost ca. 10-15 % der Energiezufuhr, inder Regel jedoch nicht mehr als 1,0 gpro kg Körpergewicht. Das Risiko einerdiabetischen Nephropathie steigt beieinem Eiweißkonsum über 20 % derEnergiezufuhr deutlich an. Alkohol istauf unter 15 g für Frauen und unter 30 gfür Männer pro Tag zu begrenzen undnur zu den Mahlzeiten zu genießen. BeiHypertonie soll Kochsalz sparsam (5-6g/d) verwendet werden (s. Therapie-empfehlungen der Arzneimittelkom-mission der deutschen Ärzteschaft zurarteriellen Hypertonie18 und Leitlinie derDeutschen Diabetes Gesellschaft zumManagement der Hypertonie beimPatienten mit Diabetes mellitus92).

Insgesamt ist eine ballaststoff- undvitaminreiche, aber fettarme Kost zuempfehlen. Bei der Fettauswahl sollenbesonders einfach ungesättigte Fett-säuren bevorzugt werden93.

Die Patienten sind zur Steigerungihrer körperlichen Aktivität anzuhalten.Besonders wirksam sind Ausdauerübun-gen wie Laufen, Schwimmen, schnellesGehen, Radfahren oder Ballspiele imFreien. Auch Gruppengymnastik, bei dereine – auch nur subjektive – Überforde-rung vermieden werden soll, und selbstregelmäßiges Treppensteigen übermehrere Etagen sind sinnvoll. Zurgesunden Lebensweise gehört auch dervollständige Verzicht auf Tabakrauchen.

Mit diesen Maßnahmen einer gesun-den Lebensweise kann bei Hochrisiko-patienten mit pathologischer Glucose-toleranz unter therapeutischer Anleitungund Überwachung die Entwicklungeines Diabetes mellitus Typ 2 u. U. effek-tiver als mit einer pharmakologischenIntervention verhindert bzw. verzögertwerden94, 95, 96.

Die Umstellung auf eine gesundeLebensweise gehört neben der Ent-wicklung eines eigenen Gesundheits-bewusstseins und der Bereitschaft zurBlutglucoseselbstkontrolle für viele Typ-2-Diabetiker zu den größten Therapie-problemen. Da es durch Ernährung,

Bewegung und Selbstkontrolle beietwa 25 % der frisch diagnostiziertenTyp-2-Diabetiker in den ersten 3Jahren gelingt, einen HbA1c-Wert < 7 % zu erreichen97, ist – außer in Not-fällen – zu fordern, dass die Therapie stetsmit Schulung, Umstellung der Lebens-weise und Selbstkontrolle beginnt. Erstwenn nach 4-6 Wochen keineTendenz zur weiteren Besserung zuerkennen ist bzw. nach 3-4 Monatendie vereinbarten Therapieziele nichterreicht wurden, sind medikamentöseMaßnahmen gerechtfertigt.

Pharmakotherapie

WirkstoffauswahlKontrollierte klinische Studien mit sog.harten Endpunkten (Tod, Infarkt,Niereninsuffizienz, Amputation u. a.)sind das wichtigste Instrument zumWirksamkeitsnachweis einer Therapieund daher auch wichtigste Grundlagealler Therapieentscheidungen. Langzeit-interventionsstudien, wie früher dieUGDP Studie (1976) und heute dieUnited Kingdom Prospective DiabetesStudy (UKPDS) und die Kumamoto-Studie27, die Auskunft über dieWirksamkeit der Therapie mit Anti-diabetika, aber auch der Behandlungvon Begleiterkrankungen wie derHypertonie auf kardiovaskuläre Kompli-kationen geben, besitzen daher einebesondere Bedeutung. Allerdings wer-den auf der Grundlage kontrollierter klinischer Studien, deren Ergebnisseprimär für die Studienbedingungen gel-ten, therapeutische Empfehlungen fürden Regelfall ausgesprochen, die derArzt in Kenntnis der besonderenKrankheitssituation seines Patienten ineine individuelle Therapie umsetzenmuss. Auch ist zu bedenken, dass dieunter den besonderen Bedingungeneiner Studie erzielbaren Ergebnisse inder ärztlichen Praxis nicht immererreicht werden können. Die Häufigkeitvon unerwünschten Wirkungen undindividuelle Faktoren des Patienten, wieeingefahrene Lebensgewohnheiten,mangelndes Gesundheitsbewusstseinund die Unfähigkeit zu einem ziel-gerichteten Tagesablauf, spielen einewesentliche Rolle für Wahl und Erfolgeiner Therapie.

Bei der Wahl der Pharmakotherapie istaufgrund der UKPDS und anderer Studienvon folgenden Ergebnissen auszugehen:� Die intensive Therapie mit Gliben-

clamid, Metformin, Acarbose oderInsulin kann den HbA1c-Wert bei Typ-2-Diabetikern im Vergleich zur kon-ventionellen Therapie mit Diät im 1.Jahr der Behandlung um ca. 10 %des Ausgangswertes senken25, 39, 98.

� Durch die Therapie mit Glibenclamidund Insulin ließ sich eine Reduktionmikroangiopathischer Komplika-tionen, nicht jedoch der makro-angiopathischen Komplikationen(z. B. Myokardinfarkt, Schlaganfall)nachweisen25.

� Bei übergewichtigen Typ-2-Diabe-tikern können durch die Therapie mitMetformin auch die Inzidenz makro-angiopathischer Komplikationenund die Letalität reduziert werden39.

� Im Vergleich zur primären Mono-therapie mit Sulfonylharnstoffenoder Metformin besitzt die primäreMonotherapie mit Insulin keineVorteile hinsichtlich der Senkungdes HbA1c oder der Prognose25.

� Im Krankheitsverlauf des Typ-2-Diabetes mellitus kommt es unterErnährungstherapie und unter phar-makologischer Monotherapie nachwenigen Jahren zu einem Nach-lassen der Insulinsekretion99 und zueinem kontinuierlichen Anstieg desHbA1c-Wertes25, 39, sodass zurErreichung der Therapieziele eineKombinationstherapie erforderlichwird97.

� Unter der Therapie mit Sulfonylharn-stoffen oder mit Insulin kommt esim Vergleich zur Ernährungstherapie,der Therapie mit Metformin oderder Therapie mit Acarbose zu ge-häuften Hypoglykämien und zurGewichtszunahme.

Einschränkend muss erwähnt werden,dass in der UKPDS die Sulfonylharn-stofftherapie fast ausschließlich mitChlorpropamid oder Glibenclamiddurchgeführt wurde. Zur Therapie mitAcarbose liegen nur Dreijahres-ergebnisse vor98. Im Therapieverlauf wardie pharmakologische Monotherapie inder Regel nicht ausreichend. BeiAusgangswerten des HbA1c von mehr

THERAPIE

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THERAPIE

Abbildung 2: Grundzüge der Behandlung eines Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, modifiziert nach NationaleVersorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2105. Vorrangig sollen zur Blutglucosesenkung Medikamente ( ) verwendetwerden, deren Wirksamkeit anhand klinisch relevanter Endpunkte in prospektiven randomisierten kontrollierten Langzeit-studien nachgewiesen wurde und die sich als sicher erwiesen haben.

Nichtmedikamentöse Maßnahmen:Basistherapie: Schulung, Ernährungs-

therapie, Gewichtsreduktion, BewegungZielwert: HbA1c � 6,5 %Intervention ab � 7,0 %

bei Metformin-Therapie: (in alphabetischer Reihenfolge)

Alpha-Glucosidase-Hemmer oder

Glinide oder

Glitazone oder

Sulfonylharnstoffe**

bei SH-Therapie: (in alphabetischer Reihenfolge)

Alpha-Glucosidase-Hemmer oder

Glitazone

HyperglykämieFettstoff-

wechselstö-rungen

ArterielleHypertonie

Rauchen Adipositas

* Siehe jeweilige Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission** Die Kombination von Glibenclamid und Metformin wird zur Zeit häufig angewendet. Neuere Studien ergaben Hinweise auf negative Auswirkungen dieser

Kombinationstherapie auf die Gesamtmortalität und die diabetesbezogene Mortalität.

Auf der Grundlage von Tabelle 7 vereinbarte individuelle Therapieziele

Nichtmedikamentöse Maßnahmen*

Pharmakotherapie*Pharmakotherapie

Nicht ausreichendbei HbA1c � 7,0 % nach 3 Monaten

bei HbA1c � 7,0 % nach 3 Monaten

bei HbA1c � 7,0 % nach 3 Monaten

Zweites orales Antidiabetikum

Nicht ausreichend

Patient mit Diabetes melitus Typ 2

Insulintherapie

Zusätzlich Verzögerungs-Insulin zur Nacht

Präprandial kurzwirkendes Insulin, abends Metformin oderSulfonylharnstoffe

Intensivierte Insulintherapie (CT, ICT / Insulinpumpe)

bei Übergewicht: Monotherapie mitMetformin, wenn Kontraindikation: SH

bei Normalgewicht: Monotherapie mitGlibenclamid

Weitere Optionen:(in alphabetischer Reihenfolge):

Alpha-Glucosidase-Hemmer

Insulin

Glinide

andere Sulfonylharnstoffe (SH)

Weitere Optionen:

Insulintherapie

Insulin zur Nacht plus Metformin(SH / Glinide)

Präprandial kurzwirkendes Insulin,abends Metformin


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als 20 % über dem Zielwert ist damit zurechnen, dass auch die primäre Monotherapie unzureichend ist. In die-sen Fällen ist die Kombination verschie-dener oraler Antidiabetika oder dieKombination von oralen Antidiabetikamit Insulin angezeigt. Über deren Wirk-samkeit liegen bisher nur Studien mitSurrogatparametern (z. B. HbA1c) vor.Der Effekt der antidiabetischen Therapieauf die diabetische Neuropathie ist bisher erst in einer Studie zur Insulin-therapie untersucht worden27 (s. S. 19).

Zusammenfassend lassen sich ausneueren klinischen Studien folgendeEmpfehlungen ableiten:� Bei ähnlicher HbA1c-senkender Wirk-

samkeit von oralen Antidiabetikaund Insulin können aus Gründen derAkzeptanz und Compliance oraleAntidiabetika als primäre Phar-makotherapie vorgezogen werden.Ob bei Insulintherapie die intensivierteTherapie (ICT) der konventionellenTherapie überlegen ist, wird unter-schiedlich beurteilt27, 100, 101, 102, 103, 104.

� Bei adipösen Diabetikern ist Met-formin, soweit keine Gegenanzeigenvorliegen, derzeit die Pharmako-therapie 1. Wahl.

Abgesehen von diesen Empfehlungenkönnen einheitliche Therapieempfeh-lungen nicht für alle Typ-2-Diabetikerausgesprochen werden. Auch ange-sichts der unterschiedlichen Angriffs-punkte der Medikamente ist es proble-matisch, vereinfachende Stufenschematavorzuschlagen. Eine Entscheidungshilfefür das Vorgehen sei aus didaktischenGründen dennoch vorgeschlagen (Ab-bildung 2). Der behandelnde Arzt ist injedem Einzelfall gehalten, in Kenntnisder Besonderheiten der Wirkstoffe/Wirkstoffgruppen (s. u.) die für denjeweiligen Patienten geeignete Therapieauszusuchen und gemeinsam mit ihmeinzuleiten.

Hinweise zu einzelnenWirkstoffen/Wirkstoff-gruppen

Orale Antidiabetika (OAD)

Alpha-GlucosidasehemmerDie Wirkung der Alpha-Glucosidase-inhibitoren Acarbose und Miglitolberuht auf der Hemmung der Kohlen-hydrat-spaltenden Enzyme des Magen-Darm-Traktes. Dadurch wird dieKohlenhydratabsorption verzögert106.Die antihyperglykämische Wirkung istakut am ehesten an dem vermindertenBlutglucoseanstieg nach dem Frühstückabzulesen. Bei Langzeittherapie kommtes durch allmähliche Besserung derInsulinempfindlichkeit auch zu einerAbnahme der Nüchternblutglucose-werte107. Da die Senkung des HbA1cohne Stimulation der Insulinsekretionerfolgt, treten bei Monotherapie keineHypoglykämien auf und es kommt nichtzur Gewichtszunahme98, 106, 108, 109, 110, 111, 112,

113, 114, 115. Sollte aufgrund einer zusätzli-chen Medikation eine Hypoglykämieauftreten, ist nur Glucose (keine kom-plexen Kohlenhydrate!) als Antidotwirksam. Alpha-Glucosidaseinhibitorenkönnen mit anderen oralen Anti-diabetika und Insulin kombiniert wer-den und besitzen in der Kombinationeine ähnliche HbA1c-senkende Wirkungwie bei Monotherapie. Bei Langzeit-therapie tritt kein Verlust der Wirksam-keit ein.

Gut belegt ist die dosisabhängi-ge Senkung der postprandia-

len Hyperglykämie. Mehrere Unter-suchungen zeigen auch, dass Acarbosesignifikant den Blutglucosenüchtern-wert und das HbA1c reduziert98, 106.

Zur prognostischen Bedeutung der post-prandialen Hyperglykämie s. Seite 9.Zum Ausmaß der Wirkung vonAcarbose auf Blutglucose und HbA1cliegen unterschiedliche Angaben vor. Inder UKPD-Studie wurde die Wirksamkeitvon Acarbose an 1900 Patienten über 3Jahre geprüft. In dieser großen Studie98

war die HbA1c-Senkung bei Intention-to-treat-Analyse mit -0,2 % nicht signifikant, nur bei der Per-protocol-

Analyse ergab sich mit -0,61 % eine statistische Signifikanz.

Die metaanalytische Auswertungmehrerer zumeist kleinerer und kürzererStudien (durchschnittliche Fallzahl undDauer: n = 84, 31 Wochen)106 erbrachtevergleichsweise größere Effekte, als siein der großen UKPD-Studie98 gefundenwurden. Es ergaben sich folgende Werte(Mittelwert und Bereich): � HbA1c: -0,90 % (-0,60 bis -1,3)� Nüchtern-Blutglucose: -24 mg/dl

(-15 bis -39)� Postprandiale Blutglucose: -54 mg/dl

(-32 bis -89).

Die Beeinflussung klinischerEndpunkte wie z. B. die Reduk-

tion von Gesamt- oder diabetes-bedingter Letalität oder diabetes-bedingten Komplikationen ist fürAcarbose bislang nicht untersuchtworden.

Häufig treten vor allem bei Therapie-beginn unerwünschte Wirkungen inForm von gastrointestinalen Beschwer-den mit Völlegefühl, Flatulenz undBauchkrämpfen auf. Sie sind reversibelund in der Regel vermeidbar. DieBeschwerden beruhen meist auf zuhohen Anfangsdosierungen bzw. zuschneller Dosissteigerung und lösenhäufig Compliance-Probleme aus (58 %Therapieabbrüche in der UKPDS98), diedie großen Differenzen der HBA1c-Senkung erklären. Die Überwachungvon Leberparametern zur Erkennungvon hepatischen Funktionsstörungen imersten Jahr der Therapie wird an-geraten116. Die Therapie mit Acarbosesollte stets mit der Dosis von 50 mgbegonnen werden. Dosissteigerungensind nur bei guter Verträglichkeit undnach frühestens 10 Tagen vorzunehmen.

ZusammenfassungFür die Wirkung der Acarbose ist nurdie Senkung der SurrogatparameterBlutglucose und HbA1c ausreichendbelegt. Wirksamkeitsbelege zur Re-duktion klinischer Endpunkte liegennicht vor. Bei Monotherapie bestehtkein Risiko für Hypoglykämien und/oderGewichtszunahme. Die Wirkung bleibtim Behandlungsverlauf erhalten. Acar-bose kann mit Sulfonylharnstoffen,

THERAPIE

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Metformin und Insulin kombiniert wer-den. Gastrointestinale Nebenwirkungensind häufig und können zum Absetzender Medikation durch den Patientenführen. Acarbose kann gegeben wer-den, wenn die angestrebte Stoff-wechseleinstellung, besonders diepostprandialen Blutglucosespiegel,durch Diät allein oder in Verbindungmit Metformin, Sulfonylharnstoffen,Gliniden oder Insulin nicht erreichtwerden.

Über Miglitol liegen ähnliche, aberweniger umfangreiche Erfahrungenvor117, 118, 119.

MetforminMetformin bewirkt eine Senkung derBlutglucose und des HbA1c, indem esvorwiegend die hepatische Glucose-produktion hemmt und die periphereGlucoseverwertung verbessert126. Außer-dem wurden günstige Einflüsse vonMetformin auf die Dyslipoproteinämie120,

121, 122, 123 und die aktivierte Hämostase120

berichtet.

Die günstige Wirkung vonMetformin auf die Stoffwechsel-

parameter Nüchternblutzucker undHbA1c bei Diabetes mellitus Typ 2 ist durch zahlreiche Studien belegt39,

124, 125, 126, 127.

Die Senkung des HbA1c-Wertes erfolgtohne Steigerung der Insulinsekretion,sodass es bei Monotherapie nicht zuHypoglykämien und nicht zur Ge-wichtszunahme kommt, vielmehr ineinem Teil der Fälle zur Gewichts-abnahme. Metformin verliert auch beiLangzeittherapie seine Wirksamkeitnicht. Die Senkung des HbA1c-Wertesbetrug in der UKPDS 0,6 %39.

Die UKPDS 3439 hat bei überge-wichtigen Typ-2-Diabetikern

unter Metformintherapie die Senkungder Gesamtzahl diabetischer Kom-plikationen, die Reduktion von Myo-kardinfarkten sowie eine Senkungder diabetesbedingten und derGesamtsterblichkeit belegt. ImGegensatz zur Behandlung mitSulfonylharnstoffen oder Insulin ist dieGewichtszunahme bei intensiverBehandlung mit Metformin nichtgesteigert39.

Diese Eigenschaften machen Metforminzum Medikament der 1. Wahl für Typ-2-Diabetiker mit Adipositas.

Metformin kann mit anderen OADund mit Insulin kombiniert werden undbesitzt in der Kombination eine ähnlichgroße HbA1c-senkende Wirkung wie beiMonotherapie. Die zusätzliche Gabevon Metformin bei mit Glibenclamidoder Chlorpropamid behandeltenPatienten führte zu einer weiterenSenkung des HbA1c, jedoch auch zueinem erhöhten Letalitätsrisiko39. Da essich hier um eine retrospektiveSubgruppenanalyse handelt und dieLetalität in der Kontrollgruppe unerwar-tet niedrig war, ist die Aussagekraft dieses Befundes umstritten. Dem-entsprechend haben die Amerikanischeund die Britische Diabetes Gesellschaftausdrücklich darauf verzichtet, vor derKombination von Metformin mit Sul-fonylharnstoffen zu warnen. Inzwischenist der Verdacht auf erhöhte Risikendurch eine weitere Untersuchunggestützt worden128, die jedoch alsBeobachtungsstudie auch nicht über dieBeweiskraft verfügt, um eineBehandlungsempfehlung zweifelsfrei

THERAPIE

Tabelle 10 a: Orale Antidiabetika I. Dosierung; wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), Arzneimittel-interaktionen (IA) und Kontraindikationen (KI)

Wirkstoff/-gruppe Dosierung (mg) Wirkdauer (h)Einzeldosis Einnahmehäufigkeit Maximale Tagesdosis

Alpha-GlucosidasehemmerAcarbose 50-100 1-3 300 2-6Miglitol 50-100 1-3 300 2-6

UAW: Blähungen, Darmgeräusche, Bauchschmerzen, Leberenzymerhöhung, Hepatitis, allergische HautreaktionenIA: vermehrt Darmbeschwerden und Durchfall durch Zucker bzw. Kohlenhydrate; Abschwächung der Acarbosewirkung

durch Colestyramin und DarmadsorbenzienKI: schwerwiegende Darmerkrankungen: chronische Entzündungen, Ulzerationen, Malabsorption, Hernien, Stenosen,

Fisteln. Cave: Schwangerschaft

BiguanideMetformin 500-1000 1-3 2550(-3000) > 24

UAW: Übelkeit, Erbrechen, metallischer Geschmack, LaktatazidoseIA: Verstärkung der antidiabetischen Wirkung durch nichtsteroidale Antiphlogistika, ACE-Hemmer, Clofibrat, Cyclophosphamid

Abschwächung der antidiabetischen Wirkung durch Corticosteroide, Sexualhormone, Sympathomimetika, Schilddrüsen-hormone, Thiazid- und Schleifendiuretika

KI: Zustände mit dem Risiko von metabolischen Azidosen oder Hypoxie: Nierenversagen, Kreatinin > 1,2 mg/dl,Leberversagen, Myokardinfarkt, therapiebedürftige Herzinsuffizienz, diabetische Ketoazidose/Ketose, größereOperationen, Sepsis, Alkoholismus, intravenöse Röntgenkontrastmittel, Schwangerschaft, Vorsicht bei sehr hohemLebensalter


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begründen zu können. Trotz dieserUnsicherheiten begründet diese Daten-lage einen Verdacht, der zur Vorsicht beider Kombination dieser Wirkstoff-gruppen mahnt.

Die wichtigste unerwünschteWirkung von Metformin besteht in derEntwicklung von Laktatazidosen, dieselten auftreten, aber in einem hohenProzentsatz letal verlaufen. Sie tretenfast nur bei Missachtung der Kontra-indikationen auf (Tabelle 10 a). Diesesind deshalb besonders streng zu beach-ten. Metformin besitzt zudem häufigreversible gastrointestinale Wirkungen,die durch den Einnahmemodus beein-flussbar sind (Anorexie, Nausea,Diarrhoe). Die Therapie soll mit derniedrigsten Dosis begonnen werden.Metformin soll zu Beginn einer Mahlzeiteingenommen werden. Die maximaleWirkung tritt erst im Laufe einiger Tageein. Dosissteigerungen sind langsamund nur bei guter Verträglichkeit durch-zuführen. Auf Wechselwirkungen ist zuachten (Tabelle 10 a).

ZusammenfassungDie Wirksamkeit von Metformin hin-sichtlich Stoffwechseleinstellung und

Risikoreduktion klinischer Endpunkte(Letalität, Schlaganfall, tödlicherMyokardinfarkt) ist für den Typ-2-Diabetes mellitus mit Adipositasbelegt. Daher und aufgrund fehlenderGewichtsanstiege und Hypoglykämienist Metformin für den adipösen Typ-2-Diabetes mellitus Medikament der 1.Wahl. Metformin kann mit Insulin undanderen oralen Antidiabetika kombi-niert werden, zur Kombination mitSulfonylharnstoffen s. o.. Kontraindika-tionen sind wegen des Risikos von letalen Laktatazidosen besonders sorg-fältig zu beachten.

Sulfonylharnstoffderivate (SH)Sulfonylharnstoffe (Tabelle 10 b) stimu-lieren die Insulinsekretion (»ß-zytotropeWirkung«) durch Blockade der ATP-abhängigen Kaliumkanäle der B-Zellen.Dieser Wirkungsmechanismus birgt dasRisiko von Hypoglykämien und führt inder Regel zu einer unerwünschtenGewichtszunahme.

Die pharmakokinetischen Daten dereinzelnen SH, die z. B. auch durch dieNieren- und Leberfunktion beeinflusstwerden können, sind gut bekannt, dochbesteht keine klare Beziehung zwischen

der Pharmakokinetik und der Wirkungs-dauer. Die Angaben der Tabelle 10 b zudiesem Merkmal sind deshalb nurSchätzdaten.

Die blutzuckersenkende Wirkungder Sulfonylharnstoffe ist gut

belegt. Bei Patienten unter Basis-therapie kann durch intensivierteBehandlung mit Glibenclamid eineSenkung des HbA1c-Wertes um 0,7 %erreicht werden25, 129.

Die UKPDS 3325 ergab bei inten-sivierter Behandlung mit Gliben-

clamid eine etwa 25 %ige Reduktionmikrovaskulärer Diabeteskomplika-tionen im Vergleich zur konventionel-len Therapie.

Chlorpropamid besaß in der UKPDS25

diese Wirkung nicht.

Die Verminderung makroan-giopathischer Komplikationen

durch die intensivierte Behandlungmit Sulfonylharnstoffen war nicht sig-nifikant25.

THERAPIE

Tabelle 10 b: Orale Antidiabetika II. Dosierung; wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), Arzneimittel-interaktionen (IA) und Kontraindikationen (KI)


Sulfonylharnstoffe (SH)Glibenclamid (mikronisiert) 1,75-7,0 1-2 10,5 12-20

Glibornurid 12,5-25 1-3 75 -24Gliclazid 40-160 1-2 240 12-18

Glimepirid 1-6 1 6 15-24Gliquidon 15-60 1-3 120 4-6Glisoxepid 2-8 1-2 16 -24

UAW: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, selten Übelkeit, Erbrechen, allergische Hautreaktionen, Vaskulitis,Leberfunktionsstörungen, Arthralgie, Blutbildveränderungen, Proteinurie, Seh- und Akkommodationsstörungen

IA: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung durch: Betablocker, Chloramphenicol, ACE-Hemmer, Phenylbutazon,Salicylate, Tetracycline, Cimetidin, Miconazol, CyclophosphamidAbschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung durch: Corticosteroide, Diuretika, Schilddrüsenhormone,Sympathomimetika, Rifampicin, orale Kontrazeptiva

KI: Unverträglichkeit von Sulfonylharnstoffen, Ketoazidose, Typ-1-Diabetes, Schwangerschaft; bei akuter Porphyrie:Gliquidon, bei Miconazolbehandlung: Gliclazid

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Ein Wirkungsverlust im Behandlungs-verlauf kommt vor (Sekundärversagender SH-Therapie, s. Kapitel »Insulin«).Die Kombination von SH mit Acarboseund Insulin ist möglich. Zur zusätz-lichen Gabe von Metformin bei Gliben-clamidtherapie s. unter »Metformin«.

Die häufigsten unerwünschtenWirkungen sind Hypoglykämien undGewichtszunahmen, selten sind Hautreaktionen und Magen-Darm-Beschwerden. Die Gewichtszunahmeliegt über derjenigen bei konventionel-ler Therapie25, 130. Hypoglykämien kön-nen sehr protrahiert verlaufen. DieHäufigkeit schwerer Hypoglykämienliegt bei intensivierter SH-Therapie < 1pro 100 Behandlungsjahren131. Hypo-glykämien sind meist auf Therapiefehlerzurückzuführen (Auslassen einer Mahl-zeit, fälschliche Überdosierung, Alkohol-genuss u. a.). Sie beginnen oft schlei-chend und die Symptome können verkannt werden. Generell ist bei lang-wirkenden Substanzen das Risiko für

Hypoglykämien größer als bei kurzwir-kenden Substanzen132. Patienten mitHypoglykämie durch Langzeitpräparatemüssen besonders sorgfältig und lang-dauernd in Beobachtung gehalten wer-den.

Sulfonylharnstoffe wurden aufgrundder mit Tolbutamid durchgeführtenUGDP-Studie mit einer erhöhten kardio-vaskulären Letalität in Verbindunggebracht133, 134. Tierexperimentelle Unter-suchungen legten später als möglichenWirkungsmechanismus eine BlockadeATP-sensitiver kardialer Kaliumkanälenahe, die zu einer vermindertenKardioprotektion (ischemic preconditio-ning) bei Hypoxie beitragen kann135, 136.Zu den kardiovaskulären Wirkungen derSulfonylharnstoffe liegen einige z. T.jedoch widersprüchliche klinische Unter-suchungen vor137, 138. Aus den bisherigenStudien, insbesondere auch aus denErgebnissen der großen UKPDS-Studie,kann nicht geschlossen werden, dass beiGlibenclamid-Therapie ein erhöhtes

kardiovaskuläres Risiko besteht25. Ob beiBestehen einer Ischämie ein kardiopro-tektiver Effekt durch die SH aufgehobenwird, ist nicht ausreichend untersucht,sodass keine begründete Empfehlungabgegeben werden kann135.

ZusammenfassungDie dosisabhängige Senkung der Blut-glucose und des HbA1c durch SH ist gutbelegt.

Der Nutzen einer SH-Therapie fürden Patienten (Mikroangiopathie,Summe der diabetesbezogenen »End-punkte«, plötzlicher Tod) konnte inder UKPDS am Beispiel Glibenclamidnachgewiesen werden. LangwirkendePräparate können für die Compliancevorteilhaft sein, besitzen aber ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien undGewichtszunahme. SH erscheinen daherfür die Therapie übergewichtiger Typ-2-Patienten als Langzeitmonotherapieungeeignet. Die Wirksamkeit der SHkann im Behandlungsverlauf nachlassen.

THERAPIE

Tabelle 10 c: Orale Antidiabetika III. Dosierung; wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW),Arzneimittelinteraktionen (IA) und Kontraindikationen (KI)


GlinideRepaglinid 0,5-4 2-4 16 3-4Nateglinid 60-120 2-4 540 3-4

UAW: Hypoglykämien, gastrointestinale Symptome, selten Sehstörungen, Anstieg der Leberenzyme, Überempfindlichkeits-reaktionen der Haut

IA: Mit verminderter Wirkung ist zu rechnen bei: Antimykotika, Erythromycin und anderen Antibiotika sowie Substanzen,die das P450-Enzymsystem stimulieren (Glitazone, Rifampicin, Barbiturate und Carbamazepin).Mit gesteigerter Wirkung ist zu rechnen bei Monoaminooxidase-Inhibitoren, nichtselektiven Betablockern, ACE-Hemmern, Octreotid, Alkohol, Anabolika, NSAIDS, Sulfonamiden, Chloramphenicol, Cumarin, Probenecid.Thiazide und andere Diuretika, orale Kontrazeptiva, Danazol, Corticosteroide, Schilddrüsenhormone, Phenothiazine,Nicotinsäure, Sympathomimetika, Calciumantagonisten und Isoniazid können hyperglykämisch wirken, sodass derenGabe oder Absetzen zu Hyper- bzw. Hypoglykämie führen kann.

KI: Diabetische Ketoazidose, Typ-1-Diabetes mellitus, bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Gliniden, schwereLeber- und Nierenerkrankungen, Schwangerschaft, Stillperiode, Einnahme von Substanzen, die das P450-Enzymsystem hemmen oder induzieren.

Thiazolidindione (Glitazone)Rosiglitazon 2-8 1-2 8Pioglitazon 15-30 1 30

UAW: Leberfunktionsstörungen, Flüssigkeitsretention und Ödeme, Herzinsuffizienz, Gewichtsanstieg, Anämie; Rosiglitazon:LDL-Erhöhung

IA: Paclitaxel kann Metabolisierung von Rosiglitazon hemmen, möglicherweise Interaktionen mit Arzneimitteln, die überdas Cytochrom P450 metabolisiert werden (für Rosiglitazon: CYP2C8, für Pioglitazon: CYP3A4) (s. Fachinfo), NSAIDoder Insulin: Förderung einer Herzinsuffizienz

KI: Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen (Cave: Alkoholkonsum!), Rosiglitazon in Kombination mit Insulin,Schwangerschaft


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SH können mit Insulin und Alpha-Glu-cosidase-Inhibitoren kombiniert wer-den. Zur Kombination von Glibenclamidund Metformin s. Ausführungen unter»Metformin«.

GlinideRepaglinid und Nateglinid sind nichtvon den Sulfonylharnstoffen abgeleiteteß-zytotrope Substanzen. Sie bewirkenwie die SH einen Verschluss der ATP-abhängigen K+-Kanäle der B-Zelle139.Nach oraler Gabe der Glinide setzt dieWirkung innerhalb 1 Stunde voll ein undist nach 3-4 Stunden wieder abgeklun-gen140, 141. Diese Eigenschaften führen beipräprandialer Einnahme zu einer mahl-zeitgerechten blutglucosesenkendenWirkung142, 143, 144 und vermindern dasHypoglykämierisiko bei Wegfall einerMahlzeit145. Glinide können bis zu 4 xtäglich vor den Hauptmahlzeiten gegeben werden, ohne dass es zurAkkumulation kommt. Die Kombinationmit Metformin146, 147, 148 und Insulin149 istmöglich. Zur prognostischen Bedeutungder postprandialen Hyperglykämie s.Seite 9.

Repaglinid senkt die Blut-glucose nüchtern und post-

prandial sowie den HbA1c-Wert83. DieHbA1c-Senkung entspricht derjenigendurch Glibenclamid150, 151, Gliclazidund Glibornurid152.

Ergebnisse zu harten klinischenEndpunkten aus Langzeitunter-

suchungen liegen nicht vor.

Die unerwünschten Wirkungen ähnelnnach Art und Häufigkeit denen der SH.UAW sind neben Hypoglykämien gastro-intestinale Beschwerden und seltenSehstörungen, Anstieg der Leberenzymeund Überempfindlichkeitsreaktionen derHaut. In einjährigen Studien wurdekeine Gewichtszunahme beobachtet.

ZusammenfassungWirkung und Nebenwirkungen derGlinide sind denjenigen der SH ähnlich.Die Beurteilung der klinischenWirksamkeit stützt sich allein aufSurrogatparameter. Erkenntnisse überdie Wirkung auf »harte Endpunkte« zumklinischen Nutzen liegen nicht vor.

Während die Therapie mit SH und diekonventionelle Insulintherapie dieEinhaltung von vorgegebenen Diät-regeln erfordern, ist mit Gliniden eine anden Ernährungsbedürfnissen orientierte,mahlzeitenbezogene orale Therapiemöglich.

Thiazolidindione (Glitazone)Thiazolidindione wie Rosiglitazon undPioglitazon wirken als Liganden desKernrezeptors PPAR-gamma (peroxisomeproliferator-activated receptor-gamma)und aktivieren so die Transkription vonGenen, die am Glucose- und Lipid-metabolismus beteiligt sind. Sie erhöhendie Insulinempfindlichkeit (»Insulin-sensitizer«) in Muskel, Fettgewebe undLeber. Sie führen zu einer Hemmung derhepatischen Glucoseproduktion, Steige-rung von Glucoseaufnahme und Glyko-gensynthese bei gleichzeitiger Senkungdes Insulinspiegels. Sie sollen u. a. dieDifferenzierung von Präadipozyten zuAdipozyten fördern und die zurArteriosklerose führende Proliferationglatter Muskelzellen der Arterienwandhemmen153, 154, 155, 156. Thiazolidindionekönnen mit SH oder Metformin kombi-niert werden. Rosiglitazon und Pioglita-zon sind in Deutschland nur für dieseKombinationstherapie zugelassen (s.Fachinformation). Die Therapie solltestets mit der niedrigsten Einzeldosisbegonnen werden. Es dauert in der Regeleinige Wochen, bis der maximaleTherapieeffekt eingetreten ist.

Die Therapie mit Glitazonenführt zu einer Senkung der

Nüchternblutglucose sowie einer signifikanten Senkung des HbA1c. Beider Kombination von Glitazonen mitSH oder Metformin kommt es zu synergistischen Effekten mit stärkererAbsenkung von Blutglucose undHbA1c als unter Monotherapie157, 158.

Die Beeinflussung klinischerEndpunkte, wie Gesamt- oder

diabetesbedingter Letalität oder dia-betesbedingter Komplikationen, ist fürGlitazone bislang nicht untersuchtworden.

Glitazone besitzen z. T. schwerwiegendeunerwünschte Wirkungen. Der erste

Vertreter dieser Substanzklasse, Tro-glitazon, wurde in den USA und Groß-britannien wegen schwerer z. T. letalerhepatotoxischer Komplikationen vomMarkt genommen. Rosiglitazon undPioglitazon sollen nicht hepatotoxischsein159, was aber das Auftreten von hepa-tischen Komplikationen nicht aus-schließt160, 161, 162, 163, 164, 165. Dies gilt offen-bar besonders bei Alkoholkonsum.Daher werden regelmäßige Leberenzym-kontrollen angeraten. Leberfunktions-störungen stellen eine Kontraindikationdar.

Glitazone können zu Flüssigkeits-retention und Ödemen einschließlichLungenödemen166 führen und dabeiauch das Entstehen einer Herz-insuffizienz fördern. Höheres Alter,Herz- oder Niereninsuffizienz, gleich-zeitige Gabe von Insulin odernichtsteroidalen Antiphlogistika führenzu einem häufigeren Auftreten bzw. derVerstärkung einer Herzinsuffizienz unterGlitazonen. Daher sind die Gabe vonRosiglitazon bei Patienten mit Herz-insuffizienz (NYHA I-IV) und dieKombination mit Insulin kontraindiziert.

Die Gewichtszunahme157 lässt sichaus den pharmakodynamischen Eigen-schaften der Glitazone ableiten (s. o.).Langzeituntersuchungen müssen darü-ber Aufschluss geben, ob die Gewichts-zunahme soweit führt, dass sie ihrerseitswiederum eine Insulinresistenz auslöst167,

168, 169, 170.Als Ursachen für das erhöhte

Anämierisiko werden die Flüssigkeits-retention und eine Zunahme derFettzellen im Knochenmark diskutiert171.Die klinische Bedeutung der Wirkungauf Differenzierung und Entdifferen-zierung verschiedener Zelltypen ist nochunklar.

Die Gabe von Rosiglitazon kann zurErhöhung des Serumcholesterins(Gesamt-, VLDL-, LDL-, aber auch vonHDL-Cholesterin) führen. Arzneimittel-interaktionen s. Tabelle 10 c.

ZusammenfassungDie zusätzliche Blutzucker- undHbA1c-senkende Wirkung von Rosi-glitazon und Pioglitazon ist für die inDeutschland zugelassene Kombina-tionstherapie mit SH oder Metforminbelegt. Obwohl die Glitazone mit einer

THERAPIE

19


Verminderung der Insulinresistenz unddem daraus ableitbaren Synergismus zuanderen Antidiabetika prinzipiell übereinen attraktiven Wirkungsansatz verfü-gen, lassen sich zum klinischen Nutzenund therapeutischen Stellenwert die-ser Wirkstoffe endgültige Aussagenerst dann treffen, wenn weitere klini-sche Ergebnisse vorliegen und ihreUnbedenklichkeit durch Langzeiter-fahrungen an größeren Patientenzahlennachgewiesen wurde.

InsulinObwohl bei der Diagnosestellung einesTyp-2-Diabetes mellitus in aller Regeleine Insulinresistenz mit endogenerHyperinsulinämie vorliegt, ist die Insulin-therapie bei ausreichender Dosierungwirksam, weil durch Erhöhung derInsulinkonzentration im Blut die Insulin-resistenz überwunden werden kann.Allerdings sind häufig sehr hoheInsulindosen erforderlich172, 173. In derUKPDS wurde durch die intensivierteInsulintherapie der HbA1c-Wert um 0,8 % stärker gesenkt als bei konventio-neller Therapie. Wenn durch Insulin-therapie eine schwere Hyperglykämiebeseitigt wird, kann es durchNachlassen der Glucosetoxizität zu einerAbnahme des Insulinbedarfs kommen174,

175. Ein Wirkungsverlust im Therapie-verlauf tritt nicht ein.

Insulintherapie führt bei Typ-2-Diabetes mellitus zu antiatherogenenVeränderungen der Lipoproteine:Gesamttriglyceride und VLDL sowie dasApoprotein B werden gesenkt, währenddie HDL und das HDL2-/HDL3-Verhältnisansteigen176, 177.

Eine Insulintherapie birgt das Risikovon Hypoglykämien und unerwünsch-ter Gewichtszunahme130,131. SchwereHypoglykämien kamen in der UKPDS2,3-11 x pro 100 Patientenjahre vor130.Die Gewichtszunahme war in derUKPDS größer als bei allen anderenTherapieformen25. Insulin kann alsMonotherapie oder in Kombination mitMetformin, SH, Acarbose oder Repa-glinid gegeben werden.

Durch Insulintherapie kann eineSenkung des HbA1c-Wertes um

etwa 10 % erreicht werden25.

Klinische Studien zeigen, dass miteiner intensivierten Insulinbe-

handlung das Risiko mikrovaskulärerKomplikationen25 und der Neuropa-thie27 im Vergleich zur konventionel-len Therapie vermindert werden kann.

Eine Reduktion kardiovaskulä-rer Ereignisse durch eine

Insulintherapie konnte bislang nichtnachgewiesen werden25.

IndikationDie Indikation zur primären Insulin-therapie ist die gleiche wie zur Therapiemit OAD (s. S. 14). Es gibt keinenHinweis darauf, dass die primäreInsulinmonotherapie bei Typ-2-Diabe-tes mellitus von Vorteil für denPatienten ist. Es ist aber auch falsch,Insulin als Ultima Ratio der Therapiezu bezeichnen.

Häufig wird die Indikation zurInsulintherapie bei einem Versagen derTherapie mit OAD gestellt. Dieseskommt wegen der regelhaft eintreten-den Verschlechterung der Stoffwechsel-

einstellung97 oft vor. Es ist bei SH-Therapie mit einer Häufigkeit von 5-8 %pro Jahr zu erwarten178, 179, 180, 181 undscheint bevorzugt bei Adipositas182

vorzukommen. In diesen Fällen ist esnaheliegend, zunächst sinnvolle Kombi-nationen von OAD zu testen. MancheAutoren ziehen es vor, sofort Insulin zugeben103. Kontrollierte Studien zu dieserEntscheidung gibt es nicht.

Bevor die Entscheidung zur Insulin-therapie fällt, sollte geklärt sein, obdie Ursache der unzureichendenStoffwechseleinstellung� ein LADA (latent autoimmun diabe-

tes in adults)183, 184, 185, 186 ist, der diebei Typ-1-Diabetes mellitus indizierteInsulintherapie erfordert,

� ob eine vorübergehende Ursachedes OAD-Versagens (Infekte,asymptomatischer Myokard-infarkt) oder

� ein echtes OAD-Versagen vorliegt.

Davon hängt ab, ob eine passagere oderdauernde Insulintherapie angewendetwerden soll. Trifft Letzteres zu, ist zu ent-

THERAPIE

Tabelle 11: Insuline. Wirkungskinetik, wichtige unerwünschte Arzneimittel-wirkungen (UAW), Arzneimittelinteraktionen (IA) und Kontraindikationen (KI)

Substanz/-gruppe WirkungEintritt (h) Dauer (h)

Normalinsulin 1⁄4-1⁄2 5-7NPH Insulin 1-2 12-20Mischinsuline 1⁄4-1 12-20Schnell wirkende Insulinanaloga

Insulin lispro 0-1⁄4 3-4Insulin aspart 0-1⁄4 3-4

Langwirkende InsulinanalogaInsulin glargin ca. 24

UAW: Hypoglykämien, Induktion einer Wahrnehmungsstörung fürHypoglykämien (hypoglycemic unawareness), Überempfindlichkeitsreakti-on (gegen Begleitstoffe, sehr selten gegen Insulin), Refraktionsanomalien,Insulinödeme

IA: Wirkung verstärkend: orale Antidiabetika, Octreotid, MAO-Hemmer,Anabolika, Alpharezeptorenblocker, Amphetamine, Phosphamide, Fluoxetin,Methyldopa, Captopril, Enalapril, Tetracyclin, TritoqualinWirkung abschwächend: Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika,Danazol, Diazoxid, Chlorprothixen, Heparin, Lithiumcarbonat, trizyklischeAntidepressivaWechselhafte Wirkung: Alkohol, Reserpin, Salicylsäurederivate,Laxanzienabusus

KI: keine


20

scheiden, ob die Insulintherapie alsMonotherapie oder als Kombinations-therapie mit OAD durchgeführt werdensoll. Letztere bietet gegenüber derMonotherapie Vorteile: Die Anwendungdes Insulins ist einfacher als beiMonotherapie, da bei Letzterer meistnur eine intensivierte Therapie zumgewünschten Erfolg führt. Außerdem istdas Hypoglykämierisiko meist niedrig,Insulin kann eingespart und dieGewichtszunahme kann verhindert wer-den, wenn Insulin mit Metformin kom-biniert wird39, 131, 187.

PräparateHeute werden fast nur noch Human-insuline und neuerdings daraus ent-wickelte Insulinanaloga angewandt. Sielassen sich in fünf Gruppen einordnen,die sich hinsichtlich ihrer Wirkungs-kinetik unterscheiden (Tabelle 11).

Es gibt zahlreiche praktisch gleich-wertige Präparate von humanemNormalinsulin mit einer Wirkdauer (beisubkutaner Injektion) von etwa 0,5-7Stunden, Verzögerungsinsulin (Insulin-Isophan, »Neutral-Protamin-Hagedorn«= NPH) mit einer Wirkdauer von etwa 1-18 Stunden und der Kombination dieserInsuline.

Die Insulinsubstitution sollte idealer-weise die endogene Insulinsekretion imi-tieren. Diese besteht physiologischer-weise in einem sehr schnellen Anstiegdes Insulins im Blut bei Nahrungs-aufnahme und einem raschen Abfallnach der Mahlzeit, sodass nach etwa 3-4 Stunden der Basalwert wieder erreichtist. Dieser wird durch eine weitgehendkonstante, vom zirkadianen Rhythmusund der Körperarbeit abhängigeBasalsekretion aufrecht erhalten.

Die Kinetik des subkutan injiziertenNormalinsulins unterscheidet sich deut-lich von der physiologischen Insulin-sekretion. Seine Wirkung setzt wesent-lich langsamer ein als die physiologischeFrühsekretion nach Nahrungsreiz undhält um Stunden länger an als die physiologische Sekretion. Durch Ein-führen eines Spritz-Ess-Abstandes (In-sulininjektion zeitlich vor der Nahrungs-aufnahme) von meist 30-45 Minutenkann der Wirkungseintritt auf denBeginn der Mahlzeit eingestellt werden.Es bleiben aber der träge Anstieg des

Plasmainsulins und die stark verlängerteWirkung, die häufig eine Zwischen-mahlzeit nach etwa 3-4 Std. erzwingen,um eine Hypoglykämie zu vermeiden.

Einen pharmakokinetischen Vorteilbieten hier die Insulinanaloga Insulinlispro und Insulin aspart, die bei Gabeunmittelbar vor den Mahlzeiten diepostprandialen Blutglucose-Spitzenebenso gut oder besser senken alsNormalinsulin, das mit einem Spritz-Ess-Abstand von 15-30 Minuten gegebenwird188, 189. Zur prognostischen Bedeu-tung der postprandialen Hyperglykämies. Seite 9.

Die vorteilhafte Pharmako-kinetik von Insulin aspart und

lispro führt zu einer verbesserten postprandialen Glucosesenkung beiDiabetes mellitus Typ 2, jedoch nichtzu günstigeren HbA1c-Werten imVergleich zu Normalinsulin188, 190, 191, 192.

Ob durch Therapie mitInsulinanaloga die Langzeit-

prognose günstig beeinflusst wird, istnicht bekannt. Untersuchungen zu klinischen Endpunkten wie z. B.diabetesbedingten Komplikationenoder zur Letalität liegen nicht vor.

Unter Therapie mit Insulin lispro war inden meisten Studien die Häufigkeitleichter Hypoglykämien geringer. DieMehrzahl der Studien zeigte dagegenkeine Reduktion im Auftreten schwererHypoglykämien, was jedoch auchmethodisch bedingt sein könnte190, dadie kombinierte Auswertung der Studienzu einem signifikanten Unterschied führte193, 194.

Die Bindung der Insulinanaloga anden Rezeptor des WachstumsfaktorsIGF-I (insulin-like growth factor-I) wurdemit mitogenen Effekten z. B. beimikrovaskulären diabetischen Verände-rungen wie der diabetischen Retino-pathie, aber auch mit der Entstehungvon Neoplasien in Zusammenhanggebracht195. Es liegen jedoch für Insulinlispro keine Erkenntnisse vor, die auf einvermehrtes Auftreten dieser uner-wünschten Wirkungen hinweisen196.

Verzögerungsinsuline sind ursprüng-lich entwickelt worden, um täglichmehrmalige Insulinspritzen zu ersparen.

Sie sollten in der Lage sein, die Insulin-Basalsekretion zu imitieren. NPH Insulinist dafür aber nur bedingt geeignet, weiles ein eindeutiges Wirkungsmaximummehrere Stunden nach der Injektion auf-weist. Diese Eigenschaft ist für das Risikonächtlicher Hypoglykämien verantwort-lich. Eine NPH-Injektion spät vor demZubettgehen kann häufig das Problemlösen (s. u.). Das neue Insulin-Analo-gon Glargin besitzt eine über 24Stunden anhaltende Wirkung, ohne einausgeprägtes Wirkungsmaximum auf-zuweisen. Erste klinische Studien zumTyp-2-Diabetes weisen auf eine demNPH Insulin vergleichbare blutzucker-senkende Wirkung197 und eine vermin-derte Häufigkeit nächtlicher Hypo-glykämien101 unter Insulin glargin hin.Weitere klinische Studien sind erforder-lich um zu zeigen, ob es auch zu einerverbesserten Stoffwechsellage und zueiner Reduktion klinischer Endpunktekommt. Dabei ist auch anderenSicherheitsaspekten Rechnung zu tragen.Beobachtungen über eine schnellereProgression der diabetischen Retino-pathie wurden mit einem erhöhtenmitogenen Potenzial195 von Insulin glargin in Zusammenhang gebracht.Langzeituntersuchungen, die über diesewichtige Frage u. a. mögliche Folge-wirkungen einer erhöhten MitogenitätAuskunft geben, sind daher erforderlich,bevor eine gesicherte Nutzen-Risiko-Bewertung vorgenommen werdenkann198.

Mischinsuline sind Kombinationenvon NPH Insulin und Normalinsulin imMischungsverhältnis von 90 -50 % NPHzu 10-50 % Normalinsulin. Neuerdingswerden anstelle von Normalinsulin auchdie Insulinanaloga Lispro und AspartInsulin mit NPH Insulin gemischt. DieWirkungskinetiken beider Insuline blei-ben unabhängig voneinander erhaltenund führen zu einem synergistischenEffekt.

Die Anwendung inhalativer Insulinebefindet sich noch im Experimental-stadium. Erste orientierende Studienzum Diabetes Typ 1 und 2 erbrachtenvergleichbare Blutzuckerprofile undHbA1c-Werte wie die injizierten Ver-gleichsinsuline199, 200. Die Notwendigkeitspezieller Inhalationsgeräte, deutlichhöhere Insulindosen, die notwendig

THERAPIE

21


sind, um ausreichende transpulmonalePlasmakonzentrationen zu erreichen,und zahlreiche andere Probleme sindnoch ungelöst.

TherapieregimeIn der Therapie können die konventio-nelle und verschiedene Formen derintensivierten Insulintherapie unter-schieden werden. Die bei Typ-1-Diabetes mellitus eingesetzte kontinuier-liche subkutane Insulininfusion (CSII)mittels Insulinpumpe spielt bei Typ-2-Diabetes mellitus praktisch keine Rolle.

Vor Einleitung einer Insulintherapiemüssen in jedem Fall der Patient beson-ders geschult und die zuverlässige Blut-glucoseselbstkontrolle praktiziert unddokumentiert werden. Die Insulin-therapie ist heute durch Injektionshilfenwesentlich vereinfacht worden. Sie kanndurch den erfahrenen Arzt ambulanteingeleitet werden100, 172. Häufig ist aber die stationäre Therapieeinleitunggerechtfertigt, weil sie dem Patientenweniger Verantwortung auferlegt, ihmein größeres Sicherheitsgefühl gibt undu. U. sicherer und schneller erfolgreichist.

Konventionelle Therapie (CT)Die Insulintherapie des Typ-2-Diabetesmellitus wird heute meist noch alskonventionelle Therapie (CT) begon-nen. Darunter versteht man eineBehandlung mit Verzögerungs- bzw.Mischinsulinen, die 1- oder 2-mal täglichgegeben werden. Diese Therapie erfor-dert 1- bis 2-mal täglich eine Stoff-wechselkontrolle. Der Arzt legt die Dosisund den Zeitpunkt der Insulinspritzesowie Zeit und Menge der Nahrung undden Tagesablauf fest. In der Regel wer-den 2/3 der Tagesdosis als Mischinsulin(z. B. 30 % Normal-, 70 % NPH Insulin)morgens ca. 30 Minuten vor dem Früh-stück und 1/3 der Tagesdosis als NPHInsulin vor dem Zu-Bett-Gehen gespritzt.Insulin glargin vor dem Abendessenkönnte hier eine Alternative darstellen.Die morgendliche Spritze erzwingt dieBeachtung des Spritz-Ess-Abstandes undin der Regel eine Zwischenmahlzeitnach 3-4 Stunden. VerschiedeneVarianten der CT sind möglich.

Der Patient muss sich an die Anord-nungen halten und auf Spontanität

im Tagesablauf sowie Korrekturen deraktuellen Stoffwechsellage verzichten.Abgesehen davon, dass die CT den heu-tigen Vorstellungen von selbstbestimm-ten Patienten und von der ärztlichenBegleitung des Diabetikers nicht mehrentspricht, ist sie auch nur selten erfolg-reich (s. u.). Sie ist nur zu rechtfertigen,wenn sie beim einzelnen Patienten er-wiesenermaßen zur Erreichung derTherapieziele führt und die Lebens-qualität nicht beeinträchtigt oder wenndie psychosozialen Verhältnisse keineandere Therapie zulassen.

Intensivierte Insulintherapie ICTBei der intensivierten konventionellenInsulintherapie (ICT) richtet sich dieInsulingabe nach der aktuellen Stoff-wechsellage, dem Tagesablauf und derErnährung. Um den unter wechselndenUmständen schwankenden Insulinbedarfangemessen zu decken, müssen dieaktuelle Stoffwechsellage, die geplanteErnährung und die Körperarbeit bekanntsein. Diese Therapie sollte im Interessedes Patienten möglichst stationär einge-leitet und trainiert werden. Sie setzt gutgeschulte und motivierte Patienten vor-aus, die zur Kooperation und Übernah-me von Eigenverantwortung bereit undfähig sind. Die intensivierte Insulin-therapie bietet die beste Chance füreine gute bis sehr gute Stoff-wechseleinstellung bei optimalerFreiheit der Lebensgestaltung, erfor-dert aber aufseiten des Patienteneinen Einsatz, den nicht alle erbrin-gen können oder wollen.

Die ICT wird am besten nach demBasis-Bolus-Konzept durchgeführt.Dabei werden etwa 50 % des Insulin-tagesbedarfs als Basis gegeben (NPHInsulin in 2-3 Einzeldosen oder Insulinglargin). Der Rest wird als Normal-insulin, oder als Insulinanalogon (Insulinlispro bzw. aspart) in Einzeldosen zu denMahlzeiten oder zur Korrektur vonHyperglykämien gegeben. Darausergibt sich, dass bis zur stabilenStoffwechseleinstellung Blutglucose-selbstkontrollen mehrmals täglich, min-destens vor jeder Spritze durchgeführtwerden müssen. Manchmal kann aufdas Basisinsulin auch verzichtet undallein mit Bolusgaben eine guteEinstellung erreicht werden.

Kombination von OAD und InsulinAls Alternative zur Insulinmonotherapieist bei OAD-Versagen die Kombinationvon OAD und Insulin möglich.Umfangreiche Erfahrungen liegen mitSH vor. Wenn postprandiale Hyper-glykämien das Problem darstellen,kann die morgendliche Gabe von OADdurch Insulin ersetzt werden, wobeisowohl die Gabe von Mischinsulinenals auch von Normalinsulin (bzw.schnell wirkenden Insulinanaloga) imSinne einer intensivierten Therapiepraktiziert wird201. Bei Nüchtern-Hyper-glykämie wird NPH Insulin zumAbendessen oder vor dem Schlafen-gehen empfohlen, wobei die OAD amTage weiter eingenommen werden101,

202, 203, 204, 205, 206, 207.Es zeigte sich, dass in der Hand des

Erfahrenen mit allen erwähnten Kombi-nationen einschließlich der ICT eineVerbesserung der Stoffwechselein-stellung erreicht werden kann, ohne das Risiko für Hypoglykämien wesentlichzu erhöhen102, 202, 208, 209, 210.

Bei Vergleichsuntersuchungen24, 211, 212, 213

waren die HbA1c-Senkung und die Senkung postprandialer Blutglucose-Spitzen ähnlich. In Langzeituntersuchun-gen war die intensivierte Insulin-Mono-therapie nur vorübergehend überlegen203.

Allerdings kommt es bei der Insulin-therapie ohne Diätmaßnahmen zurGewichtszunahme, die nur durchKombination mit Metformin verhindertwerden kann (s. o.).

Unterschiede zwischen Mono- undKombinationstherapie bestehen darin,dass für gleiche Stoffwechselergebnissebei der Kombinationsbehandlung weni-ger Insulin gebraucht wird bzw. dass beigleicher Insulinmenge die Nüchtern-Blutglucose und HbA1c-Werte etwasgünstiger liegen202. Auch das Gewichts-verhalten war bei der Kombinations-therapie etwas günstiger182. Eine norm-nahe Einstellung wird aber ohne intensi-vierte Therapie nur in einem kleinenBruchteil der Fälle erreicht202, 213, 214.

Daraus folgt, dass der behandelndeArzt auf die Therapie zurückgreifensollte, die nach seinem pathophysio-logischen Verständnis richtig ist, mitder er Erfahrungen besitzt und dieder Kooperativität des Patientengerecht wird. Wenn die begründeten,

THERAPIE


22

individuellen Zielwerte des HbA1cüber zwei Quartale nicht erreicht wer-den, ist die Überweisung zu einerSpezialsprechstunde bzw. einemDiabeteszentrum indiziert.

Bei ausreichender Dosierung istInsulin immer wirksam. Die antidiabeti-sche und prognostisch günstigeWirksamkeit der HbA1c-senkendenTherapie ist gut belegt. Die primäreInsulintherapie ist hinsichtlich derLangzeitprognose und der Güte derStoffwechseleinstellung einer Primär-therapie mit OAD jedoch nicht über-legen.

Das Hauptrisiko sind Hypoglyk-ämien, unerwünscht ist die Gewichts-zunahme, die aber durch Kombi-nation mit Metformin reduziert wer-den kann.

Bei unzureichender Wirksamkeitder Basistherapie und OAD ist Insulinim Rahmen einer Kombinations-therapie, u. U. auch einer intensi-vierten Insulinmonotherapie, unver-zichtbar.

HomöopathikaHomöopathika oder andere »alternativ-medizinische« Mittel spielen in derTherapie des Diabetes mellitus keineRolle, weil sie nicht wirksam sind.

Vereinzelte klinische Unter-suchungen215 können aufgrund

mangelhafter Dokumentation undMethodik nicht als Beleg der Wirk-samkeit von Homöopathika ange-sehen werden.

THERAPIE

1 Alberti KGMM, Zimmet PZ for the WHOConsultation: Definition, diagnosis andclassification of diabetes mellitus and itscomplications. Part 1: Diagnosis and classifi-cation of diabetes mellitus, provisionalreport of a WHO consultation. Diabetic Med1998; 15: 539-553.

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27


LITERATUR


28

ANHANG

Kurzgefasster Leitlinien-Report zur Methodik

Weitergehende Ausführungen s. (1).Die Erarbeitung der Therapieempfehlun-gen der Arzneimittelkommission derdeutschen Ärzteschaft (AkdÄ) erfolgt unterwesentlicher Berücksichtigung der »Be-urteilungskriterien für Leitlinien in dermedizinischen Versorgung – Beschlüsseder Vorstände von Bundesärztekammerund Kassenärztlicher Bundesvereini-gung, Juni 1997« (2).

1. GründeFormaler Anlass und Grundlage für dieErarbeitung der Therapieempfehlungender Arzneimittelkommission sind dieArzneimittel-Richtlinien, in deren Nr. 14es heißt: »Es wird empfohlen, insbeson-dere die von der Arzneimittelkommis-sion der deutschen Ärzteschaft erstelltenund in ›Arzneiverordnung in der Praxis‹veröffentlichten Therapieempfehlungenin der jeweils aktuellen Fassung zu be-rücksichtigen.« Inhaltlich entspricht eszugleich der Grund- und Gründungsin-tention der Arzneimittelkommission, ge-sichertes Wissen der Pharmakotherapiein die tägliche Verordnungspraxis zuüberführen, um bestehenden therapeu-tischen Defiziten zu begegnen.

2. Ziele der Empfehlungen/Leitlinien

Ziel der Empfehlungen/Leitlinien ist es,soweit möglich, Transparenz zu schaffen,welche therapeutischen »Endpunkte«(Senkung von Letalität, Morbidität, symp-tomatische Besserung, Beeinflussungvon Surrogatparametern) mit den ein-zelnen Maßnahmen der Pharmakothe-rapie nach Aussage klinischer Studien zuerreichen sind. Diese Transparenz istVoraussetzung für eine rationale undwirtschaftliche Arzneitherapie und dientdem grundlegenden Ziel aller Medizin,nämlich der Sicherung und Verbes-serung der gesundheitlichen Versor-gung der Patienten. Die Arzneimittel-kommission der deutschen Ärzteschaftist sich dabei bewusst, dass derartigeEmpfehlungen/Leitlinien niemals allenEinzelfällen in der medizinischen Praxisgerecht werden können. Sie sind alseine solide Plattform der therapeutischenVernunft zu verstehen, die aber selbststän-

diges und verantwortliches ärztlichesHandeln im Individualfall weder ein-schränken noch ersetzen kann.

3. AdressatenDie Empfehlungen/Leitlinien wurden,entsprechend dem Geltungsbereich derArzneimittel-Richtlinien, vorrangig fürniedergelassene, hauptsächlich im allge-meinmedizinischen/hausärztlichen Bereichtätige Ärzte konzipiert, können aber ingleicher Weise auch dem in der Kliniktätigen Arzt hilfreich sein.

4. Autoren/HerausgeberDie Therapieempfehlungen/Leitlinienwerden herausgegeben von der Arznei-mittelkommission der deutschen Ärzte-schaft. Die bereits 1911 zur Förderungeiner rationalen Arzneimitteltherapiegegründete Kommission ist heute einwissenschaftlicher Fachausschuss derBundesärztekammer und rekrutiert sichaus Mitgliedern der verschiedenstenmedizinischen Fachgebiete. Dies istwesentliche Grundlage für die inter-disziplinäre Erstellung der Therapie-empfehlungen der Arzneimittelkommis-sion, in deren Arbeitsgruppen nebenden Vertretern der das Thema betreffen-den Disziplinen immer auch Allgemein-mediziner, Pharmakologen und/oder klinische Pharmakologen und ggf. Bio-metriker einbezogen sind. Mitglieder derArzneimittelkommission der deutschenÄrzteschaft unterzeichnen eine Erklärungzur Unabhängigkeit von Interessen-bindungen.

5. Träger/FinanzierungDie Arzneimittelkommission der deut-schen Ärzteschaft wird finanziert vonBundesärztekammer und Kassenärzt-licher Bundesvereinigung.

6. ThemenauswahlUm eine willkürliche Themenwahl zuvermeiden, stützt sich die Arzneimittel-kommission grundlegend auf die EVaS-Studie (3), die Auskunft darüber gibt, mitwelchen 20 Hauptanliegen oder Haupt-diagnosen Patienten den allgemeinme-dizinisch tätigen Arzt aufsuchen. WeitereGesichtspunkte zur Erstellung von The-rapieempfehlungen sind vermutete the-rapeutische Defizite (z. B. Tumorschmerz-behandlung), Gebiete mit größeren the-

rapeutischen Unsicherheiten bei gleich-zeitig hoher Prävalenz (z. B. Behandlungvon Rückenschmerzen oder funktionellenMagen-Darm-Störungen) und Gebiete,für die nachgewiesen wurde, dass durchkonsequente Behandlung eine Reduk-tion von Morbidität und/oder Letalitätzu erreichen ist (z. B. Therapie von Fett-stoffwechselstörungen und der arteriel-len Hypertonie). Der Beschluss zur Erar-beitung einer Therapieempfehlung wirdvom Vorstand der Arzneimittelkommis-sion gefasst.

7. Erstellung undKonsensusprozess

Therapieempfehlungen der Arzneimit-telkommission werden von den entspre-chenden Fach- und allgemeinmedizini-schen Mitgliedern nach einem festgeleg-ten Procedere erarbeitet (Abbildung 1).Themenauswahl, Aufstellung der Ar-beitsgruppe und Literaturaufarbeitungerfolgen wie unter 4., 6. und 8. skizziert.Ein vom federführenden Autor erstelltesErstmanuskript wird innerhalb derArbeitsgruppe konsentiert und danacheinem Panel vorwiegend allgemeinme-dizinisch-hausärztlich arbeitender Kolle-gen zur Kritik insbesondere hinsichtlichder Praxistauglichkeit vorgelegt. Dies istein Prozess, der einen persönlichen,schriftlichen, z. T. auch anonymisiertenMeinungsabgleich und in der Folgezahl- und umfangreiche Textmodifika-tionen beinhaltet. Auf dem seit mehre-ren Jahren hierfür institutionalisierten»Therapie-Symposium« der Arzneimit-telkommission wird das noch vorläufigePapier der Öffentlichkeit zur Diskussiongestellt und nachfolgend nationalenoder internationalen wissenschaftlichenFachgesellschaften zur Begutachtungund Abstimmung übergeben. Letztlichmuss die Therapieempfehlung vom Vor-stand der Kommission im Konsens alspublikationsreif verabschiedet werden.

8. Identifizierung undInterpretation der Evidenz

Am Anfang aller Überlegungen zur Evi-denzermittlung für eine Therapieempfeh-lung steht die klinische Fragestellung,für welche therapeutisch relevantenAussagen die Darstellung des Belegtheits-grades anhand der Literatur wünschens-wert bzw. erforderlich erscheint. Es folgt

eine Literaturrecherche, die abhängigvom Gegenstand einen extensiven oderauch nur ergänzenden Charakter z. B.dann trägt, wenn, wie bei den Therapie-empfehlungen der Arzneimittelkommis-sion üblich, ausgewiesene Spezialistenbereits über einen hinreichenden Fundusverfügen. Die Recherchen werden mitDatenbanken, wie z. B. Medline,Cochrane Library, Drugdex, durchge-führt, enthalten aber auch Suchen inden Internetangeboten z. B. der AHCPR,der Canadian Medical Association, desScottish Intercollegiate Guidelines Net-work, des New Zealand GuidelinesProject sowie in den Internetseiten dernationalen und internationalen wissen-schaftlichen Fachgesellschaften. Gegen-stand der Suche sind in der Regel publi-zierte randomisierte kontrollierte Studien,Metaanalysen, systematische Reviews,ggf. auch als Bestandteil bereits existie-render Leitlinien. Die Rechercheergeb-nisse werden nach Ein- und Ausschluss-kriterien selektiert, die sich von der spe-ziellen Fragestellung ableiten. DieBewertung der Studien hat allgemein-

gültigen biometrischen Anforderungen,wie z. B. Eignung der Hauptzielkriterienfür die Aussage, hinreichende Fallzahl,Repräsentativität der Studienpopulation,relevante Dosierungen, Signifikanz desErgebnisses, Rechnung zu tragen, mussaber erforderlichenfalls auch den Beson-derheiten der Arzneimittelprüfung beibestimmten Erkrankungen gerecht wer-den (s. z. B. Empfehlungen der CPMP-Guidelines für die Demenz). Systemati-sche Fehler sind prinzipiell auf der Ebeneder Informationsselektion und -bewer-tung möglich. Es wird versucht, ihr Auf-treten durch Sorgfalt bei der Rechercheund interpersonellen Abgleich bei derBewertung zu minimieren. Der Belegt-heitsgrad wird anhand von vier Stufenkategorisiert (s. Seite 2: Kategorien zurEvidenz). Die Aussagen zur Evidenzmüssen prioritär in die entsprechendentherapeutischen Überlegungen einbezo-gen werden, sind aber nur ein – wennauch sehr bedeutsames – Instrument imKonzert der therapeutischen Entschei-dung (s. a. Punkt 2. und Seite 2»Evidenz in der Medizin«). Die Limitie-

rung evidenzbasierter Klassifizierungenzeigt sich in Situationen, in denen keineoder nur unzureichende klinischeStudien vorhanden sind, z. T. weil derDurchführung, wie beispielsweise beider Tumorschmerztherapie, verständli-che ethische Bedenken entgegenstehen.

9. PharmakoökonomischeAspekte

Die Arzneimittelkommission erkennt dieBedeutung von Kostenaspekten im Sinneeiner wirtschaftlichen Arzneimittelver-ordnung. Bei unumstrittener Prioritätder Qualitätssicherung wird sich die Arz-neimittelkommission daher auch Fragender Wirtschaftlichkeit nicht verschließen,sofern sie sich mit den Prinzipien einerrationalen Pharmakotherapie zum Wohleder Patienten in Einklang bringen lassen.In den Therapieempfehlungen der Arz-neimittelkommission sind Einsparpoten-ziale implizit, denn auf lange Sicht isteine rationale Pharmakotherapie zumeistauch eine rationelle Therapie. Hinsicht-lich der Implementierung von Kosten-Nutzen-Analysen muss jedoch betont

29


ANHANG

Abbildung 1: Vorgehen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bei der Erstellung vonTherapieempfehlungen

Öffentliche Präsentation und Diskussion auf Therapie-Symposien der AkdÄ

Diskussion und Konsensusfindung in der Arbeitsgruppe

Abstimmung mit Hausärztepanel

Abstimmung mit wissenschaftlichenFachgesellschaften

Erstellung einerArbeitsgruppe

Themenselektion

Vorstand der AkdÄ

Freigabe zur Publikation

Literaturaufarbeitung und Erstellung

eines ersten Manuskripts


30

ANHANG

werden, dass es für die meisten thera-peutischen Interventionen bislang nureine unzureichende Datenlage gibt, dieeine sichere Abschätzung ökonomischerKonsequenzen kaum gestattet (4).Zudem ist auf die Gefahr hinzuweisen,dass »mit Kosten-Nutzen-Analysen …soziale und moralische Entscheidungenpseudorational verdeckt« werden, »dieeigentlich normativer Natur und dahernur politisch zu lösen sind« (5).

10.GestaltungEin sorgfältig erarbeiteter Inhalt verlangteine adäquate Form. Obwohl keine ge-sicherten Erkenntnisse über den Einflussder Gestaltung auf die Wirkung von Leit-linien vorliegen, geht die Arzneimittel-kommission davon aus, dass eine über-sichtliche druckgraphische Gestaltung,eine für alle Therapieempfehlungen glei-che Gliederung und eine konzise, aberdennoch klare Diktion die Attraktivitätdes Informationsangebots erhöhen unddamit auch die Bereitschaft fördern, sichmit dem Thema auseinanderzusetzen.

11.AktualisierungEine Überarbeitung und Neuauflage derEmpfehlungen ist in der Regel nach dreiJahren vorgesehen. Dies ist auch abhän-gig vom Aktualisierungsbedarf und kanndaher früher, ggf. auch später, erfolgen(6).

12.Abstimmungsprozess mit wissenschaftlichenFachgesellschaften

Die hier vorliegenden Therapieempfeh-lungen wurden inhaltlich abgestimmtmit der Deutschen Diabetes Gesellschaft(DDG).

Abstimmung wird in diesem Zu-sammenhang verstanden als Akzeptanzwesentlicher inhaltlicher Grundzüge,nicht jedoch Meinungsidentität imDetail.

Hierbei wird selbstverständlich aner-kannt, dass sich auch innerhalb derFachgesellschaften Mitglieder unter-schiedlicher Auffassungen finden kön-nen.

13. Implementierung undVerbreitung

Auf der Grundlage der ausführlichenEvidenz-gestützten Therapieempfeh-lung werden eine Kurzfassung (Hand-lungsleitlinie) »für den Praxisschreib-tisch« und eine Patienteninformationerstellt. Auf Anfrage können auchInhalte der Therapieempfehlungen (z. B.Abbildungen und Tabellen) alsOverheadfolien für Fort- undWeiterbildung bezogen werden. Es istzentrales Anliegen der Arzneimittelkom-mission der deutschen Ärzteschaft, diewissenschaftlich fundierten Therapie-empfehlungen einem möglichst großenÄrztekreis als Leitfaden für die eigenetherapeutische Praxis zugänglich zumachen. Diese Intention wird unter-stützt durch den bereits zitiertenHinweis in Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien des Bundesausschusses derÄrzte und Krankenkassen. Ärzte, die dieTherapieempfehlungen der AkdÄ nichtkostenfrei über ihre kassenärztlichenVereinigungen zugestellt bekommen,können die Therapieempfehlungengegen eine Gebühr erhalten (s. letzteUmschlagseite).

Die Therapieempfehlungen sind imInternet unter www.akdae.de frei zugäng-lich. Die für Arzneimittelfragen zustän-digen Mitarbeiter in den KVen werdenals Multiplikatoren einer rationalen Arz-neimitteltherapie regelmäßig über dieerscheinenden Therapieempfehlungeninformiert. Die Arzneimittelkommissionhat weiter in einer Information an alleLehrstuhlinhaber für Pharmakologie undKlinische Pharmakologie angeregt, dieTherapieempfehlungen in der Lehre zunutzen, um so bereits Studenten eineevidenzbasierte Sicht der Pharmako-therapie nahezubringen.

14.EvaluationDie Evaluierung von Therapieempfeh-lungen hinsichtlich ihres Einflusses aufArzneiverordnung, Kosten und Beein-flussung verschiedener therapeutischerZiele wird zunächst im Rahmen vonEinzelprojekten angestrebt.

1. Lasek R, Müller-Oerlinghausen B: Therapie-empfehlungen der Arzneimittelkommission derdeutschen Ärzteschaft – Ein Instrument zurQualitätssicherung in der Arzneimitteltherapie. ZÄrztl Fortbild Qualitätssich 1997; 91 (4): 375-383.

2. Bundesärztekammer und KassenärztlicheBundesvereinigung: Beurteilungskriterien fürLeitlinien in der medizinischen Versorgung –Beschlüsse der Vorstände von Bundesärzte-kammer und Kassenärztlicher Bundesvereini-gung, Juni 1997. Deutsches Ärzteblatt 1997; 94:A-2154-2155.

3. Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgungin der Bundesrepublik Deutschland: Die EvaS-Studie. Eine Erhebung über die ambulante medi-zinische Versorgung in der BundesrepublikDeutschland. Köln: Deutscher Ärzte-Verlag,1989.

4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network:SIGN Guidelines – An introduction to SIGNmethodology for the development of evidence-based clinical guidelines, SIGN PublicationNumber 39, 1999.

5. Arnold M: Solidarität 2000 – Die medizinischeVersorgung und ihre Finanzierung nach derJahrtausendwende. Stuttgart: F. Enke, 1993.

6. Shekelle PG, Ortiz E, Rhodes S et al.: Validity ofthe Agency for Healthcare Research and QualityClinical Practice Guidelines. How Quickly DoGuidelines Become Outdated? JAMA 2001; 286;1461-1467.

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IMPRESSUM


HerausgeberArzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

RedaktionArzneimittelkommission der deutschenÄrzteschaft vertreten durch den Vorstand;

Prof. Dr. med. D. Höffler (v.i.S.d.P.),Prof. Dr. med. R. Lasek,Prof. Dr. med. H. K. BertholdJ. D. Tiaden, Arzt und Apotheker

Anschrift der RedaktionGeschäftsstelle der Arzneimittel-kommission der deutschen ÄrzteschaftPostfach 41 01 2550861 KölnTelefon: 02 21 / 40 04 -528Telefax: 02 21 / 40 04 -539E-Mail: [email protected] 0939-2017

Realisation und Vertriebnexus GmbHKrahkampweg 10540223 DüsseldorfTelefon: 02 11 / 905 35 86Telefax: 02 11 / 905 36 36

Layout & Satzwww.jentzschdesign.comBergstraße 5153359 RheinbachTelefon: 0 22 26 / 91 32 30Telefax: 0 22 26 / 91 32 32

© Arzneimittelkommission der deutschenÄrzteschaft, Köln 2002Die Therapieempfehlungen einschließlichHandlungsleitlinie sind urheberrechtlichgeschützt. Jede Verwertung in anderenals in den gesetzlich zugelassenen Fällenbedarf der vorherigen Genehmigungder AkdÄ.

Die in den TE enthaltenen Dosie-rungsangaben sind Empfehlungen.Sie müssen dem einzelnen Patientenund seinem Zustand angepasstwerden. Die angegebenen Dosie-rungen wurden sorgfältig überprüft.Da wir jedoch für die Richtigkeitdieser Angaben keine Gewähr über-nehmen, bitten wir Sie dringend,die Dosierungsempfehlungen derHersteller zu beachten.

Hinweis

Die Therapieempfehlungen können zusammen mit dem Arzneimittelbulletin Arzneiverordnung in derPraxis (AVP) gegen eine jährliche Schutzgebühr von derzeit € 35,– (AiP/Studenten: € 18,–) bei der

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft abonniert werden. (Korrespondenzadresse siehe Impressum)

Empfehlungen zur Therapie akuter Atemwegsinfektionen,2. Auflage

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= Evidenz-basiert

AKTUELL

AUS DER LEITLINIENARBEIT DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT

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