Das Abdominelle Kompartmentsyndrom Hämodynamische, respiratorische und histologische

Auswirkungen der wiederholten intraabdominellen Druckerhöhung am Tiermodell Schwein

Von der Medizinischen Fakultät

der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen zur Erlangung des akademischen Grades

eines Doktors der Medizin genehmigte Dissertation

vorgelegt von

Christian Hadem

aus

Paderborn

Berichter: Herr Privatdozent Dr. med. Alexander Schachtrupp

Herr Universitätsprofessor Dr. med. Rolf Rossaint

Tag der mündlichen Prüfung: 10.03.2008

Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.

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Inhaltsverzeichnis Kapitel Seite 1 Einleitung und Fragestellung 05 2 Historie und Pathophysiologie des Abdominellen

Kompartmentsyndroms 08 2.1 Historischer Überblick 08 2.2 Pathophysiologie des Abdominellen Kompartmentsyndroms 09 3 Material und Methoden 14 3.1 Präoperative Vorbereitung der Tiere 14 3.2 Operative Vorbereitung der Tiere 16 3.3 Versuchsprotokoll 17 3.3.1 Zeitliche Abfolge der Druckbelastung in der Prüfgruppe 17 3.3.2 Herz-Kreislaufparameter 19 3.3.3 Blutgasanalyse 19 3.3.4 Diurese 20 3.4 Sektion und histologische Aufarbeitung 20 3.4.1 Sektion 20 3.4.2 Histologische Aufarbeitung 21 3.5 Auswertung 21 3.5.1 Histologische Auswertung 21 3.5.2 Statistische Auswertung 23 4 Ergebnisse 25 4.1 Bemerkungen 25 4.2 Flüssigkeitssubstitution 25 4.3 Herz-Kreislaufparameter 26 4.3.1 Herzzeitvolumen 26 4.3.2 Herzfrequenz 28 4.3.3 Arterieller Mitteldruck 30 4.3.4 Zentralvenöser Druck 33 4.4 Arterielle Blutgasanalyse 35 4.4.1 pH-Wert 35 4.4.2 Sauerstoffpartialdruck 37 4.4.3 Kohlendioxidpartialdruck 39 4.4.4 Sauerstoffsättigung 41 4.4.5 Hämoglobinkonzentration 43 4.5 Inspiratorischer Spitzendruck 45 4.6 Diurese 47 4.7 Histopathologische Ergebnisse in Abhängigkeit vom

intraabdominellen Druck (K gesamt vs. P gesamt) 49 4.7.1 Lunge 49 4.7.2 Herz 51 4.7.3 Niere 51 4.7.4 Leber 52 4.7.5 Pankreas 52 4.7.6 Magen und Intestinum 53 4.7.7 Lymphknoten 54

3

4.8 Histopathologische Ergebnisse in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus ohne intraabdominelle Druckerhöhung (K1 (PCV) vs. K2 (BIPAP)) 54

4.8.1 Lunge 54 4.8.2 Herz 55 4.8.3 Niere 56 4.8.4 Leber 56 4.8.5 Pankreas 57 4.8.6 Magen und Intestinum 57 4.8.7 Lymphknoten 58 4.9 Histopathologische Ergebnisse in Abhängigkeit vom Beatmungsmdous

mit intraabdomineller Druckerhöhung (P1 (PCV) vs. P2 (BIPAP)) 58 4.9.1 Lunge 58 4.9.2 Herz 59 4.9.3 Niere 60 4.9.4 Leber 60 4.9.5 Pankreas 61 4.9.6 Magen und Intestinum 61 4.9.7 Lymphknoten 62 5 Diskussion 63 5.1 Studiendesign 63 5.2 Einfluss des erhöhten intraabdominellen Drucks und der

Beatmungsform auf das Herz-Kreislaufsystem 65 5.2.1 Herzzeitvolumen 65 5.2.2 Hämoglobinkonzentration 66 5.2.3 Arterieller Mitteldruck 67 5.2.4 Zentralvenöser Druck 68 5.2.5 Herzfrequenz 68 5.2.6 Histopathologie des Herzens 69 5.3 Einfluss des erhöhten intraabdominellen Drucks und der

Beatmungsform auf die Atmung 69 5.3.1 Inspiratorischer Spitzendruck 69 5.3.2 Sauerstoffpartialdruck 69 5.3.3 Kohlendioxidpartialdruck 70 5.3.4 pH-Wert 71 5.3.5 Histopathologie der Lunge 72 5.4 Einfluss des erhöhten intraabdominellen Drucks und der

Beatmungsform auf die Niere 73 5.4.1 Diurese 73 5.4.2 Histopathologie der Niere 74 5.5 Einfluss des erhöhten intraabdominellen Druck und der

Beatmungsform auf die Histopathologie der Viszeralorgane 75 5.5.1 Leber 75 5.5.2 Pankreas 76 5.5.3 Magen und Intestinum 77 5.5.4 Lymphknoten 78 5.6 Schlussfolgerungen 78 6 Zusammenfassung 81

4

7 Anhang 84 7.1 Tabellen 84 7.2 Histologische Bilder 85 8 Literaturverzeichnis 89 9 Danksagungen 98 10 Lebenslauf 99

5

1 Einleitung und Fragestellung

Der Begriff des Kompartmentsyndroms beschreibt die pathologische Druckerhöhung

in einem anatomisch umschriebenen Raum [101]. Konsekutiv kommt es durch die

druckbedingte Minderung der Durchblutung zu Schädigungen der im Kompartiment

liegenden Gewebe und Organe. Bezog sich der Begriff des Kompartmentsyndroms

zunächst auf die Extremitätenmuskulatur, umfasst er heute auch das Abdomen.

Definiert wurde er in diesem Bereich als intraabdominelle Druckerhöhung auf

>20 mmHg einhergehend mit mindestens einer neu aufgetretenen Organdysfunktion

[63].

Zahlreiche Studien haben nachgewiesen, dass mit einer intraabdominellen

Druckerhöhung eine Einschränkung vor allem der globalen kardiozirkulatorischen

sowie der renalen und pulmonalen Funktionen einhergeht. Aber auch Leber,

Pankreas und Intestinum weisen Funktionseinbußen auf. Somit prädisponiert dieser

Zustand zu einem Multi-Organdysfunktionssyndrom [15, 28, 46, 50, 65, 89, 100].

Als Ursache werden eine druckinduzierte Minderdurchblutung des jeweiligen

Organsystems sowie eine Reduktion des Herzzeitvolumens angesehen.

Dem abdominellen Kompartmentsyndrom (AKS) zugrunde liegen können sowohl

Verletzungen und Erkrankungen des abdominopelvinen Raumes, z.B. Blutung,

Entzündung, Polytrauma [3, 52, 83, 111], als auch extraabdominelle Verletzungen

wie großflächige Verbrennungen, Extremitätenverletzungen oder septische

Erkrankungen, die mit einer massiven Volumentherapie einhergehen [5, 54, 59, 61,

67].

Die Inzidenz eines manifesten AKS liegt beim Patientengut einer gemischten

Intensivstation zwischen 1 % und 8 %. Bei traumatologischen Patienten liegt die

Inzidenz eines AKS mit 1 – 32 % deutlich höher [50, 54, 68, 73].

Laut De Waele [24] geht das AKS trotz dekompressiver Laparotomie mit einer

Mortalität von rund 50 % einher. Unbehandelt führt es wahrscheinlich immer zum

Tod, allerdings fehlen hier Daten zum Spontanverlauf.

Insbesondere das wiederauftretende (rezidivierende) AKS nach erfolgter

Dekompression ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität vergesellschaftet [63]. In

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diesem Bereich liegen nur wenige Verlaufsbeobachtungen vor, prospektive klinische

oder randomisierte Untersuchungen fehlen. Aufgrund der hohen Letalität und der

variablen Inzidenz sind derartige prospektive klinische Untersuchungen in

absehbarer Zeit nicht zu erwarten.

Zum abdominellen Kompartmentsyndrom wurde ein Tiermodell beschrieben [110].

Hier konnten mittelgradige Organschäden an Lunge, Leber, Nieren und Darm sowie

ein Anstieg des arteriellen Mitteldrucks, des inspiratorischen Spitzendrucks und des

zentralvenösen Drucks trotz erhaltenem Herzzeitvolumen bei einem IAD von

30 mmHg für 24 und 18 Stunden beobachtet werden. Andere

Organfunktionsparameter wie Urinausscheidung und Serumspiegel von Kreatinin,

GPT, Lipase oder Laktat blieben bei erhöhtem IAD unter Erhalt des HZV normwertig,

so dass diese Parameter die Organschäden nicht widerspiegelten [98]. Dieses

Modell wurde bislang noch nicht dazu verwendet, die Auswirkung einer repetitiven

Druckerhöhung im Sinne eines rezidivierenden AKS zu untersuchen.

Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, die Auswirkungen einer wiederholten

intraabdominellen Druckerhöhung auf Herz-Kreislauf- und Lungenfunktionsparameter

sowie auf die Organintegrität im etablierten Tiermodell [110] zu untersuchen.

Das AKS ist eine Krankheitsentität intensivpflichtiger Patienten, welche regelhaft mit

der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung zur Sicherstellung eines

adäquaten Gasaustausches einhergeht. Hinsichtlich der Beatmungsstrategie akut

kranker Lungen hat sich eine druckkontrollierte Beatmung mit geringem

Tidalvolumen als lungenprotektiv erwiesen [32, 90, 112]. In der Auswahl der dafür

zur Verfügung stehenden Beatmungsmodi erwiesen sich die assistierten

Beatmungsformen Bilevel Positive Airway Pressure (BIPAP) oder Airway Pressure

Release Ventilation (APRV), der reinen Respiratorbeatmung als Pressure Controlled

Ventilation (PCV) hinsichtlich des pulmonalen Gasaustausches, der Beeinflussung

des systemischen Blutflusses und der Sauerstoffversorgung des Gewebes sowie

der nötigen Sedationstiefe als überlegen. Ausdruck fand dies in einer kürzeren

Beatmungszeit sowie in einem kürzeren Intensivaufenthalt. [47, 48, 84, 85, 86, 87].

Allerdings wurden diese Beobachtungen an Patienten und Tiermodellen zum Adult

Respiratory Distress Syndrome (ARDS) gemacht.

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In Bezug auf das AKS gibt es Hinweise, dass Schmerz, Agitation, Dissynchronität

zum Beatmungsgerät und der Einsatz der Atemhilfsmuskulatur zu einem erhöhten

thorakoabdominellen Muskeltonus und damit zu einer Erhöhung des IAD führen

können [63].

Aufgrund dieser Daten sollte in der nachfolgenden Studie untersucht werden, ob eine

Beatmung ohne die Möglichkeit zu Spontanatmungsaktivität (PCV) in der Situation

eines erhöhten IAD mit geringeren Organschäden und besseren

Lungenfunktionsparametern gegenüber einer Beatmung im BIPAP-Modus als

Repräsentant einer Spontanatmungsaktivität ermöglichenden Beatmungsform

einhergeht.

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2 Historie und Pathophysiologie des AKS

2.1 Historischer Überblick

Ab der Mitte des 19. Jahrhunderts finden sich erste Publikationen, die einen

Zusammenhang zwischen einem erhöhten intraabdominellen Druck und funktionellen

Organbeeinträchtigungen herstellen [29, 113].

In einer ersten experimentellen Untersuchung zeigte Wendt 1876 [114] eine

Einschränkung der Nierenfunktion bei erhöhtem intraabdominellen Druck.

1890 erbrachte Heinricius [21] den tierexperimentellen Beweis, dass ein

intraabdomineller Druck von 27 bis 46 cmH2O bei Schweinen und Katzen den Exitus

nach sich zog. Die Ursache führte er primär auf eine respiratorische Dysfunktion

zurück.

Emerson [37] beobachtete 1911 unter erhöhtem intraabdominellen Druck eine

Störung sowohl der renalen als auch der kardiozirkulatorischen Funktion bis hin zum

Herzversagen.

1923 untersuchte Thorington [109] den Einfluss des intraabdominellen Drucks auf die

Urinausscheidung bei Hunden. Diese wurde durch erhöhten intraabdominellen Druck

bis hin zur Anurie eingeschränkt, konnte jedoch durch intravenöse Flüssigkeitszufuhr

gesteigert werden. Gefolgert wurde daraus bereits damals, dass eine

Harnleiterkompression für die Nierenfunktionseinschränkung nicht ursächlich sein

könne.

Aus diesen Erkenntnissen heraus entwickelte sich eine Diskussion um die Höhe des

physiologisch herrschenden intraabdominellen Drucks, in deren Verlauf Overholt

[77] 1931 durch Aufzeichnung intraabdomineller Druck-Volumenkurven zeigte, dass

der physiologische intraabdominelle Druck nahe dem atmosphärischen Druck liegt.

Im Jahre 1947 fanden Bradley und Bradley [12] in einer Untersuchung 17 junger,

gesunder Männer eine Reduktion des renalen Blutflusses und der glomerulären

Filtrationsrate bei gesteigertem intraabdominellen Druck, was sie einer Erhöhung des

renalvenösen Drucks zuschrieben.

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1951 berichtete Baggot [2] über eine hohe Sterblichkeitsrate nach erzwungenem

Bauchwandverschluss bei schweren Ödemen des Darmes, womit er die fatalen

Effekte des erhöhten intraabdominellen Druckes unterstrich.

1984 nutzten Kron et al. [60] den Blasendruck als Maß für den intraabdominellen

Druck zur Entscheidung über eine Re-Laparotomie nach Reparation eines

abdominellen Aortenaneurysmas.

Jedoch erst 1989 prägten Fietsam et al. [42] den Begriff des abdominellen

Kompartmentsyndroms.

Meldrum et al. [70] formulierten 1997 als Definition des Abdominellen

Kompartmentsyndroms das Auftreten eines intraabdominellen Drucks > 20 mm Hg

zusammen mit einem Anstieg des Beatmungsspitzendrucks auf > 40 cm H2O, einer

Abnahme der Urinausscheidung auf < 0,5 ml/kg KG/h und ein Sauerstoffangebot <

600 ml/min/m2 KOF.

In der Konsensuskonferenz der World Society of the Abdominal Compartment

Syndrome (WSACS) 2004 wurde diese Definition nicht übernommen. Stattdessen

definierte man das AKS als eine intraabdominelle Druckerhöhung ≥ 20 mmHg

einhergehend mit mindestens einer neu aufgetretenen Organdysfunktion [63].

Ein intraabdomineller Druck ab 12 mmHg ohne Organdysfunktion wird als

intraabdominelle Hypertension (IAH) bezeichnet, die zum Auftreten eines manifesten

AKS prädisponiert [63].

2.2 Pathophysiologie des Abdominellen Kompartmentsyndroms

Abdominelle Verletzungen und Erkrankungen wie z.B. Peritonitis, Ileus oder

Pankreatitis, aber auch extraabdominelle Verletzungen wie z.B. ausgedehnte

Verbrennungen können ein Ödem der Darmwand oder des Mesenteriums bedingen

und dadurch den intraabdominellen Druck erhöhen. Seltener führen auch chronische

Erkrankungen wie z.B. die Leberzirrhose oder großvolumige abdominelle Tumoren

zu einer Erhöhung des intraabdominellen Drucks [16, 44, 62].

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Iatrogen kann ein forcierter Bauchdeckenverschluss oder eine intraabdominelle

Tuchtamponade zu einer Erhöhung des intraabdominellen Drucks führen. Die

Vorgehensweise des Bauchdeckenverschlusses mittels Stahldrähten und

Gegendruckplatten wird heute als obsolet betrachtet [13, 38, 82]. Im Zuge schwerer

Traumata mit der Notwendigkeit zur damage-control-surgery kann die Situation

auftreten, temporär eine Erhöhung des intraabdominellen Drucks in Kauf nehmen zu

müssen, um eine diffuse Blutungssituation beherrschen zu können [22, 71, 88, 94,

104].

Eine Manifestation des erhöhten IAD ist die Beeinflussung des Herz-

Kreislaufsystems mit der Endstrecke einer progredienten Linksherzinsuffizienz.

Der intraabdominell erhöhte Druck bedingt offenbar über einen reduzierten venösen

Rückstrom ein erniedrigtes Herzzeitvolumen [56, 102]. Dieser verminderte venöse

Rückstrom ergibt sich wahrscheinlich durch den Druck auf die Vena cava inferior [56,

111] und andere venöse Gefäße mit Ausbildung eines Blutpooling vor allem in den

unteren Extremitäten [35]. Entsprechend fand sich tierexperimentell und klinisch eine

signifikante Abnahme des intrathorakalen Blutvolumens als ein Maß der kardialen

Vorlast [45, 97].

Zur Reduktion des intravasalen Volumens trägt wahrscheinlich auch ein Kapillarleck

bei, welches im Rahmen der Pathogenese des AKS auftritt und zur

Flüssigkeitsverschiebung mit intraabdominellen Ödem führt [16, 44, 62].

Aus diesen beiden Mechanismen resultiert ein geringeres Herzzeitvolumen bei meist

erhöhtem zentralen Venen- und pulmonalkapillären Verschlussdruck. Aufgrund der

intrathorakalen Druckerhöhung bleiben diese „Füllungsdrücke“ unabhängig vom

intravaskulären Volumen normal bis erhöht [9], so dass diese Parameter ohne

Einbeziehung der intrathorakalen Druckverhältnisse und der Messung des

intravasalen Volumens nicht zur Abschätzung des Volumenbedarfs herangezogen

werden sollten [99].

Mit Durchführung einer dekompressiven Laparotomie steigt das Herzzeitvolumen

sprunghaft wieder an, was einen Beitrag des IAD als mechanische Ursache der

Reduktion des HZV vermuten lässt [23, 35, 39, 52, 69, 101]. Schachtrupp et al. [98]

konnten jedoch auch durch erhöhte Volumenzufuhr das HZV bei erhöhtem IAD stabil

halten.

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Nach Dekompression sind auch Komplikationen im Sinne von arteriellen Hypotonien,

Asystolien und supraventrikuläre Arrhythmien beobachtet worden [52, 57, 72], ohne

dass deren genauen Ursachen bekannt wären.

Ein zweites frühzeitiges Symptom ist die respiratorische Funktionseinschränkung mit

Hypoxie und Hyperkapnie.

Durch den erhöhten Druck im Bauchraum wird das Zwerchfell nach kranial verlagert

und komprimiert die Lunge. Dort kommt es zur Ausbildung basaler Atelektasen. Bei

erhaltener Durchblutung in diesem Bereich resultieren eine Minderoxygenierung des

Blutes und ein erhöhtes pulmonales Shuntvolumen. Außerdem nimmt die

Lungencompliance ab, was bei maschineller Beatmung zu einem Anstieg des

inspiratorischen Spitzendrucks führt [11, 23, 51, 74, 76, 95, 106]. Dieses Merkmal

des Abdominellen Kompartmentsyndroms tritt aufgrund der regelhaften Anwendung

einer druckkontrollierten Beatmung jedoch zunehmend in den Hintergrund.

In Übereinstimmung mit den Funktionseinbußen konnten Töns et al. [110] sowie

Schachtrupp et al. [98] histologisch mittelgradig ausgeprägte Schäden der Lungen

nach erhöhtem IAD im Tiermodell nachweisen.

Nach Dekompression kommt es zu einem schlagartigen Absinken des

inspiratorischen Spitzendruckes sowie zu einer Verbesserung des Gasaustausches

[23, 35, 39, 52, 69, 101].

Der Zustand des AKS zwingt aufgrund der respiratorischen Insuffizienz zur

mechanisch unterstützten Ventilation, um einen ausreichenden Gasaustausch zu

gewährleisten. Als lungenprotektiv gilt anhand der aktuellen Studien eine

druckkontrollierte Beatmung mit Aufrechterhaltung eines positiven

endexspiratorischen Drucks (PEEP), um ein wiederkehrendes Eröffnen und

Kollabieren terminaler Einheiten zu vermeiden, und einem möglichst niedrigen

Atemzugvolumen, so dass es nicht zu einer Überblähung der ventilierten

Lungenabschnitte kommt [1, 30, 31, 32, 33, 34, 79, 90,112].

Diese Beatmung kann komplett durch den Ventilator in einem Pressure Controlled

Ventilation- Modus (PCV) übernommen werden. Moderne Respiratoren bieten jedoch

auch Beatmungsmodi, die innerhalb dieser druckkontrollierten Beatmung eine

Spontanatmungsaktivität des Patienten erlauben, z.B. Bilevel Positive Airway

Pressure (BIPAP) oder Airway Pressure Release Ventilation (APRV).

Putensen et al. [84, 85, 86, 87] sowie Henzler et al. [47, 48] wiesen nach, dass sich

die Möglichkeit der Spontanatmung positiv auf den Gasaustausch, die

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Sauerstoffversorgung des Gewebes und die benötigte Sedationstiefe auswirkt. Dies

schlägt sich in einer kürzeren Beatmungszeit und einem kürzeren Intensivaufenthalt

nieder. Beobachtet wurde dies allerdings an Patienten und Tiermodellen zur Acute

Respiratory Disorder (ARDS).

Demgegenüber stehen Hinweise, dass Schmerz, Agitation, Dissynchronität zum

Respirator und der Einsatz der Atemhilfsmuskulatur zu einem erhöhten

thorakoabdominellen Muskeltonus und damit zu einer Erhöhung des IAD führen

können [63]. Dementsprechend könnte für das AKS eine komplette Ventilation durch

den Respirator mit tiefer Sedierung die bessere Beatmungsform sein.

Ein weiteres Hauptsymptom des AKS ist das akute Nierenversagen (ANV) [20, 46,

81, 91, 106, 107]. Der erhöhte intraabdominelle Druck führt zu einer Verminderung

des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtrationsrate sowie zu einer Erhöhung

der tubulären Natrium- und Wasserresorption [46, 58]. Tierexperimentell konnte eine

Oligurie bei einem IAD von 15-20 mmHg und eine Anurie bei Druckwerten

>30 mmHg bei gleichzeitig reduziertem HZV gezeigt werden [46, 103, 110] Unter

Aufrechterhaltung des HZV konnten Schachtrupp et al. [98] auch eine

Aufrechterhaltung der Diurese unter erhöhtem IAD beobachten.

Ursächlich wird für das akute Nierenversagen eine Reduktion des venösen Abflusses

[115] sowie der arteriellen Perfusion [68, 91] verantwortlich gemacht. Ferner führt der

erhöhte Druck im Nierenparenchym zu einer veränderten Blutführung, dem so

genannten kortikomedullären shunting [18], mit Verminderung der

Rindendurchblutung und damit des Hauptteils der Glomeruli.

Histopathologisch zeigten sich bei allen Versuchstieren mittelgradige Organschäden

nach durchlittenem AKS, unabhängig davon ob das HZV und die Diurese erhalten

geblieben waren [98, 110].

Nach erfolgter Dekompression verbessert sich die renale Funktion meist schlagartig

[23, 35, 39, 52, 69, 101, 103], jedoch ist auch ein fortschreitendes Nierenversagen

trotz wiedereinsetzender Diurese beobachtet worden [52, 57, 72, 108].

Bezüglich der Leber konnte in Studien am Schwein ein signifikanter Anstieg der

Transaminasenaktivität, des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase im Serum

bei histologischem Nachweis parazentraler hypoxischer Nekrosen des

Leberparenchyms nach 24stündigem IAD von 30 mmHg gezeigt werden [110, 111].

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Unter Erhalt des HZV fanden sich gleichartige histologische Schäden, jedoch ohne

Anstieg der Transaminasen [98].

Zahlreiche Studien belegen, dass sowohl die arterielle als auch die portalvenöse

Perfusion der Leber unter erhöhtem intraabdominellen Druck signifikant

eingeschränkt ist [25, 26, 89].

Als Hinweis auf eine Integritätsstörung des Pankreas konnte ebenfalls eine Erhöhung

der Serumlipase beobachtet werden [100].

Auswirkungen der intraabdominellen Druckerhöhung auf den Intestinaltrakt sind

vorwiegend tierexperimentell beobachtet worden.

Bereits ein geringer Anstieg des intraabdominellen Druckes bewirkt eine

nachweisbare Verminderung der Perfusion des Gastrointestinaltraktes [15, 27, 50,

65]. Dies geht einher mit histologisch nachweisbaren mittelgradigen Schäden von

Dünn- und Dickdarm [98, 110].

Bei nur geringer intraabdomineller Druckerhöhung kann es zudem durch den

venösen Stau zu einer erheblichen Ödembildung des Darmes kommen [26], die

ihrerseits eine Zunahme des intraabdominellen Drucks bedingt.

Hier schafft die dekompressive Laparotomie Entlastung, wodurch die Perfusion der

Abdominalorgane direkt verbessert wird.

Doch obwohl die druckentlastende Operation mit Anlage eines zeitweiligen

Laparastomas bei klinisch gesichertem Abdominellen Kompartmentsyndrom als

Therapie der Wahl gilt [14, 17, 35, 40, 41, 52, 96, 101, 112] zeigen sich wie

beschrieben auch Nebenwirkungen nach erfolgter Dekompression.

Zusammengefasst wird der beschriebene Symptomenkomplex unter dem Begriff des

Reperfusionssyndroms [23, 35, 52], dessen Ursache bislang ungeklärt ist. Diskutiert

werden eine zu plötzliche Senkung der Nachlast, eine extreme Abnahme des

Gefäßwiderstandes im Splanchnikusgebiet und eine Einschwemmung lokal

gebildeter, hypoxämischer Stoffwechselprodukte in den Kreislauf.

Die Reperfusion des Gewebes ist die essentielle Voraussetzung für die erfolgreiche

Reparation der Abdominalorgane, führt jedoch hier ebenso zu einer Freisetzung von

Entzündungsmediatoren und Aktivierung neutrophiler Granulozyten, die bestehende

Organschäden in ihrem Ausmaß verstärken könnten [6, 66].

14

3 Material und Methoden

Die Versuche wurden im Einklang mit der Deklaration von Helsinki zum Schutz und

Einsatz von Versuchstieren durchgeführt und von der Bezirksregierung Köln unter

der Aktennummer 50.203.2-AC18, 53/02 genehmigt.

3.1 Präoperative Vorbereitung der Tiere

Durchgeführt wurden die Versuche mit 20 männlichen, kastrierten Hausschweinen

der Rasse „Deutsche Landrasse“.

Die Haltung erfolgte im Institut für Versuchstierkunde der RWTH Aachen unter der

Leitung von Prof. Dr. med. vet. W. Küpper.

Nach einer Eingangsuntersuchung durch die institutsangehörigen Tierärzte

vornehmlich auf Atemwegserkrankungen und abnorme Herzgeräusche wurden die

Tiere für eine Woche unter Quarantäne gehalten und standardisiert ernährt. Zugang

zu Trinkwasser bestand ad libitum.

Während der Quarantänezeit erhielten die Tiere 3 und 1 Tag vor dem Versuch eine

prophylaktische Antibiotikagabe von 900 mg Amoxicillin intramuskulär (Duphamox®)

zur Vermeidung von Atemwegsinfekten.

Entsprechend der Versuchsplanung wurden die Tiere in vier Gruppen eingeteilt und

mit folgenden Kürzeln versehen:

• K1 = Kontrollgruppe PCV-Beatmung ohne IAD

• K2 = Kontrollgruppe BIPAP-Beatmung ohne IAD

• P1 = Prüfgruppe PCV-Beatmung mit IAD

• P2 = Prüfgruppe BIPAP-Beatmung IAD

24 Stunden vor Versuchsbeginn wurde den Tieren bei weiterhin freiem Zugang zu

Wasser die Nahrung entzogen.

Das Gewicht der Tiere betrug vor Versuchsbeginn 46,8 ± 3,4 kg (Mittelwert ±

Standardabweichung) bei einem Minimalgewicht von 39,5 kg und einem

Maximalgewicht von 54,1 kg.

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Die Prämedikation erfolgte am Versuchstag eine Stunde vor Versuchsbeginn durch

eine intramuskuläre Injektion von 250 mg Azaperon (Stresnil®), 10 mg Atropin

(Atropin®) und 500 mg Ketamin (Ketanest®). Anschließend wurde eine Ohrrandvene

mit einer Venenverweilkanüle (Vasuflo®, Dispomed, Glenhausen, Deutschland)

punktiert, eine Dosis von 1-2 mg Pentobarbital/kg KG (Narcoren®) injiziert und der

Venenzugang mit etwa 5 ml einer fünfprozentigen Glucoselösung (Fa. Braun,

Melsungen, Deutschland) gespült.

Hiernach wurden die Tiere mit einem 8,0 - 8,5 mm I.D. Trachealtubus (Mallinckrodt,

Athlone, Irland) intubiert und in Rückenlage auf dem OP-Tisch fixiert. Es wurden ein

3-Kanal-EKG und eine Sauerstoffsättigungsmesssonde an der Schwanzspitze

angelegt.

Die Beatmung der Tiere der Gruppen K1 und P1 erfolgte druckkontrolliert über einen

Respirator Typ Servo 900C (Fa. Siemens, Solna, Schweden). Die durchschnittliche

Atemfrequenz betrug 15/min bei einem Atemzugvolumen von etwa 7 ml/kg KG,

einem Inspirations-Exspirations-Verhältnis von 1 : 2, einem PEEP von 5 cmH2O und

einem inspiratorischen Sauerstoffgehalt FiO2 von 30 %.

Die Tiere der Gruppen K2 und P2 wurden über eine Evita 4 (Fa. Draeger, Lübeck,

Deutschland) im BIPAP-Modus beatmet. Das untere Druckniveau wurde auf

5 cmH2O eingestellt, das obere Druckniveau so ausgerichtet, dass ein

Atemzugvolumen von etwa 7 ml/kg KG erreicht wurde. Die durchschnittliche

Atemfrequenz betrug 15/min, das Inspirations-Exspirations-Verhältnis 1 : 2 und der

FiO2 wurde ebenfalls mit 30 % gewählt.

Aus diesen Einstellungen resultierte für die präoperative und die darauf folgende

steady-state-Phase eine leichte Hypokapnie (pCO2: 32 – 38 mmHg) und eine geringe

Hyperoxämie (pO2: 125 – 175 mmHg).

Aufrechterhalten wurde die Narkose mittels einer kontinuierlichen Perfusorapplikation

(Fa. Braun, Melsungen, Deutschland) von durchschnittlich 8 mg/kg KG/h

Ketamin und 2,5 mg/kg KG/h Pentobarbital.

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Mit einer konstanten Rate von 2 ml/kg KG/h wurde eine Vollelektrolytlösung

(Ringer®, Fa. Braun, Melsungen, Deutschland) über eine automatische

Infusionspumpe (Infusomat, Fa. Braun, Melsungen, Deutschland) infundiert.

Außerdem erfolgte mittels einer zweiten automatischen Infusionspumpe die

kontinuierliche Gabe von Hydroxyethylstärke 10% (HAES®, Fa. Braun, Melsungen,

Deutschland) mit einer Rate von 20 ml/h.

Ferner wurden die Tiere über eine kontinuierliche Perfusorapplikation von Heparin

(Fa. Braun, Melsungen, Deutschland) gelöst in NaCl (Fa. Braun, Melsungen,

Deutschland) mit einer Dosis von 10.000 IE/24h heparinisiert.

Mittels Heizdecken wurde die Körpertemperatur der Tiere zwischen 36 und 38 Grad

Celsius konstant gehalten.

3.2 Operative Vorbereitung der Tiere

Im nächsten Schritt erfolgte die Venae bzw. Arteriae sectio der rechten und linken

Venae jugulares externae sowie der rechten und linken Arteriae femorales zur

Einbringung der Messkatheter und der Katheter zur Medikamentenapplikation.

In die linke Vena jugularis externa wurde als zentralvenöser Zugang ein 12F 3-

Lumen-Katheter (Fa. Arrow, USA) eingebracht, über die rechte Vena jugularis

externa erfolgte die Platzierung eines Pulmonaliskatheters zur Erfassung der

pulmonalen Drücke und der gemischt-venösen Sauerstoffkonzentration.

In die linke Arteria femoralis wurde eine 5F Schleuse eingebracht, mittels derer ein

fiberoptischer Thermistorkatheter (PV 2024L für COLD-Monitoring, Pulsion Medical

Systems, München, Deutschland) im Gefäß platziert wurde. Über die rechte Arteria

femoralis erfolgte die Applikation eines Thermistorkatheters (PULSIOCATH®

PV2015L20 für Picco-Monitoring, Pulsion Medical Systems, München, Deutschland).

Auf diese Weise konnten mittels Doppel- und Single-Indikatordilutionstechnik das

Herzzeitvolumen, das intrathorakale Blutvolumen und das kontinuierliche

Herzzeitvolumen bestimmt werden. Ferner erfolgten über diesen Zugang

Blutentnahmen zur Bestimmung der arteriellen Gasgehalte des Blutes.

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Sämtliche Katheter wurden zur Sicherung an der Haut angenäht, die Wunden mit

fortlaufenden Nähten verschlossen.

Anschließend erfolgte eine mediane Minilaparatomie im Unterbauch zur Freilegung

der Harnblase und Einbringung eines suprapubischen Blasenverweilkatheters

(18 CH Foleykatheter, Rüsch, Kamunting, Malaysia) unter Sicht, der mittels einer

Tabaksbeutelnaht in der Blasenwand gesichert wurde. Über eine gesonderte, rechts

seitlich gelagerte Stichinzision wurde dieser ausgeleitet und mit zwei fortlaufenden

Nähten wuden die Faszie und die Haut der Laparatomiewunde luftdicht

verschlossen. Der Katheter wurde über einen 3-Wege-Hahn mit einem sterilen

Urinauffangbeutel mit Messkammer zur stündlichen Diureseerfassung und dem

Messsystem zur Bestimmung des Blasendrucks verbunden.

Zuletzt wurde eine mediane Oberbauchlaparatomie durchgeführt und links seitlich

der Laparatomiewunde unter Sicht ein 10er Trokar eingebracht, über den in den

Gruppen P1 und P2 mittels eines CO2-Insufflators (Elektronik-pneu, Storz,

Tuttlingen, Deutschland) das Pneumoperitoneum angelegt wurde. Der Trokar wurde

mit Haltenähten gesichert, Faszie und Haut wurden mit zwei fortlaufenden Nähten

luftdicht verschlossen.

Es folgte eine 60minütige Ruhephase zum Einstellen stabiler

Ausgangsbedingungen.

3.3 Versuchsprotokoll

3.3.1 Zeitliche Abfolge der Druckbelastung in den Prüfgruppen

Nach Einstellen stabiler Ausgangsbedingungen erfolgte zum Zeitpunkt 0 die

Erhebung des kompletten Status aller zu untersuchender Parameter.

Anschließend wurde durch Insufflation von CO2 der intraabdominelle Druck in

Schritten von 5 mmHg über einen Zeitraum von 25 - 30 Minuten schrittweise bis zum

Maximum von 30 mmHg erhöht. Die Kalibrierung erfolgte nach den industriegültigen

Spezifikationen.

18

Nach 9 Stunden der intraabdominellen Druckerhöhung wurden wiederum sämtliche

Parameter erhoben und anschließend durch Diskonnektion des Trokars vom

Insufflator und Öffnen des Trokardeckels das CO2 rasch aus dem Abdomen

abgelassen.

Bis 12 Stunden nach Versuchsbeginn und 3 Stunden nach der Druckentlastung

blieben die Tiere ohne erhöhten intraabdominellen Druck. Es wurden wiederum alle

Parameter erfasst, bevor der Druck wie zu Anfang schrittweise gesteigert wurde.

Nach der Erhebung des kompletten Status zum Ende der zweiten intraabdominellen

Druckperiode 21 Stunden nach Versuchsbeginn und 9 Stunden nach der zweiten

Druckanstiegsperiode, wurde wiederum das CO2 aus dem Abdomen abgelassen. Bis

zum Versuchende blieben die Tiere nun ohne erhöhten intraabdominellen Druck.

Versuchszeit [h]

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

IAD

[m

mH

g]

0

5

10

15

20

25

30

35

Abbildung 1: Verlauf der intraabdominellen Druckerhöhung in der Prüfgruppe

19

3.3.2 Herz-Kreislaufparameter

Über die eingebrachten Katheter und zugehörigen Messsysteme wurden zu

Versuchsbeginn sowie stündlich folgende Parameter erfasst:

• Herzfrequenz (HF)

• arterieller Mitteldruck (MAP)

• zentralvenöser Druck (ZVD)

• Herzzeitvolumen (HZV).

Dabei erfolgte die stündliche Bestimmung des HZV über den in der rechten A. iliaca

liegenden Thermistorkatheter und das angeschlossene PICCO-System mittels

Injektion von 10 ml 5%iger, 4° Celsius kalter Glucoselösung nach der

Thermodilutionsmethode. Diese Messungen dienten gleichzeitig der Kalibrierung des

Systems zur weiteren kontinuierlichen Überwachung des HZV unter

Berücksichtigung des aktuellen MAP und der Pulskontur.

Anhand der kontinuierlich gemessenen HZV-Werte wurde zusätzlich zur basalen

Flüssigkeitsgabe Volumen gegeben, um das HZV stabil zu halten. In den

Voruntersuchungen von Töns et al. [63] war in der Kontrollgruppe, in der es zu

keinen morphologischen und funktionellen Beeinträchtigungen gekommen war, über

den gesamten Versuchszeitraum ein HZV von mehr als 70 ml/kg KG/min beobachtet

worden. Dementsprechend erfolgte bei Absinken des HZV unter 70 ml/kg KG/min die

Gabe von 500ml Ringerlösung®. Sanken die Werte unter 60 ml/kg KG/min, wurden

500ml HAES® infundiert.

3.3.3 Blutgasanalyse

Der pulmonale Status wurde mittels arterieller Blutgasanalysen aus der rechten A.

femoralis untersucht. Zu Versuchsbeginn und im stündlichen Abstand erfolgte die

Erfassung folgender Parameter:

• pH-Wert • Sauerstoffsättigung (SO2)

• Sauerstoffpartialdruck (pO2) • Hämoglobinkonzentration (Hb)

• Kohlendioxidpartialdruck (pCO2) • Hämatokrit (Hkt).

20

3.3.4 Diurese

Die Urinausscheidung wurde als Stundendiurese über den gesamten

Versuchzeitraum hinweg erfasst.

3.4 Sektion und histologische Aufarbeitung

3.4.1 Sektion

Nach Beendigung der vierundzwanzigstündigen Versuchszeit wurde die

Laparatomienaht wieder eröffnet und den Tieren mittels einer Biopsiestanze

(TrueCut®) in vivo Biopsien aus der Leber entnommen. Die Präparate wurden bis zur

weiteren Aufarbeitung in 10%iger Formalinlösung fixiert.

Die Euthanasie erfolgte durch eine Überdosis Pentobarbital.

Anschließend wurde eine standardisierte Sektion zur Gewinnung der Proben aus den

einzelnen Organsystemen (siehe Tabelle 1 im Anhang) durchgeführt. Sofern

makroskopisch geschädigte Bezirke erkennbar waren, erfolgte die Gewinnung der

Proben aus diesen Bereichen.

Nach Eröffnung des Thorax und des Abdomens erfolgte die en-bloc-Entnahme von

Herz, Lunge und der großen Gefäße sowie die Entfernung von Leber, Nieren und

des gesamten Gastrointestinaltraktes. Zur Gewinnung der Proben aus dem Darm

wurden je ca. 15 cm Darm reseziert und beide Resektatenden zur Untersuchung

aufgearbeitet. Die Probe für das Duodenum wurde etwa 10 cm distal des Pylorus, die

für das Ileum ca. 10 cm proximal des ileozökalen Übergangs entnommen. Die

Resektionsstelle des Jejunums lag ungefähr in der Mitte dazwischen. Die Gewinnung

des proximalen Kolons erfolgte etwa 20 cm distal des Zökums, die des distalen

Kolons ungefähr 20 cm proximal des Anus. Zu allen Darmabschnitten wurde das

dazugehörige Mesenterium bzw. Mesokolon mit entnommen und aus diesem je 3 - 4

regionale Lymphknoten asserviert. Sämtliche Proben wurden bis zur weiteren

Aufarbeitung in 10%iger Formalinlösung fixiert und bei 4° Celsius aufbewahrt.

21

3.4.2 Histologische Aufarbeitung

Die in Formalin fixierten Proben wurden zugeschnitten und für 24 Stunden in einem

Gewebeentwässerungsautomaten (Tissue-Tek, V.I.P., E150/E300 series, Firma:

Sakura, CA. USA) entwässert.

Anschließend folgte die Einbettung in Parafin im Histoembedder (Leica, Heidelberg,

Germany) und das Herstellen 3 µm dicker Schnitte auf einem Schlittenmikrotom

(Jung, Heidelberg, Deutschland).

Zur Durchführung der Hämatoxylin-Eosin-Färbung wurde zuerst die Eosin-

Färbelösung angesetzt.

In 500 ml Aqua destillata wurden 5 g EosinG (Merck, Darmstadt, Deutschland)

gelöst, was eine gelbliche Lösung ergab, und 100%ige Essigsäure (Merck,

Darmstadt, Deutschland) so lange zugesetzt, bis eine hellrote Flüssigkeit entstand.

Die Gewebeschnitte wurden im Brutschrank bei 60 Grad Celsius für 40 Minuten

entparaffinisiert, anschließend für 10 Minuten in reinem Xylol eingehängt, je fünf bis

sechs Mal in eine absteigende Ethanol-Reihe von 100%, 100%, 96% und 70%

eingetaucht und dann ca. eine Minute mit fließendem Wasser abgespült.

Danach wurden die Präparate für 2 Minuten in Mayers-Hämalaunlösung (Merck,

Darmstadt, Deutschland) eingestellt, dann 5 Minuten fließend gewässert.

Daraufhin erfolgte die Einstellung in die angefertigte Eosin-Lösung für 15 s und ein

kurzes Abspülen mit Wasser.

Abschließend wurden die Proben in eine aufsteigende Ethanol-Reihe mit 70%,

96%,100% und 100% je fünf bis sechs Mal eingetaucht, für 10 Minuten in Xylol

eingehängt und dann mit Vitro Clud (Langenbrinck, Emmendingen, Deutschland)

eingedeckt.

3.5 Auswertung

3.5.1 Histologische Auswertung

Die Auswertung der Präparate erfolgte unter Aufsicht eines einzelnen, für die

Gruppenzugehörigkeit der Tiere verblindeten Tierpathologen.

22

Das in den vorhergehenden Studien entwickelte System zur Bewertung der

histopathologischen Veränderungen der einzelnen Organe wurde für diese Arbeit

übernommen [94, 95, 106].

Die Klassifizierung der Proben erfolgte auf einer Skala von 1 bis 4, mit den

Ausprägungen:

1 = Normalbefund 3 = mittelschwere Schäden

2 = leichte Schäden 4 = schwere Schäden

Die Lunge wurde hinsichtlich folgender Parameter untersucht:

Stau, interstitielles und alveoläres Ödem, alveoläre Granulozytose und

Erythrozytose, interstitielle Granulozytose, Erythrozytose und Lymphozytose,

interstitielle und alveoläre Fibrinablagerung sowie Mikrothrombosierung im

Kapillarbett und Ausbildung hyaliner Membranen.

Zur Beurteilung des Herzens wurden folgende Parameter herangezogen:

Stau und Ödem, degenerative Veränderungen sowie nekrotische Veränderungen.

Die Klassifizierung der Niere erfolgte bezüglich folgender Parameter:

vaskuläre Stauung, Blutung, Eiweißzylinder in den Tubuli, Nephrose ,

Mikrothrombosierung im Kapillarbett, Infarkt und Nekrose sowie glomerulärer

Schrumpfung bzw. Verminderung der gomerulären Zellen.

In die Beurteilung der Leber gingen folgende Parameter ein:

Stau, Blutung, parazentrale Nekrose, intrasinusoidale Leukozytenadhäsion,

Kupferzellproliferation, Mikrothrombosierung im Kapillarbett, degenerative

Veränderungen.

Das Pankreas wurde hinsichtlich folgender Parameter klassifiziert:

Stau und Ödem, Blutung, Nekrose, Mikrothrombosierung im Kapillarbett sowie

degenerativer Veränderungen.

23

Die Proben aus Magen, Dünn- und Dickdarm wurden allesamt nach folgenden

Parametern beurteilt:

Stau und Ödem sowie Blutung. Zusätzlich wurde die Ischämie nach Park [78] auf

einer Skala von 0 bis 8 klassifiziert (siehe Tab. 2).

Tabelle 2: Score nach Park Grad Beschreibung 0 Normale Mukosa 1 Ausbildung eines subepithelialen Raumes an der Villusspitze 2 Erweiterung des subepithelialen Raumes 3 Abhebung des Epithels von der Lamina propria entlang der Villusseiten 4 Deepithelialisierte Villi 5 Verlust an villösem Gewebe 6 Infarzierung der Krypten 7 Transmukosale Infarzierung 8 Transmurale Infarzierung

Die Klassifizierung der Lymphknoten erfolgte aufgrund folgender Parameter:

Ödem und granulozytäre Infiltration.

3.5.2 Statistische Auswertung

Die statistische Analyse erfolgte nach Beratung durch das Institut für Medizinische

Statistik der RWTH Aachen und mittels SPSS 12.0.1 für Windows®.

Die Werte der Herz-Kreislaufparameter sind als Mittelwert ± Standardabweichung

angegeben.

Statistische Untersuchungen auf Signifikanz erfolgten mittels einer Analyse der

Varianz für Messwiederholungen (ANOVA).

Zur Lokalisation statistischer Unterschiede über die Zeit erfolgten innerhalb einer

Versuchsgruppe multiple gepaarte t-Tests. Da sich das intraabdominelle

Druckniveau im Verlauf des Versuchs entsprechend des Protokolls mehrfach

änderte, wurden alle nachfolgenden Zeitpunkte gegen die Ausgangswerte zu Beginn

des Versuchs (Zeitpunkt t0) getestet. Es wurden insgesamt pro Parameter 12

gepaarte t-Tests durchgeführt. Das Signifikanzniveau wurde nach Bonferroni mit

p=0,05/12=0,0042 (n = Anzahl der Tests) angehoben.

24

Zur Lokalisation statistischer Unterschiede zwischen den Gruppen wurden als

parametrisches Testverfahren multiple ungepaarte t-Tests durchgeführt. Dabei

wurden jeweils die Werte zweier Gruppen zum gleichen Zeitpunkt verglichen. Das

Signifikanzniveau wurde nach Bonferroni mit p=0,05/13=0,0038 (n = Anzahl der

Tests) angehoben.

Die Werte der histologischen Auswertung sind als Median (Minimum-Maximum)

angegeben.

Zur statistischen Analyse der histologischen Ergebnisse wurde als

nichtparametrisches Testverfahren der Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Ein p <

0,05 wurde als statistisch signifikant erachtet.

25

4 Ergebnisse

4.1 Bemerkungen

Tier Nr. P10 ist in der 11. Stunde des laufenden Versuches trotz Reanimation

verstorben. In der Sektion fanden sich subendokardiale Einblutungen und

geschwollene Herzklappen im rechten Herz. Dieses Tier wurde nicht in die Analyse

aufgenommen.

Tier Nr. K6 wurde aufgrund einer Asystolie in Stunde 6 des laufenden Versuchs

mittels Herzdruckmassage und der Gabe von Suprarenin reanimiert. Nach 3 Minuten

stabilisierten sich die Herzkreislaufparameter wieder, so dass es nicht zu einer

Hypoxämie gekommen war, und das Tier durchlief die restliche Versuchszeit ohne

Auffälligkeiten, so dass es bezüglich der Untersuchung sämtlicher Parameter in der

Kontrollgruppe verblieb.

Es erfolgt zunächst jeweils die Betrachtung der Parameter unter Einfluss eines

erhöhten IAD gegenüber einem unveränderten IAD ohne Berücksichtigung des

Beatmungsmdous, also Gruppe K gesamt vs. Gruppe P gesamt.

Anschließend wird der Einfluss des Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, innerhalb der

Kontroll- und der Prüfgruppe verglichen, also K1 vs. K2 und P1 vs. P2.

4.2 Flüssigkeitssubstitution

Zur Aufrechterhaltung des Herzzeitvolumens wurden den Tieren der Kontrollgruppe

(K gesamt) insgesamt 7.521 ± 2.276 ml Flüssigkeit infundiert. Die Tiere der

Prüfgruppe (P gesamt) erhielten 12.740 ± 2015 ml (p<0,000).

Im Vergleich der Beatmungsmodi ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Die

Tiere aus den Gruppen ohne intraabdominelle Druckerhöhung bekamen 8.356 ± 963

ml (K1 PCV) bzw. 6.686 ± 3050 ml (K2 BIPAP) an Flüssigkeit. In den Gruppen mit

intraabdomineller Druckerhöhung wurden 12.831 ± 2.278 ml (P1 PCV) bzw. 12.623 ±

1.908 ml (P2 BIPAP) verabreicht.

26

4.3 Herz-Kreislaufparameter

4.3.1 Herzzeitvolumen

Ausgehend von 134 ± 41 ml/min/kg KG sank das HZV in der Kontrollgruppe im

weiteren Verlauf gering ab und stabilisierte sich bei Werten um 110 ml/min/kg KG.

In der Prüfgruppe zeigte sich bei ähnlichem Anfangswert zum Ende der ersten

intraabdominellen Druckphase ein Anstieg auf etwa 155 ml/min/kg KG verbunden mit

einem Absinken auf ca. 130 ml/min/kg KG nach Druckentlastung. Auf diesem Wert

blieb das HZV auch in der zweiten Druckbe- und –entlastungsphase stabil.

Signifikante Unterschiede traten weder zwischen noch innerhalb der Gruppen auf.

(siehe Abb. 2)

Die Werte der BIPAP-beatmeten Tiere lagen sowohl innerhalb der Kontroll- als auch

der Prüfgruppe permanent, jedoch nicht signifikant über denen der PCV-beatmeten

Tiere (siehe Abb. 3 und 4).

Versuchszeit [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

HZ

V [m

l/min

/kg

KG

]

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

K gesam t P gesam t

Abb. 2: Darstellung des Herzzeitvolumens in Kontroll- und Prüfgruppe in Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck. In der Prüfgruppe (P gesamt) IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. In der Kontrollgruppe IAD über den gesamten Zeitraum hinweg 0 mmHg. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

27

Versuchszeit [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

HZ

V [m

l/min

/kg

KG

]

40

60

80

100

120

140

160

180

200

K1 (PC V)K2 (B IPAP)

Abb. 3: Darstellung des Herzzeitvolumens in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen, Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

Versuchszeit [h]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

HZ

V [m

l/min

/kg

KG

]

50

100

150

200

250

P1 (PCV)P2 (BIPAP)

Abb. 4: Darstellung des Herzzeitvolumens in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

28

4.3.2 Herzfrequenz

In der Kontrollgruppe verlief die Herzfrequenz über den Versuchszeitraum hinweg

muldenförmig zwischen124 ± 14 und 84 ± 7 Schlägen pro Minute. Die 6-, 8-, 10-, 12-,

14 und 16-Stundenwerte lagen signifikant unter dem Wert zum Zeitpunkt 0h (p=0,001

(4,6h), p=0,000 (8, 10, 10, 14h), p=0,002 (16h)).

In der ersten Druckbelastungsphase zeigte sich in der Prüfgruppe ein leichter

Anstieg der Herzfrequenz von 117 auf 128 Schläge pro Minute nach 8 Stunden, die

mit Ablassen des Drucks wieder auf 99 Schläge pro Minute abfiel. Die zweite

Druckphase zeigte einen geringen Anstieg der Frequenz auf durchschnittlich 115

Schläge pro Minute. Auf diesem Wert blieb die Frequenz auch nach Ablassen des

IAD stabil.

Signifikante Unterschiede zu den Ausgangsbedingungen ergaben sich in der

Prüfgruppe nicht.

Zwischen der Kontroll- und der Prüfgruppe zeigte sich einzig 8 Stunden nach

Versuchsbeginn ein signifikanter Unterschied (p=0,001 (8h)) (siehe Abb. 5).

In der Gruppe der PCV-beatmeten Tiere ohne IAD-Erhöhung fanden sich nach 10

und 12 Stunden die niedrigsten Werte. Nur zu diesen Zeitpunkten erreichte der

Unterschied zu den Ausgangsbedingungen Signifikanzniveau (p=0,003 (10, 12h)).

In der Gruppe der BIPAP-beatmeten Tiere ohne IAD-Erhöhung ergaben sich keine

signifikanten Unterschiede über den Versuchzeitraum hinweg.

Auch zwischen den Gruppen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede (siehe

Abb. 6).

Innerhalb der Prüfgruppe blieb die Herzfrequenz der BIPAP-beatmeten Tiere

kontinuierlich über der der PCV-beatmeten Tiere, jedoch erreichte der Unterschied

zu keinem Zeitpunkt Signifikanzniveau. Ebenso traten innerhalb beider Gruppen

keine signifikanten Unterschiede zu den Ausgangsbedingungen auf (siehe Abb. 7).

29

Versuchszeit [h]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Her

zfre

quen

z [S

chlä

ge/m

in]

80

100

120

140

160 K gesamt P gesamt

#

** *** *

*

Abb. 5: Darstellung der Herzfrequenz in Kontroll- und Prüfgruppe in Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck. In der Prüfgruppe (P gesamt) IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. In der Kontrollgruppe IAD über den gesamten Zeitraum hinweg 0 mmHg. ANOVA/t-Test: # = signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p=0,001 für 8h). * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (K gesamt: p=0,001 für 4, 6h; p=0,000 für 8, 10, 12, 14; p=0,002 16h)

Versuchszeit [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Her

zfre

quen

z [S

chlä

ge/m

in]

60

80

100

120

140

160

K 1 (P C V)K 2 (B IPA P)

* *

Abb. 6: Darstellung der Herzfrequenz in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (K1: p=0,003 für 10, 12h).

30

Versuchszeit [h]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Her

freq

uenz

[Sch

läge

/min

]

40

60

80

100

120

140

160

180

200

P1 (PCV) P2 (BIPAP)

Abb. 7: Darstellung der Herzfrequenz in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

4.3.3 Arterieller Mitteldruck

In der Kontrollgruppe stieg der arterielle Mitteldruck von 84 ± 6 mmHg nach

Versuchsbeginn innerhalb von 4 Stunden signifikant (p=0,002 (4h)) auf Werte um

110 mmHg an. Auf diesem Niveau blieb der MAP stabil.

In der Prüfgruppe stieg der MAP einhergehend mit der Erhöhung des IAD von 82 ± 9

auf etwa 105 mm Hg signifikant (p=0,001 (2h), p=0,000 (6h)) an. Mit Druckentlastung

sank auch der MAP wieder auf ca. 85 mm Hg ab. Mit der zweiten Druckbelastung

erfolgte ein erneuter, signifikanter Anstieg des MAP auf 105 mmHg (p=0,002 (18h).

Nach wiederholter Druckentlastung sank der MAP nur geringfügig.

Verglichen mit der Kontrollgruppe kam es nach der ersten Druckentlastungsphase zu

einem signifikanten Abfall des Mitteldrucks (p=0,000 (10, 12h)) (siehe Abb. 8).

In den nach Beatmungsmodi getrennt analysierten Gruppen ohne IAD-Erhöhung

ergab sich ein annähernd gleichförmiger Verlauf. Ausgehend von einem Wert von

31

etwa 85 mm Hg stieg der MAP in beiden Gruppen nach 10 Stunden auf etwa

115 mmHg an (K1: p=0,003 (12h), p=0,004 (14h)). Im weiteren Verlauf nahmen die

Werte tendenziell ab. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen trat zu

keinem Zeitpunkt auf (siehe Abb. 9).

Auch in den beatmungsgetrennten Gruppen, die eine Erhöhung des IAD durchlaufen

haben, ergaben sich annähernd gleichförmige Kurvenverläufe ohne signifikanten

Unterschied zwischen den Gruppen. Signifikante Unterschiede zu den

Ausgangsbedingungen ergaben sich in der Gruppe P1 nach 2, 6 und 8 (p=0,002 (2,

6, 8h), in der Gruppe P2 nach 2 und 24 (p=0,002 (2h), p=0,0003 (24h)) Stunden

(siehe Abb. 10).

Versuchszeit [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

MA

P [m

mH

g]

60

70

80

90

100

110

120

130

140

K gesam tP gesam t

# #

*

** **

*** *** * *

*

*

Abb. 8: Darstellung des arteriellen Mitteldrucks in Kontroll- und Prüfgruppe in Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck. In der Prüfgruppe (P gesamt) IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. In der Kontrollgruppe IAD über den gesamten Zeitraum hinweg 0 mmHg. ANOVA/t-Test: # = signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p=0,000 für 10, 12h). * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (K gesamt: p=0,002 für 4h, p= 0,000 für 6, 8, 10, 12, 14, 18, 20h, p=0,003 für 16h, p= 0,001 für 22h; P gesamt: p= 0,001 für 2, 20, 24h, p=0,000 für 6h, p= 0,002 für 18h).

32

Versuchsze it [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

MA

P [m

mH

g]

60

80

100

120

140

K1 (PCV)K2 (B IPAP)

**

Abb. 9: Darstellung des Arteriellen Mitteldrucks in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (K1: p=0,003 für 12h, p=0,004 für 14h) .

Versuchszeit [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

MA

P [m

mH

g]

60

80

100

120

140

160

P1 (PCV)P2 (B IPAP)

*

* **

*

Abb. 10: Darstellung des Arteriellen Mitteldrucks in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P1: p=0,002 für 2, 4, 8h; P2: p=0,002 für 2h, p=0,003 für24h).

33

4.3.4 Zentralvenöser Druck

Der ZVD blieb in der Kontrollgruppe über die gesamte Versuchszeit hinweg

unverändert bei Werten zwischen 9 ± 5 cmH2O und 7 ± 2 cmH2O.

In der Prüfgruppe erreichte der ZVD bei einem IAD von 30 mmHg Werte im Bereich

von etwa 15 mmHg. Signifikanzniveau erreichte dies im Vergleich zur Kontrollgruppe

nach 2, 4, 14, 16 und 20 Stunden (p=0,000 (2, 4, 16h), p=0,001 (14h), p=0,002

(20h)), zu den Ausgangsbedingungen nach 2, 4, 16 und 20 (p= 0,001 (2h), p=0,000

(4h), p=0,003 (16h), p= 0,004 (20h)) Stunden. (siehe Abb. 11).

In der Gruppe K1 rangierte der ZVD stabil zwischen 5 ± 3 cmH2O und 9 ± 7 cmH2O,

Gruppe K2 zeigte Werte von 7 ± 3 cmH2O bis 11 ± 2 cmH2O ohne große

Schwankungen. Damit lag der ZVD in der BIPAP-Gruppe tendenziell höher als bei

den PCV-beatmeten Tieren (siehe Abb. 12).

Für die beatmungsgetrennte Analyse der Gruppen mit intraabdomineller

Druckerhöhung ergibt sich der für die gesamte Prüfgruppe beschriebene Verlauf.

Auch hier liegt der ZVD der BIPAP-beatmeten Tiere tendenziell über dem der PCV-

beatmeten Tiere. Signifikant wird dieser Unterschied jedoch nur nach 10 (p=0,002

(10h)) und nach 24 (p=0,0001 (24h)) Stunden. Innerhalb der Gruppen liegt nach 4

Stunden (p=0,001 (4h)) in der Gruppe P1 und nach 20 Stunden (p=0,001 (20h)) in

der Gruppe P2 der ZVD signifikant höher als zu Versuchsbeginn (siehe Abb. 13).

34

V ersuchsze it [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

ZV

D [c

m H

2O]

0

5

10

15

20

25

K gesam t P gesam t

#

# #

#

#

***

*

Abb. 11: Darstellung des zentralvenösen Drucks in Kontroll- und Prüfgruppe in Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck. In der Prüfgruppe (P gesamt) IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. In der Kontrollgruppe IAD über den gesamten Zeitraum hinweg 0 mmHg. ANOVA/t-Test: # = signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p=0,000 für 2, 4, 16h, p= 0,001 für 14h, p= 0,002 für 20h). * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P gesamt: p=0,001 für 2h, p=0,000 für 4h, p=0,003 für 16h, p=0,004 für 20h).

V ersu chsze it [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

ZV

D [c

m H

2O]

0

2

4

6

8

10

12

14

K 1 (P C V )K 2 (B IP A P )

Abb. 12 Darstellung des Zentralvenösen Drucks in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

35

V ersuchsze it [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

ZV

D [c

m H

2O]

0

5

10

15

20

25

30

P1 (PC V )P2 (B IP A P)

#

**

#

Abb. 13: Darstellung des Zentralvenösen Drucks in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24k. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: # = signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p=0,002 für 10h, p=0,001 für 24h). * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P1: p= 0,001 für 4h; P2: p=0,001 für 20h).

4.4 Arterielle Blutgasanalyse

4.4.1 pH-Wert

Die Kontrollgruppe wies über den gesamten Versuchszeitraum hinweg einen

unveränderten pH-Wert zwischen 7,40 ± 0,15 und 7,49 ± 0,04 auf.

In der Prüfgruppe sank der pH-Wert mit Anstieg des IAD sowohl im Vergleich zur

Kontrollgruppe (p=0,002 (6, 16h), p=0,001 (8h), p=0,000 (18h)) als auch zu den

Ausgangbedingungen (p= 0,001 (2, 6h), p=0,004 (4, 8, 16h), p=0,000 (18h))

signifikant ab.

Innerhalb der Kontrollgruppe fanden sich keine Unterschiede in Abhängigkeit vom

Beatmungsmodus (siehe Abb. 15).

Die beatmungsgetrennte Analyse der Gruppen mit erhöhtem IAD zeigte einen

ähnlichen Verlauf wie die gesamte Prüfgruppe mit Abfall des pH-Wertes vor allem in

36

der ersten Druckphase und Wiederanstieg nach Druckentlastung. Tendenziell wiesen

die BIPAP-beatmeten Tiere einen stärkeren pH-Abfall auf (siehe Abb. 16).

V e rs u c h s z e it [h ]

0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4

pH

7 ,0

7 ,1

7 ,2

7 ,3

7 ,4

7 ,5

7 ,6

7 ,7

K g e s a m t P g e s a m t

# ##

#** ** **

Abb. 14: Darstellung des pH-Werts in Kontroll- und Prüfgruppe in Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck. In der Prüfgruppe (P gesamt) IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. In der Kontrollgruppe IAD über den gesamten Zeitraum hinweg 0 mmHg. ANOVA/t-Test: # = signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p=0,002 für 6, 16h, p=0,001 für 8h, p=0,000 für 18h). * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P gesamt: p= 0,001 für 2, 6h, p=0,004 für 4, 8, 16h, p=0,000 für 18h).

V e rs u c h s z e it [h ]

0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4

pH

7 ,1

7 ,2

7 ,3

7 ,4

7 ,5

7 ,6

7 ,7

K 1 (P C V ) K 2 (B IP A P )

Abb. 15: Darstellung des pH-Werts in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

37

Versuchszeit [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

pH

6,9

7,0

7,1

7,2

7,3

7,4

7,5

7,6

7,7

P1 (PC V) P2 (B IPA P)

*

Abb. 16: Darstellung des pH-Werts in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P1: p=0,004 für 6h).

4.4.2 Sauerstoffpartialdruck

In der Kontrollgruppe fand sich über den Versuchszeitraum hinweg ein stetiger,

tendenzieller Abfall des pO2-Wertes von 164 ± 33 mmHg auf 108 ± 34 mmHg.

In der Prüfgruppe zeigte sich einhergehend mit der Druckbelastung im Vergleich zu

den Ausgangsbedingungen und zur Kontrollgruppe ein signifikanter Abfall des pO2:

152 ± 9 mmHg (Ausgangsbedingungen) auf 104 ± 30 mmHg (p=0,001 (8hVergleich zu

0h), p=0,003 (8hVergleich zur Kontrollgruppe)). Nach Entlastung des IAD zeigte sich eine

Erholung auf das Niveau der Kontrollwerte. Unter erneuter IAH nahmen die Werte

der Prüfgruppe nur tendenziell im Vergleich zur Kontrollgruppe ab. Mit der zweiten

Druckentlastung gab es eine erneute, tendenzielle Erholung (siehe Abb. 17).

Zwischen den beatmungsgetrennten Kontroll- und Prüfgruppen bestanden keine

signifikanten Unterschiede (siehe Abb. 18 und 19).

38

Versuchszeit [h]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

pO2

[mm

Hg]

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

K gesam t P gesam t

*

*

**

**

***

#

Abb. 17: Darstellung des pO2-Werts in Kontroll- und Prüfgruppe in Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck. In der Prüfgruppe (P gesamt) IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. In der Kontrollgruppe IAD über den gesamten Zeitraum hinweg 0 mmHg. ANOVA/t-Test: # = signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p=0,003 für 8h). * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P gesamt: p=0,002 für 2h, p= 0,003 für 4h, p= 0,000 für 6, 24h, p=0,001 für 8, 14, 16, 18, 20h) .

Versuchszeit [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

pO2

[mm

Hg]

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

K1 (PCV)K2 (B IPAP)

Abb. 18: Darstellung des pO2-Werts in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

39

Versuchszeit [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

pO

2 [m

mH

g]

40

60

80

100

120

140

160

180

P1 (PC V)P2 (B IPAP)

* *

*

* *

Abb. 19: Darstellung des pO2-Werts in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P1: p=0,001 für 6h, p=0,003 für 8h, p=0,002 für 14h; P2: p=0,000 für 18h, p=0,004 für 24h) .

4.4.3 Kohlendioxidpartialdruck

Die Kontrollgruppe wies einen unveränderten pCO2 mit Werten zwischen 38 ± 6

mmHg und 45 ± 22 mmHg auf. In der Prüfgruppe stieg der pCO2 mit Erhöhung des

IAD signifikant (p=0,003 (6h), p=0,000 (18h))an und fiel bei Druckentlastung wieder

ab. Zwischen den Gruppen erreichten die Unterschiede keine Signifikanz (siehe Abb.

20).

Die beatmungsgetrennte Analyse der Kontrollgruppe zeigte einen über 24 Stunden

gleichbleibenden Verlauf mit tendenziell höheren Werten für die BIPAP-beatmeten

Tiere (siehe Abb. 21).

In Abhängigkeit von der Beatmungsform fanden sich keine Unterschiede bei der

Prüfgruppe (siehe Abb. 22).

40

V e rs u c h s z e it [h ]

0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4

pCO

2 [m

mH

g]

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

1 2 0

K g e s a m t P g e s a m t

**

*

*

Abb. 20: Darstellung des pCO2-Werts in Kontroll- und Prüfgruppe in Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck. In der Prüfgruppe (P gesamt) IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. In der Kontrollgruppe IAD über den gesamten Zeitraum hinweg 0 mmHg. ANOVA/t-Test: Kein = signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P gesamt: p=0,002 für 2h, p=0,003 für 4, 6h, p=0,000 für 18h).

V ersuchsze it [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

pCO

2 [m

mH

g]

20

30

40

50

60

70

K1 (PC V)K2 (B IPA P)

Abb. 21: Darstellung des pCO2-Werts in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

41

Versuchszeit [h]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

pCO

2 [m

mH

g]

0

20

40

60

80

100

120

140

160

P1 (PCV)P2 (BIPAP)* *

**

Abb. 22: Darstellung des pCO2-Werts in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppe zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P1: p=0,002 für 6h, p=0,003 für 8h, p=0,004 für 14h; P2: p=0,002 für 18h).

4.4.4 Sauerstoffsättigung

Die Sauerstoffsättigung war in der Kontrollgruppe über 24 Stunden substanziell

unverändert.

In der Prüfgruppe zeigte sich mit Andauern der Druckbelastungsphasen ein

tendenzieller Abfall um 8% nach 8 Stunden und um 10% nach 20 Stunden. Nach

Druckentlastung stieg die Sauerstoffsättigung jeweils wieder an. Signifikante

Unterschiede fanden sich nicht (siehe Abb. 23).

Sowohl in Gruppe K1 als auch K2 fanden sich keine Unterschiede (siehe Abb. 24).

Beatmungsabhängige signifikante Unterschiede fanden sich zwischen den Gruppen

P1 und P2 nicht. In der ersten Druckphase war der Abfall des SO2 bei den BIPAP-

beatmeten Tieren stärker ausgeprägt, in der zweiten Druckphase bei den PCV-

beatmeten Tieren (siehe Abb. 25).

42

Versuchszeit [h]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

SO

2 [%

]

70

80

90

100

110

120

K gesam t P gesam t

Abb. 23: Darstellung des SO2-Werts in Kontroll- und Prüfgruppe in Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck. In der Prüfgruppe (P gesamt) IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. In der Kontrollgruppe IAD über den gesamten Zeitraum hinweg 0 mmHg. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

V e rs u c h s z e it [h ]

0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4

SO

2 [%

]

8 6

8 8

9 0

9 2

9 4

9 6

9 8

1 0 0

1 0 2

1 0 4

1 0 6

K 1 (P C V )K 2 (B IP A P )

Abb. 24: Darstellung des SO2-Werts in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

43

Versuchszeit [h]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

SO

2 [%

]

50

60

70

80

90

100

110

120

P1 (PC V)P2 (BIPAP)

Abb. 25: Darstellung des SO2-Werts in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

4.4.5 Hämoglobinkonzentration

Der Hb-Wert lag in der Kontrollgruppe stabil zwischen 7,8 ± 1,0 g/dl und 7,2 ± 1,0

g/dl. In der Prüfgruppe zeigte sich ausgehend von einem Hb-Wert von 8,2 ± 0,7 g/dl

ein tendenzieller Abfall auf 7,6 ± 1,0 g/dl nach 8 Stunden. In der ersten

Druckentlastungsphase fand sich ein weiterer, gegenüber den Ausgangbedingungen

signifikanter (p=0,000 (12h)) Abfall auf 6,5 ± 0,9 g/dl. Während der zweiten Phase

von Druckbe- und -entlastung war dies weniger ausgeprägt (p=0,004 (24h)).

Signifikante Unterschiede zwischen Kontroll- und Prüfgruppe gab es nicht (siehe

Abb. 26).

In den Kontrollgruppen fanden sich bei den BIPAP-beatmeten Tieren durchweg

höhere Hb-Werte. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bestand

jedoch nicht (siehe Abb. 27).

44

Bei den Tieren, die einer intraabdominellen Druckerhöhung ausgesetzt waren fand

sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beatmungsgetrennten Gruppen

(siehe Abb. 28).

V e rs u c h s z e it [h ]

0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4

Hb

[g/d

l]

5

6

7

8

9

1 0

K g e s a m t P g e s a m t

*

* **

Abb 26: Darstellung des Hb-Werts in Kontroll- und Prüfgruppe in Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck. In der Prüfgruppe (P gesamt) IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. In der Kontrollgruppe IAD über den gesamten Zeitraum hinweg 0 mmHg. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (K gesamt: p=0,003 für 2, 6h; P gesamt: p=0,000 für 12h, p=0,004 für 24h).

V e r s u c h s z e it [h ]

0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4

Hb

[g/d

l]

5

6

7

8

9

1 0

K 1 (P C V )K 2 (B IP A P )

Abb. 27: Darstellung des Hb-Werts in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

45

Versuchsze it [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Hb

[g/d

l]

4

5

6

7

8

9

10

P 1 (P C V) P 2 (B IP AP )

*

*

Abb. 28: Darstellung des Hb-Werts in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P1: p=0,002 für 10, 12h).

4.5 Inspiratorischer Spitzendruck

In der Kontrollgruppe lag der PIP während des gesamten Versuchszeitraums bei

20,3 ± 2,5 mbar. Einen ähnlichen Wert, 21,5 ± 2,4 mbar, zeigte er auch in der

Prüfgruppe in den Phasen ohne intraabdominelle Druckerhöhung. Bei Erhöhung des

IAD auf 30 mmHg fand sich ein im Durchschnitt um 20 mbar signifikant (p=0,000)

erhöhter PIP (siehe Abb. 29).

Die beatmungsgetrennte Analyse der Kontrollgruppe zeigte in beiden Gruppen einen

unveränderten PIP bei 20 mbar. Bei den BIPAP beatmeteten Tieren lag der PIP

tendenziell niedriger (siehe Abb. 30).

In der beatmungsgetrennten Betrachtung der Prüfgruppe zeigten sich keine

Unterschiede zwischen den Gruppen. (siehe Abb. 31).

46

Versuchszeit [h]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

PIP

[mm

Hg]

10

20

30

40

50

K gesamtP Gesamt

** *

* * * * *

##

## # #

##

Abb. 29: Darstellung des PIP in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: # = signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p=0,000 für 2, 4, 6, 8, 14, 16, 18, 20h). * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P gesamt: p=0,000 für 2, 4, 6, 8, 14, 16, 18, 20h)).

V e rsu ch sze it [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

PIP

[mm

Hg]

14

16

18

20

22

24

26

28

K 1 (P C V ) K 2 (B IP A P )

Abb. 30: Darstellung des PIP in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

47

V ersuchsze it [h ]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

PIP

[mm

Hg]

10

20

30

40

50

60

P 1 (P C V )P 2 (B IP A P )

**** ** ******

****

Abb. 31: Darstellung des PIP in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. * = signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h (P1 und P2: p=0,000 für 2, 4, 6, 8, 14, 16, 18, 20h).

4.6 Diurese

Bezüglich der Diurese wurde kein Wert für den Zeitpunkt 0 Stunden erhoben.

Die Tiere der Kontrollgruppe zeigten eine Diurese mit Werten zwischen 57 ± 35 ml/h

und 175 ± 134 ml/h. Auch in der Prüfgruppe zeigte sich eine kontinuierliche Diurese,

die am Ende der zweiten Druckentlastungsphase einen signifikanten (p=0,000 für

24h) Unterschied zur Kontrollgruppe zeigte. (siehe Abb. 32).

In den Gruppen K1 und K2 fanden sich keine Unterschiede in der Diurese (siehe

Abb. 33).

Die beatmungsgetrennte Analyse der Prüfgruppe zeigte eine tendenziell höhere

Diurese für die BIPAP-beatmeten Tiere (siehe Abb. 34).

48

Versuchszeit

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Diu

rese

[ml/h

]

-100

0

100

200

300

400

500

600

K gesamt P gesamt

#

Abb. 32: Darstellung der Diurese in Kontroll- und Prüfgruppe in Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck. In der Prüfgruppe (P gesamt) IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. In der Kontrollgruppe IAD über den gesamten Zeitraum hinweg 0 mmHg. ANOVA/t-Test: # = signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p=0,000 für 24h). Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppe zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

Versuchszeit [h]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Diu

rese

[ml/h

]

-100

0

100

200

300

400

K1 (PCV)K2 (BIPAP)

Abb. 33: Darstellung des Diurese in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, ohne Erhöhung des intraabdominellen Drucks. ANOVA/t-Test: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

49

Versuchszeit [h]

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Diu

rese

[ml/h

]

-100

0

100

200

300

400

500

600

P1 (PCV)P2 (BIPAP)

#

Abb. 34: Darstellung der Diurese in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus, PCV vs. BIPAP, mit Erhöhung des intraabdominellen Drucks. IAD 0 mmHg zu den Zeitpunkten 0,10,12,22 und 24h. IAD 30 mmHg zu den Zeitpunkten 2,4,6,8 und 14,16,18,20h. ANOVA/t-Test: # = signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p=0,001 für 6h). Kein signifikanter Unterschied innerhalb der Gruppen zu den Ausgangsbedingungen zum Zeitpunkt 0h.

4.7 Histopathologische Ergebnisse in Abhängigkeit vom intraabdominellen

Druck (K gesamt vs. P gesamt)

4.7.1 Lunge

Hinsichtlich der interstitiellen Veränderungen - Ödem, Granulozyten, Erythrozyten

und Lymphozyten - fanden sich in der Prüfgruppe sowohl im Ober- als auch im

Unterlappen durchgehend mittelgradige Schäden, während in der Kontrollgruppe nur

leichtgradige Schäden festgestellt wurden. Der Unterschied erreichte durchweg

Signifikanzniveau.

Interstitielle und alveoläre Fibrinablagerungen konnten in der Kontrollgruppe nicht

nachgewiesen werden. In der Prüfgruppe fanden sich alveoläre Fibrinablagerungen

geringgradig ausgeprägt im Ober- und Unterlappen (p=0,000 bzw. p=0,000).

Interstitiell zeigten sich im Oberlappen geringgradige, im Unterlappen mittelgradige

Fibrinablagerungen (p=0,000 bzw. p=0,000). Die Differenz der Ausprägung war

durchgehend signifikant.

50

Mikrothromben fanden sich in der Kontrollgruppe nicht, während sie in der

Prüfgruppe geringgradig auftraten (p=0,012 bzw. 0,034).

Alveoläre Erythrozytose und Granulozytose wiesen beide Gruppen in den

Oberlappen geringgradig auf. In den Unterlappen waren diese in der Prüfgruppe

mittelgradig ausgeprägt, in der Kontrollgruppe geringgradig (p=0,020 bzw. p=0,003).

Eine Lungenstauung und ein alveoläres Ödem fanden sich ohne Unterschied in allen

Lungenabschnitten in geringer bis mittelgradiger Ausprägung.

Zusammengefasst fanden sich unter Vernachlässigung der Beatmungsform in

Anwesenheit einer IAH signifikant stärker ausgeprägte Schäden der Lunge in der

Mehrzahl der untersuchten Parameter.

Tabelle 3: Histopathologie der Lunge Vergleich der gesamten Kontrollgruppe gegen die gesamte Prüfgruppe Organ Parameter K gesamt P gesamt p-Wert Lunge OL Stau 2 (1-4) 3 (2-4) ns UL 3 (1-4) 3 (2-4) ns OL interstitielles Ödem 2 (1-3) 3 (2-4) 0,007 UL 2,5 (1-3) 3 (2-4) 0,000 OL alveoläres Ödem 2 (1-4) 2 (2-3) ns UL 2 (1-4) 3 (2-4) ns OL alveoläre Granulozyten 2 (1-4) 2 (2-3) ns UL 2 (1-3) 3 (2-4) 0,020 OL alveoläre Erythrozyten 2 (1-3) 2 (1-3) ns UL 2 (1-3) 3 (1-3) 0,003 OL interstitielle Granulozyten 2 (1-3) 3 (2-3) 0,000 UL 2 (1-3) 3 (2-4) 0,000 OL interstitielle Lymphozyten 2 (1-3) 3 (2-3) 0,000 UL 2 (2-3) 3 (2-3) 0,000 OL interstitielle Erythrozyten 2 (1-3) 2 (2-4) 0,004 UL 2 (1-3) 3 (2-4) 0,000 OL Mikrothromben 1 (1-4) 2 (1-4) 0,012 UL 1 (1-4) 2,5 (1-4) 0,034 OL interstitielle Fibrinablagerungen 1 (1-3) 2 (2-3) 0,000 UL 1 (1-3) 3 (2-3) 0,000 OL alveoläre Fibrinablagerungem 1 (1-3) 2 (2-3) 0,000 UL 1 (1-3) 2 (2-3) 0,000 Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant. OL = Oberlappen, UL = Unterlappen.

51

4.7.2 Herz

In der Prüfgruppe fanden sich geringradige nekrotische Veränderungen, wohingegen

in der Kontrollgruppe keine nachweisbar waren (p = 0,002). Stau und Ödem, sowie

degenerative Veränderungen waren in beiden Gruppen unterschiedslos geringgradig

vorhanden.

Tabelle 4: Histopathologie des Herzens Vergleich der gesamten Kontrollgruppe gegen die gesamte Prüfgruppe Organ Parameter K gesamt P gesamt p-Wert Herz Stau und Ödem 2 (1-3) 2 (1-3) ns degenerative Veränderungen 2 (1-3) 2 (1-3) ns nekrotische Veränderungen 1 (1-3) 2 (1-4) 0,002 Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

4.7.3 Niere

Nierenstauung, Eiweißzylinder und Nephrose fanden sich in der Kontrollgruppe in

geringgradiger Ausprägung. In der Prüfgruppe zeigten sich mittelgradige Schäden.

Der Unterschied war bei allen drei Parametern statistisch signifikant. Mikrothromben

und eine glomeruläre Zellverminderung waren in der Kontrollgruppe nicht vorhanden,

während sie in der Prüfgruppe geringgradig nachweisbar waren (jeweils p = 0,000).

Eine Blutung trat in der Kontrollgruppe nicht auf. In der Prüfgruppe fand sie sich in

gering- bis mittelgradiger Ausprägung (p = 0,044). Infarkt und Nekrose waren in

beiden Gruppen nicht nachweisbar.

Tabelle 5: Histopathologie der Niere Vergleich der gesamten Kontrollgruppe gegen die gesamte Prüfgruppe Organ Parameter K gesamt P gesamt p-Wert Niere Stau 2 (2-3) 3 (3-4) 0,000 Blutung 1 (1-1) 1 (1-3) 0,044 Eiweißzylinder 2,5 (2-3) 3 (3-4) 0,000 Nephrose 2 (2-2) 3 (3-4) 0,000 Mikrothromben 1 (1-2) 2 (1-4) 0,000 Infarkt und Nekrose 1 (1-2) 1 (1-3) ns glomeruläre Zellverminderung 1 (1-2) 2 (1-3) 0,000 Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

52

4.7.4 Leber

In den ante mortem Proben fanden sich geringgradige degenerative Veränderungen

und Stauung in der Kontrollgruppe bei mittelgradiger Ausprägung in der Prüfgruppe

(p =0,006 bzw. p=0,000). Blutungen, parazentrale Nekrosen und Mikrothromben

sind in den bioptisch gewonnenen ante mortem Proben in beiden Gruppen nicht

vorhanden. Hinsichtlich der Kupferzellproliferation und des Leukozytenstickings

fanden sich in den ante mortem Proben der Kontrollgruppe geringgradige Schäden

bei mittelgradiger Ausprägung in der Prüfgruppe, ohne dass dies statistisch

signifikant wurde.

Post mortem zeigte sich hinsichtlich aller Parameter eine Tendenz zu einer stärkeren

Ausprägung der Schäden.

Tabelle 6: Histopathologie der Leber Vergleich der gesamten Kontrollgruppe gegen die gesamte Prüfgruppe Organ Parameter K gesamt P gesamt p-Wert Leber a.m. Leber p.m.

Stau 2 (2-3) 3 (2-4)

3 (3-3) 3 (3-4)

0,001 0,000

a.m. p.m.

Blutung

1 (1-1) 1 (1-3)

1 (1-1) 2 (1-4)

ns 0,006

a.m. p.m.

parazentrale Nekrosen

1 (1-3) 1 (1-4)

1 (1-2) 2,5 (1-4)

ns 0,000

a.m. p.m.

Leukocyte sticking

2 (1-3) 2 (2-3)

3 (2-3) 3 (3-4)

ns 0,000

a.m. p.m.

Kupferzellproliferation

2 (2-3) 2 (2-3)

3 (2-3) 3 (2-3)

ns 0,000

a.m. p.m.

Mikrothromben

1 (1-1) 1 (1-3)

1 (1-2) 2 (1-4)

ns 0,000

a.m. p.m.

degenerative Veränderungen

2 (1-3) 2 (1-4)

3 (3-3) 3 (2-4)

0,006 0,000

Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant. a.m. = ante mortem, bioptisch blind gewonnene Proben, p.m. = post mortem bei der Sektion aus makroskopisch geschädigten Bereichen gewonnene Proben.

4.7.5 Pankreas

In der Kontrollgruppe waren weder Blutungen noch Mikrothromben nachweisbar, in

der Prüfgruppe zeigten sich geringgradige Schäden (p = 0,012 bzw. p = 0,031).

Nekrose und degenerative Veränderungen fanden sich in der Kontrollgruppe

53

geringgradig, in der Prüfgruppe mittelgradig ausgeprägt (p = 0,002 bzw. p = 0,049).

Stau und Ödem traten in beiden Gruppen mittelgradig ohne Unterschied auf.

Tabelle 7: Histopathologie des Pankreas Vergleich der gesamten Kontrollgruppe gegen die gesamte Prüfgruppe Organ Parameter K gesamt P gesamt p-Wert Pankreas Stau und Ödem 3 (2-3) 3 (2-4) ns Blutung 1 (1-2) 2 (1-3) 0,012 Nekrose 2 (1-2) 3 (2-4) 0,002 Mikrothromben 1 (1-1) 2 (1-3) 0,031 degenerative Veränderungen 2,5 (2-3) 3 (2-4) 0,049 Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant. 4.7.6 Magen und Intestinum Stau und Ödem waren in Magen, Dünn- sowie Dickdarm bei beiden Gruppen in

mittelgradiger Ausprägung nachweisbar

Statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich des Park-Scores waren zwischen

der Kontroll- und der Prüfgruppe nicht feststellbar, allerdings divergiert das Ausmaß

der Veränderungen entlang des Gastrointestinaltrakts. Im Magen fand sich ein Score

von 2, was der Bildung eines Raumes zwischen Lamina epithelialis mucosae und

Lamina propria mucosae entspricht. Der Dünndarm wies einen Score von 3 auf, was

einer Zunahme des oben beschriebenen Raumes gleichkommt. Im Dickdarm fand

sich eine regelrechte Schleimhaut ohne Veränderungen.

Einblutungen in die untersuchten Organe des Gastrointestinaltrakts waren weder in

der Kontroll- noch in der Prüfgruppe nachweisbar.

Tabelle 8: Histopathologie des Gastrointestinaltraktes Vergleich der gesamten Kontrollgruppe gegen die gesamte Prüfgruppe Organ Parameter K gesamt P gesamt p-Wert Magen Stau und Ödem 3 (2-3) 3 (2-4) ns Dünndarm 3 (2-3) 3 (3-4) 0,000 Dickdarm 3 (2-3) 3 (2-4) ns Magen Blutung 1 (1-1) 1 (1-2) ns Dünndarm 1 (1-1) 1 (1-3) ns Dickdarm 1 (1-1) 1 (1-1) ns Magen Park Score 2 (1-3) 2 (1-3) ns Dünndarm 3 (2-4) 3 (1-4) ns Dickdarm 1 (1-2) 1 (1-2) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Park-Score entsprechend Tabelle Kapitel 3.5.1. Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

54

4.7.7 Lymphknoten

Ein Ödem fand sich unabhängig der Gruppenzugehörigkeit in allen untersuchten

Lymphknotenstationen in gering- bis mittelgradiger Ausprägung. Statistisch

signifikant wurde lediglich die Tendenz hin zur höheren Ausprägung in den

mediastinalen Lymphknoten der Prüfgruppe gegenüber der Kontrollgruppe (p =

0,015).

Sowohl in den mediastinalen als auch in den Lymphknoten des Dickdarms fanden

sich unabhängig der Gruppenzugehörigkeit granulozytäre Infiltrationen mittelgradiger

Ausprägung, ebenso bei den dem Dünndarm zugehörigen Lymphknoten in der

Prüfgruppe. Hier waren jedoch in der Kontrollgruppe signifikant geringere Schäden

festzustellen (p = 0,000).

Tabelle 9: Histopathologie der Lymphknoten Vergleich der gesamten Kontrollgruppe gegen die gesamte Prüfgruppe Organ Parameter K gesamt P gesamt p-Wert Lk Mediastinum Ödem 3 (2-4) 3 (3-4) 0,015 Lk Dünndarm 3 (2-4) 3 (2-4) ns Lk Dickdarm 3 (2-4) 3 (3-4) ns Lk Mediastinum granulozytäre Infiltration 2,5 (1-4) 3 (2-4) ns Lk Dünndarm 2 (1-3) 3 (2-4) 0,000 Lk Dickdarm 3 (2-3) 3 (2-4) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant. Lk = Lymphknoten.

4.8 Histopathologische Ergebnisse in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus

ohne intraabdominelle Druckerhöhung (K1 (PCV) vs. K2 (BIPAP))

4.8.1 Lunge

In den untersuchten Parametern fanden sich keine bis geringgradige, vereinzelt in

den Unterlappen auch mittelgradige Schäden. Statistisch signifikante Unterschiede in

Abhängigkeit vom Beatmungsmodus traten nicht auf.

55

Tabelle 10: Histopathologie der Lunge Vergleich K1 gegen K2 Organ Parameter K1 K2 p-Wert Lunge OL Stau 2 (1-4) 2 (1-4) ns Lunge UL 3 (2-4) 3 (1-4) ns OL interstitielles Ödem 2 (2-3) 2 (1-3) ns UL 2,5 (1-3) 2,5 (1-3) ns OL alveoläres Ödem 2 (1-4) 2 (1-3) ns UL 2 (1-4) 2,5 (1-3) ns OL alveoläre Granulozyten 2 (1-3) 2 (1-4) ns UL 2 (2-3) 2 (1-3) ns OL alveoläre Erythrozyten 2 (1-3) 2 (1-3) ns UL 2 (1-3) 2 (1-3) ns OL interstitielle Granulozyten 2 (1-3) 2 (1-3) ns UL 2 (2-3) 2 (1-3) ns OL interstitielle Lymphozyten 2 (2-3) 2 (1-3) ns UL 2 (2-3) 2 (2-3) ns OL interstitielle Erythrozyten 1,5 (1-3) 2 (1-3) ns UL 1,5 (1-3) 2 (1-2) ns OL Mikrothromben 1 (1-3) 1 (1-4) ns UL 1 (1-3) 1,5 (1-4) ns OL interstitielle Fibrinablagerungen 1 (1-3) 1 (1-2) ns UL 1 (1-3) 1,5 (1-2) ns OL alveoläre Fibrinablagerungem 1 (1-3) 1 (1-2) ns UL 1 (1-3) 1 (1-3) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant. OL = Oberlappen, UL = Unterlappen.

4.8.2 Herz

Das Herz wies in den untersuchten Parametern keine bis geringgradige Schäden

auf. Signifikante Unterschiede abhängig vom Beatmungsmodus ließen sich nicht

nachweisen.

Tabelle 11: Histopathologie des Herzens Vergleich K1 gegen K2 Organ Parameter K1 K2 p-Wert Herz Stau und Ödem 2 (1-3) 2 (1-3) ns degenerative Veränderungen 2 (1-3) 2 (1-3) ns nekrotische Veränderungen 1 (1-3) 1 (1-1) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

56

4.8.3 Niere

Die Niere zeigte keine bis geringgradige Schäden. Vereinzelt waren mittelgradige

Schäden feststellbar. Vom Beatmungsmodus abhängige signifikante Unterschiede

traten nicht auf.

Tabelle 12: Histopathologie der Niere Vergleich K1 gegen K2 Organ Parameter K1 K2 p-Wert Niere Stau 2 (2-3) 2,5 (2-3) ns Blutung 1 (1-1) 1 (1-1) ns Eiweißzylinder 3 (2-3) 2 (2-3) ns Nephrose 2 (2-2) 2 (2-2) ns Mikrothromben 1 (1-2) 1 (1-1) ns Infarkt und Nekrose 1 (1-2) 1 (1-1) ns Glomeruläre Zellverminderung 1 (1-2) 1 (1-2) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

4.8.4 Leber

In den bioptisch gewonnenen ante mortem Proben zeigten sich ohne Unterschied

keine bis geringgradige Schäden unabhängig vom Beatmungsmodus.

Post mortem fanden sich bei den PCV-beatmeten Tieren hinsichtlich Stauung,

Leukozytensticking, parazentraler Nekrosen, Blutungen und Mikrothromben stärker

ausgeprägte Schäden.

57

Tabelle 13: Histopathologie der Leber Vergleich K1 gegen K2 Organ Parameter K1 K2 p-Wert Leber a.m. Leber p.m.

Stau 2 (2-3) 3 (2-4)

2 (2-2) 2 (2-3)

ns 0,017

a.m. p.m.

Blutung

1 (1-1) 1 (1-3)

1 (1-1) 1 (1-1)

ns 0,003

a.m. p.m.

parazentrale Nekrosen

1 (1-3) 2 (1-4)

1 (1-1) 1 (1-2)

ns 0,005

a.m. p.m.

Leukocyte sticking

2 (1-3) 3 (2-3)

2 (1-3) 2 (2-3)

ns 0,004

a.m. p.m.

Kupferzellproliferation

2 (2-2) 2 (2-3)

2 (2-3) 2 (2-3)

ns ns

a.m. p.m.

Mikrothromben

1 (1-1) 1 (1-3)

1 (1-1) 1 (1-1)

ns 0,003

a.m. p.m.

degenerative Veränderungen 2 (1-3) 3 (2-4)

2 (2-3) 2 (1-3)

ns ns

Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant. a.m. = ante mortem, bioptisch blind gewonnene Proben, p.m. = post mortem bei der Sektion aus makroskopisch geschädigten Bereichen gewonnene Proben.

4.8.5 Pankreas

Das Pankreas zeigte in den einzelnen Parametern keine bis mittelgradig

ausgeprägte Schäden, ohne dass diese vom Beatmungsmodus abhängig waren.

Tabelle 14: Histopathologie des Pankreas Vergleich K1 gegen K2 Organ Parameter K1 K2 p-Wert Pankreas Stau und Ödem 3 (3-3) 2,5 (2-3) ns Blutung 1 (1-2) 1 (1-1) ns Nekrose 2 (1-2) 1,5 (1-2) ns Mikrothromben 1 (1-1) 1 (1-1) ns degenerative

Veränderungen 2,5 (2-3) 2,5 (2-3) ns

Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

4.8.6 Magen und Intestinum

Signifikante Unterschiede in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus konnten auch im

Gastrointestinaltrakt nicht nachgewiesen werden.

58

Tabelle 15: Histopathologie des Gastrointestinaltraktes Vergleich K1 gegen K2 Organ Parameter K1 K2 p-Wert Magen Stau und Ödem 3 (3-3) 2 (2-3) ns Dünndarm 3 (3-3) 3 (2-3) ns Dickdarm 3 (3-3) 3 (2-3) ns Magen Blutung 1 (1-1) 1 (1-1) ns Dünndarm 1 (1-1) 1 (1-1) ns Dickdarm 1 (1-1) 1 (1-1) ns Magen Park Score 3 (1-3) 1,5 (1-3) ns Dünndarm 3 (2-4) 3 (2-4) ns Dickdarm 1 (1-2) 1 (1-2) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Park-Score entsprechend Tabelle Kapitel 3.5.1. Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

4.8.7 Lymphknoten

Die Veränderungen der Lymphknoten rangierten zwischen keinen bis mittelgradig

ausgeprägten Schäden ohne signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.

Tabelle 16: Histopathologie der Lymphknoten Vergleich K1 gegen K2 Organ Parameter K1 K2 p-Wert Lk Mediastinum Ödem 3 (2-4) 3 (2-4) ns Lk Dünndarm 3 (2-4) 3 (2-3) ns Lk Dickdarm 3 (3-4) 3 (2-3) ns Lk Mediastinum Granulozytäre Infiltration 2 (1-3) 3 (2-4) ns Lk Dünndarm 2 (1-3) 2 (2-3) ns Lk Dickdarm 3 (2-3) 2,5 (2-3) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant. Lk = Lymphknoten.

4.9 Histopathologische Ergebnisse in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus

mit intraabdomineller Druckerhöhung (P1 (PCV) vs. P2 (BIPAP))

4.9.1 Lunge

Hinsichtlich der Parameter alveoläre Granulozyten, Mikrothromben sowie alveoläre

und interstitielle Fibrinablagerungen fanden sich in der Gruppe P2 mittelgradige

Schäden in den Unterlappen. In der Gruppe P1 waren diese nur geringgradig

59

ausgeprägt (p= 0,004, p = 0,001, p =0,032 bzw. p = 0,013). In den Oberlappen

wurde dieser Unterschied nur bezüglich der Mikrothromben statistisch signifikant (p =

0,028).

Auch bezüglich interstitieller Granulozyten zeigten die BIPAP-beatmeten Tiere in

beiden Lungenlappen stärker ausgeprägte Manifestationen als die PCV-beatmeten

Tiere (p = 0,050 bzw. 0,030).

Alle anderen Parameter wiesen keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit

vom Beatmungsmodus auf.

Tabelle 17: Histopathologie der Lunge Vergleich P1 gegen P2 Organ Parameter P1 P2 p-Wert Lunge OL Stau 3 (2-3) 3 (2-4) ns Lunge UL 3 (2-4) 3 (3-4) ns OL interstitielles Ödem 3 (2-3) 3 (2-4) ns UL 3 (2-4) 3 (3-4) ns OL alveoläres Ödem 2 (2-3) 2,5 (2-3) ns UL 3 (2-3) 3 (2-4) ns OL alveoläre Granulozyten 2 (2-3) 2 (2-3) ns UL 2 (2-3) 3 (2-4) 0,004 OL alveoläre Erythrozyten 2 (1-3) 2 (1-3) ns UL 3 (1-3) 3 (2-3) ns OL interstitielle Granulozyten 2,5 (2-3) 3 (2-3) 0,050 UL 3 (2-3) 3 (3-4) 0,030 OL interstitielle Lymphozyten 3 (2-3) 3 (3-3) ns UL 3 (2-3) 3 (3-3) ns OL interstitielle Erythrozyten 2 (2-3) 2,5 (2-4) ns UL 2,5 (2-4) 3 (2-4) ns OL Mikrothromben 2 (1-3) 2 (2-4) 0,028 UL 2 (1-3) 3 (2-4) 0,001 OL interstitielle Fibrinablagerungen 2 (2-3) 2 (2-3) ns UL 2 (2-3) 3 (2-3) 0,032 OL alveoläre Fibrinablagerungen 2 (2-3) 2 (2-3) ns UL 2 (2-3) 3 (2-3) 0,013 Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant. OL = Oberlappen, UL = Unterlappen.

4.9.2 Herz

Das Herz wies in beiden Gruppen geringgradige Schäden ohne signifikanten

Unterschied auf.

60

Tabelle 18: Histopathologie des Herzens Vergleich P1 gegen P2 Organ Parameter P1 P2 p-Wert Herz Stau und Ödem 2 (1-3) 2 (1-3) ns degenerative Veränderungen 2 (1-3) 2,5 (1-3) ns nekrotische Veränderungen 2 (1-3) 2 (1-4) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

4.9.3 Niere

Hinsichtlich tubulärer Eiweißzylinder zeigte sich bei den BIPAP-beatmeten Tieren mit

einem Median von 3,5 ein stärker ausgeprägter Schaden gegenüber den PCV-

beatmeten Tieren, die einen Median von 3 aufwiesen (p = 0,006). Im übrigen fanden

sich keine bis mittelgradige Schäden unabhängig vom Beatmungsmodus.

Tabelle 19: Histopathologie der Niere Vergleich P1 gegen P2 Organ Parameter P1 P2 p-Wert Niere Stau 3 (3-3) 3 (3-4) ns Blutung 1 (1-2) 1 (1-3) ns Eiweißzylinder 3 (3-3) 3,5 (3-4) 0,006 Nephrose 3 (3-3) 3 (3-4) ns Mikrothromben 2 (1-3) 2 (2-4) ns Infarkt und Nekrose 1 (1-2) 1 (1-3) ns glomeruläre Zellverminderung 2 (2-3) 2 (1-3) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

4.9.4 Leber

In den prämortalen Proben zeigten sich zwischen den Gruppen keine statistisch

signifikanten Unterschiede hinsichtlich der einzelnen Parameter. Das Maß der

Schäden variiert von nicht vorhanden bis mittelgradig ausgeprägt. Postmortal ergibt

sich in dieser Gruppe dazu kein Unterschied.

61

Tabelle 20: Histopathologie der Leber Vergleich P1 gegen P2 Organ Parameter P1 P2 p-Wert Leber a.m. Leber p.m.

Stau 3 (3-3) 3 (3-4)

3 (3-3) 3 (3-4)

ns ns

a.m. p.m.

Blutung

1 (1-1) 2 (1-3)

1 (1-1) 1 (1-4)

ns ns

a.m. p.m.

parazentrale Nekrosen

1 (1-2) 3 (1-4)

1 (1-2) 2 (1-4)

ns ns

a.m. p.m.

Leukocyte sticking

3 (2-3) 3 (3-4)

2,5 (2-3) 3 (3-4)

ns ns

a.m. p.m.

Kupferzellproliferation

3 (2-3) 3 (2-3)

2,5 (2-3) 3 (3-3)

ns ns

a.m. p.m.

Mikrothromben

1 (1-1) 2 (1-4)

1 (1-2) 2 (1-4)

ns ns

a.m. p.m.

degenerative Veränderungen

3 (3-3) 3 (2-4)

3 (3-3) 3 (3-4)

ns ns

Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant. a.m. = ante mortem, bioptisch blind gewonnene Proben, p.m. = post mortem bei der Sektion aus makroskopisch geschädigten Bereichen gewonnene Proben.

4.9.5 Pankreas

Im Bereich des Pankreas ließen sich keine Unterschiede der geringen bis mittleren

Organschäden in Abhängigkeit vom Beatmungsmodus feststellen.

Tabelle 21: Histopathologie des Pankreas Vergleich P1 gegen P2 Organ Parameter P1 P2 p-Wert Pankreas Stau und Ödem 3 (3-4) 3 (2-4) ns Blutung 2 (1-2) 2 (1-3) ns Nekrose 3 (2-4) 3 (2-4) ns Mikrothromben 1,5 (1-2) 2 (1-3) ns degenerative

Veränderungen 3 (2-4) 3 (2-4) ns

Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

4.9.6 Magen und Intestinum

Beim Dünndarm fanden sich hinsichtlich des Park-Scores bei den Tieren mit BIPAP-

Beatmung stärkere Schäden als bei den Tieren der Gruppe mit PCV-Beatmung (p =

62

0,016). Hinsichtlich der übrigen Kriterien zeigten sich im Gastrointestinaltrakt keine

beatmungsabhängigen Unterschiede.

Tabelle 22: Histopathologie des Gastrointestinaltrakts Vergleich P1 gegen P2 Organ Parameter P1 P2 p-Wert Magen Stau und Ödem 3 (2-3) 3 (2-4) ns Dünndarm 3 (3-3) 3 (3-4) ns Dickdarm 3 (2-3) 3 (3-4) ns Magen Blutung 1 (1-1) 1 (1-2) ns Dünndarm 1 (1-2) 1 (1-3) ns Dickdarm 1 (1-1) 1 (1-1) ns Magen Park Score 2,5 (1-3) 2 (1-3) ns Dünndarm 3 (1-4) 3 (2-4) 0,016 Dickdarm 1 (1-2) 1 (1-2) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Park-Score entsprechend Tabelle Kapitel 3.5.1. Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant.

4.9.2 Lymphknoten

In sämtlichen untersuchten Lymphknotenstationen waren gering- bis schwergradige

Schäden feststellbar, ohne jedoch einen signifikanten Unterschied zwischen den

Gruppen aufzuweisen.

Tabelle 23: Histopathologie der Lymphknoten Vergleich P1 gegen P2 Organ Parameter P1 P2 p-Wert Lk Mediastinum Ödem 3 (3-4) 3 (3-4) ns Lk Dünndarm 3 (2-4) 3 (3-4) ns Lk Dickdarm 3 (3-4) 3 (3-4) ns Lk Mediastinum granulozytäre Infiltration 3 (2-4) 3 (2-4) ns Lk Dünndarm 4 (2-4) 3 (2-4) ns Lk Dickdarm 3 (2-4) 3 (2-4) ns Daten dargestellt als Median (Minimum – Maximum). Organschäden klassifiziert als kein, gering-, mittel-, hochgradiger Schaden (1-4). Bei Erreichen des Signifikanzniveaus von p<0,05 Angabe des p-Werts, ns = nicht signifikant. Lk = Lymphknoten.

63

5 Diskussion

In der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen einer repetitiven

intraabdominellen Druckerhöhung auf Funktion und Perfusion der thorakalen und

abdominellen Organe anhand eines porcinen Modells untersucht. Bei unveränderten

Funktionsparametern der Viszeralorgane fanden sich histologisch mittelgradig

ausgeprägte Schäden an Leber, Niere und Pankreas. Gleichsam ausgeprägte

Veränderungen der Lunge fanden in den Parametern der Blutgasanalyse ein

funktionelles Korrelat.

5.1 Studiendesign

Das Schwein ist dem Menschen hinsichtlich Anatomie und Physiologie z.B. in Bezug

auf die kardiopulmonale Leistung und die Biochemie von Leber und Niere sehr

ähnlich. Aus diesem Grund wurden experimentelle Standardmodelle zum

Multiorganversagen am Hausschwein etabliert [6, 19, 55, 75, 93].

Sowohl Töns et al. [110] als auch Schachtrupp et al. [98, 99] nutzten in unmittelbaren

Vorversuchen zu dieser Studie das Hausschwein mit einem Körpergewicht von etwa

50kg als Versuchstiere. Um eine optimale Vergleichbarkeit zu gewährleisten, wurde

auch für diese Studie, das Hausschwein als Versuchstier gewählt.

Nachteilig am Hausschwein als Versuchstier ist seine Neigung zu entzündlichen

Lungenveränderungen sowie zur malignen Hyperthermie. Deswegen wurden alle

Tiere vor Versuchsbeginn tierärztlich untersucht und einer antibiotischen Prophylaxe

unterzogen. Eine maligne Hyperthermie wurde während der Versuche nicht

beobachtet.

Klinisch fanden Meldrum et al. [70] ein manifestes AKS mit einem IAD von 27 ± 2,3

mmHg bei Traumapatienten 27 ± 4 h nach initialer Operation mit komplettem

Bauchdeckenverschluss.

Vorangehende tierexperimentelle Studien wiesen dem AKS vergleichbare

Veränderungen der hämodynamischen und respiratorischen Funktionsparameter bei

einem 24stündigen IAD von 30mmHg nach. Gleichfalls fanden sich in diesen Studien

histologisch nachweisbare Organschäden nach durchlittener IAH. [98, 99, 110].

64

Der Zeitraum von 24 Stunden und eine IAD von 30 mmHg scheinen somit die für die

Entstehung des AKS und seine Auswirkung auf die Organintegrität relevante Periode

und Höhe zu sein, so dass diese Werte auch für die vorliegende Arbeit als

Versuchsparameter gewählt wurden.

Klinisch liegt dem AKS häufig ein mesenteriales Ödem nach traumatischen oder

entzündlichen Prozessen des Bauchraums zu Grunde. Ein pathologisches Modell für

das AKS, eine auslösende Grundkrankheit oder ein Trauma erhöhen den IAD, ist

bislang nicht bekannt.

Deswegen wurde experimentell bislang die Instillation in operativ eingebrachte

Beutel oder die freie Applikation von Flüssigkeiten oder Gasen in den Bauchraum

genutzt, um den intraabdominellen Druck zu erhöhen [8, 9, 26, 36]. Mögliche Folgen

wie Flüssigkeitsverschiebung ähnlich der Peritonealdialyse oder eine Arrosion von

Gefäßen und Organen durch die eingebrachten Beutel wurden jedoch bislang nicht

systematisch untersucht. Die transperitoneale Absorption von CO2 bei einem IAD von

15 mmHg ist klinisch und experimentell belegt [17, 63, 73]. Jedoch zeigt sie sich vom

IAD abhängig mit einer deutlichen Reduktion ab einem IAD von 16 mmHg [7].

Schachtrupp und Töns nutzten in ihren Vorversuchen [98, 99, 110] die Insufflation

von CO2, ohne eine Erhöhung des Kohlendioxidpartialdrucks festzustellen. Damit

scheint dieses Modell den Zustand eines AKS bislang am besten widerzuspiegeln.

Wegen der Neigung von Schweinen zur malignen Hyperthermie sollten zur

Anästhesie insbesondere in Langzeitversuchen keine Inhalationsnarkotika benutzt

werden. Deshalb erfolgte die Narkose nach Prämedikation mit Azaperon und Atropin

durch Verwendung von Ketamin und Pentobarbital.

Aufgrund unzureichender sedativer Wirkung kann chirurgische Toleranz durch die

alleinige Verwendung des stark analgetisch wirkenden Ketamins nicht erreicht

werden. Ferner führt eine Ketaminmonoanästhesie nach 8-12 Stunden häufig zu

einem Anstieg von HF und MAP sowie dem Auftreten motorischer Unruhe [116].

Pentobarbital ist ein Sedativum ohne analgetische Eigenschaften, welches

dosisabhängig kardiodepressiv wirkt. Experimentell konnte jedoch ein weiter Bereich

an Serumkonzentration ohne nennenswerten hämodynamischen Einfluß beim

Schwein nachgewiesen werden [105]. Ferner kann durch die o.g. Prämedikation die

benötigte Menge an Pentobarbital deutlich reduziert werden [43].

65

Bereits in den Vorversuchen [98, 99, 110] wurde diese Anästhesie mit guten

Ergebnissen gewählt. In diesen Studien wie auch in der vorliegenden Arbeit fand sich

ein tendenzielles Absinken des HZV in der Kontrollgruppe am ehesten als Folge der

Barbituratnarkose.

5.2 Einfluss des erhöhten intraabdominellen Drucks und der Beatmung auf

die Hämodynamik

5.2.1 Herzzeitvolumen

Das Herzzeitvolumen blieb in der in der Prüfgruppe gegenüber dem Ausgangswert

sowie gegenüber der Kontrollgruppe konstant. Dafür war jedoch die intravenöse

Infusion einer Flüssigkeitsmenge von ca. 12.700 ml gegenüber etwa 7.500 ml

(p<0,000) nötig.

Der Abfall des Herzzeitvolumens bei erhöhtem intraabdominellen Druck ist in der

Literatur vielfach beschrieben [43, 56, 97, 99, 110].

In Vorversuchen zeigte sich bei einem intraabdominellen Druck von 30 mmHg über

24 Stunden ein Abfall des Herzzeitvolumens in der Prüfgruppe um 73 % im Vergleich

zur Kontrollgruppe mit einem Abfall von nur 26 %. Der Abfall in der Kontrollgruppe

wurde auf die Auswirkungen der Langzeitbarbituratnarkose zurückgeführt [110].

Als ursächlich für die Abnahme des Herzzeitvolumens bei IAH werden im

Wesentlichen ein verminderter venöser Rückstrom bzw. eine verringerte kardiale

Vorlast diskutiert [56, 102, 111].

Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass eine erhöhte Zufuhr intravenöser

Flüssigkeit in der Lage ist, das Herzzeitvolumen trotz erhöhten intraabdominellen

Drucks anzuheben [23, 46, 98].

Schachtrupp et al. [98] wiesen an Schweinen mit einem IAD von 30 mmHg über 24

Stunden nach, dass das Herzzeitvolumen durch die intravenöse Infusion von ca.

8300 ± 3700 ml in der Prüfgruppe gegenüber ca. 2300 ± 700 ml in der Kontrollgruppe

stabil über 70ml/h gehalten werden konnte.

Zusammenfassend scheint eine Flüssigkeitssubstitution geeignet, einem Abfall des

Herzzeitvolumens entgegenzuwirken.

66

In den beatmungsgetrennten Analysen der Kontroll- und der Prüfgruppen lag das

HZV bei den BIPAP-beatmeten Tieren konstant tendenziell höher.

Es existieren bislang keine Studien, die verschiedene Beatmungsformen bei IAH

untersucht haben. Es konnte jedoch grundsätzlich gezeigt werden, dass die

mechanische Überdruckbeatmung zu einem erhöhten intrathorakalen Druck mit

konsekutiv vermindertem venösen Rückstrom und damit beeinträchtigtem HZV führt

[80].

In tierexperimentellen Studien an Schweinen in einem Modell zum ARDS konnten

Henzler et al. [47, 48] nachweisen, dass BIPAP-beatmete Tiere ein höheres HZV

aufwiesen als PCV-beatmete Tiere. Als Ursache wird eine aus Nutzung der

Atemhilfsmuskulatur resultierende Reduktion des intrathorakalen Drucks diskutiert.

Insgesamt scheint eine Spontanatmungsaktivität erlaubende Beatmungsform das

HZV weniger stark zu beeinträchtigen [47, 48, 84, 85, 86, 87].

5.2.2 Hämoglobinkonzentration

Die Hämoglobinkonzentration war in der Kontrollgruppe konstant, in der Prüfgruppe

zeigte sie über den Versuchszeitraum hinweg einen tendenziellen Abfall, der jedoch

nur in den Phasen der Druckentlastung Signifikanzniveau gegenüber dem

Ausgangwert erreichte. Mit erneutem Anstieg des IAD stieg auch der

Hämoglobinwert wieder an.

In Vorversuchen zeigte sich bei einem intraabdominellen Druck von 30 mmHg über

24 Stunden ein Abfall des Herzzeitvolumens bei gleichzeitig steigendem Hämatokrit.

Daraus wurde der Schluss gezogen, dass es zu einer Flüssigkeitsverschiebung in

den extravasalen Raum kam [97].

Schachtrupp et al. [98] wiesen in einem weiteren Vorversuch an Schweinen mit

einem IAD von 30 mmHg über 24 Stunden nach, dass es trotz Infusion von etwa

8300 ± 3700 ml in der Prüfgruppe nicht zu einer Veränderung des Hämatokrits kam,

woraus ebenfalls eine Flüssigkeitsverschiebung in den extravasalen Raum gefolgert

wurde.

Diskutiert werden als Ursache eine Kombination aus Kapillarleck einhergehend mit

einem erhöhtem venösen Druck aufgrund des als „Starling Resistor“ wirkenden IAD

67

[56, 65] Dies führt wahrscheinlich zu einer Flüssigkeitsverschiebung entlang des

Druckgradienten aus dem intravasalen Raum in das umgebende Gewebe [98].

Der dem gegenüber von uns beobachtete Abfall des Hb lässt darauf schließen, dass

ein spürbarer Anteil des zugeführten Volumens intravasal verblieben ist und zu einer

Hämodilution geführt hat.

Anders als in der Studie von Schachtrupp et al. [98] erfolgte in unserer Arbeit eine

Flüssigkeitssubstitution nicht nur mit kristalloider (Ringer®), sondern bei stärkerem

Abfall des HZVs auch mit kolloidaler (HAES®) Lösung. Dies könnte die anscheinend

höhere intravasal verbliebene Flüssigkeitsmenge erklären, insbesondere auch einen

erhöhten Rückstrom von extravasal nach intravasal in den Phasen der

intraabdominellen Druckentlastung durch einen erhöhten kolloidosmotischen Druck.

5.2.3 Arterieller Mitteldruck

In der Kontrollgruppe stieg der arterielle Mitteldruck zu Beginn an, um sich bei einem

Wert von etwa 110 mmHg zu stabilisieren. Gleiches zeigte sich in der Prüfgruppe, mit

einem signifikanten Abfall in der ersten Druckentlastungsphase. Bei erneuter

Erhöhung des intraabdominellen Drucks erfolgte ein erneuter Anstieg. Der Abfall in

der zweiten Druckentlastungsphase war nur noch gering ausgeprägt.

Bei gleichzeitiger Flüssigkeitssubstitution beobachteten Schachtrupp et al. [98] in

einem Vorversuch in der Prüfgruppe ansteigende arterielle Mitteldrücke, die nach 20

Stunden gegenüber den Ausgangswerten signifikant höher lagen.

Ursächlich für den Anstieg des MAP könnte eine Zunahme des peripheren

Widerstandes bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung des Herzzeitvolumens sein [73].

Die schlagartige Entlastung des intraabdominellen Drucks führte zu einem ebenso

raschen Abfall des arteriellen Mitteldrucks bei nur moderatem Abfall des

Herzzeitvolumens. Dies lässt auf einen Abfall des peripheren Widerstands schliessen

und könnte durch den Wegfall der abdominellen Kompression einerseits sowie durch

den Einstrom saurer Valenzen als Folge lokaler Ischämien andererseits bedingt sein.

68

5.2.4 Zentralvenöser Druck

Der zentralvenöse Druck stieg in der Prüfgruppe in den Zeiten erhöhten

intraabdominellen Drucks auf etwa das Doppelte des Ausgangswertes an und sank

in den Phasen der Druckentlastung wieder auf Anfangsniveau ab. In der

Kontrollgruppe zeigte sich ein konstant normwertiger ZVD.

Dieses zum intraabdominellen Druck korrelative Verhalten des ZVD wurde bereits

von vielen Arbeitsgruppen beschrieben [9, 14, 15, 56, 99, 110]. Als ursächlich gilt

eine thorakale Druckerhöhung als Folge einer transdiaphragmalen Weiterleitung des

erhöhten IAD [9, 101].

In der beatmungsgetrennten Analyse sowohl der Kontroll- als auch der Prüfgruppe

lag der ZVD bei den BIPAP-beatmeten Tieren konstant tendenziell höher als bei den

PCV-beatmeten Tieren. Vergleichbare Untersuchungen existieren bislang nicht.

In den Versuchen zur Beatmungsform beim ARDS fanden sich sowohl ähnliche

Ergebnisse [47] als auch gleiche ZVD-Werte unabhängig von der Beatmung [48].

Möglicherweise liegt die Tendenz zu niedrigeren ZVD-Werten in der Gruppe der

PCV-beatmeten Tiere an der hier nötigen tieferen Sedation.

5.2.5 Herzfrequenz

In der Kontrollgruppe lag die Herzfrequenz zu Versuchbeginn mit ca. 125 bpm sehr

hoch, stabilisierte sich jedoch im weiteren Verlauf bei etwa 80 bpm. Möglicherweise

kumulierten die Anästhetika und führten zu einer kardiodepressiven Wirkung. In der

Prüfgruppe zeigte sich innerhalb einer Breite von 100 bis 130 Schlägen pro Minute

eine stabile Herzfrequenz ohne signifikante Unterschiede.

Dies deckt sich mit den Ergebnissen aus dem Vorversuch von Töns et al. [110].

Nur bei einem Tier der Kontrollgruppe, also ohne Bezug zum IAD oder zu

Reperfusionsprozessen, trat eine Arrhythmie auf. Es ist daher nicht anzunehmen,

dass die Druckentlastung unter den Bedingungen der vorliegenden Studie

69

systematisch zu Rhythmusstörungen im Sinne eines Reperfusionssyndroms führte

[52, 57, 72].

5.2.6 Histopathologie des Herzens

In der vorliegenden Arbeit wies die Prüfgruppe geringradige nekrotische

Veränderungen der Herzmuskelzellen auf, die in der Kontrollgruppe nicht auftraten.

Bislang existieren keine Veröffentlichungen, die neben den Funktionsparametern des

Herz-Kreislaufsystems das Herz selbst auf histomorphologische Schäden untersucht

hätten. Das Auftreten von nekrotischen Veränderungen in der Prüfgruppe weist

jedoch darauf hin, dass das Herz in der Situation eines erhöhten IAD eine

Minderdurchblutung mit Gewebeuntergang erfährt. Da das Herzzeitvolumen

aufrechterhalten wurde, sind wahrscheinlich lokale Faktoren für diese

Veränderungen verantwortlich. Gemäß der Untersuchung von Kashtan [56] gibt es

Hinweise auf eine direkte Kompression des Herzens durch den transdiaphragmal

weitergeleiteten Druck.

5.3 Einfluss des erhöhten intraabdominellen Drucks und der

Beatmungsform auf die Atmung

5.3.1 Inspiratorischer Spitzendruck

Der inspiratorische Spitzendruck stieg mit IAH von etwa 20 mbar auf ca. 40 mbar an.

Innerhalb dieser beiden Niveaus zeigte der PIP nur minimale Schwankungen. Unter

vergleichbaren Bedingungen haben andere Untersucher eine vergleichbare

Erhöhung des PIP gesehen [8, 98, 99, 110]

Als Ursache wird das Höhertreten des Zwerchfell mit Kompression der Lungen

angesehen [9, 74].

5.3.2 Sauerstoffpartialdruck

In der Kontrollgruppe zeigte sich ein konstanter Abfall des pO2 über den

Versuchszeitraum hinweg. Bei der Prüfgruppe fand sich ebenfalls ein Abfall des pO2

70

bis zum Versuchende. In den Phasen der Druckbelastung sank der

Sauerstoffpartialdruck jeweils signifikant im Vergleich zu den Ausgangsbedingungen

ab.

Der Abfall des Sauerstoffpartialdrucks bei erhöhtem IAD wurde bereits von mehreren

Arbeitsgruppen beschrieben [92, 98, 110]. Als Grund für die

Lungenfunktionseinschränkung sieht man die direkte Organkompression durch den

Zwerchfellhochstand an [23, 35, 52, 92, 101].

Das Absinken des pO2 in der Kontrollgruppe, welches auch in den Versuchen von

Schachtrupp et al. [98] beobachtet wurde, deutet auch hier auf eine

Lungenschädigung hin. Ursächlich könnte die Beatmung im Sinne eine „ventilator-

induced lung injury“ sein. Diese tritt jedoch in der Regel nach Beatmung entweder mit

einem hohen PIP, einem hohen PEEP oder einem hohen Tidalvolumen auf [1, 10,

30, 31, 32, 33, 34]. Für gesunde Lungen wird die Möglichkeit einer langfristigen

Beatmung ohne Schäden unter Anwendung eines niedrigen Tidalvolumens und

PEEP postuliert [32].

Aus diesem Grund ist für die beobachteten Veränderungen wahrscheinlich die für

Schweine unphysiologische Beatmungsposition anzunehmen, da diese als

Quadropoden eine Rückenlage normalerweise nicht für längere Zeiträume

einnehmen.

In Abhängigkeit vom Beatmungsmdous fanden sich in der vorliegenden Arbeit keine

Unterschiede. In den Versuchen zum ARDS-Modell ging eine BIPAP-Beatmung mit

der Tendenz zu höheren Sauerstoffpartialdrücken einher [47, 48]. Als ursächlich

betrachtet man eine bessere Ventilation der dorsobasalen Lungenabschnitte durch

die Zwerchfelleigenbewegung mit konsekutiv geringerer Atelektasenbildung und

Verbesserung des Perfusions-Ventilations-Verhältnisses [47, 48, 84, 85, 86 87].

Dieser Mechanismus könnte durch die Lungenkompression aufgrund des erhöhten

IAD nivelliert worden sein.

5.3.3 Kohlendioxidpartialdruck

Der pCO2 rangierte in der Kontrollgruppe permanent innerhalb physiologischer

Parameter, während die Prüfgruppe in den Phasen eines erhöhten IADs einen

Anstieg mit konsekutivem Abfall nach Druckentlastung aufwies.

71

In den Vorversuchen zu dieser Studie fand sich bei einem 24stündigen IAD von

30mmHg mittels CO2-Pneumoperitoneum ein konstanter pCO2 im physiologischen

Bereich [98,110].

Blobner et al. [7] wiesen bei einem mittels CO2-Insuflation erzeugten

Pneumoperitoneum an Schweinen eine dem IAD antiproportionale CO2-Resorption

nach. Ab einem IAD von 16 mmHg ist es nicht mehr zu einer nennenswerten CO2-

Aufnahme in das Blut gekommen.

Insofern ist die Veränderung des Kohlendioxidpartialdrucks in der vorliegenden

Arbeit am ehesten Ausdruck einer Lungenschädigung. In wie weit eine Diffusion des

für die intraabdominelle Druckerhöhung verwendeten Kohlendioxids aus der

Peritonealhöhle ins Blut zu einer Erhöhung des pCO2 beigetragen hat, lässt sich

jedoch nicht abschließend beantworten.

In der beatmungsgetrennten Analyse zeigten die BIPAP-beatmeten Tiere sowohl in

der Kontroll- als auch in der Prüfgruppe eine Tendenz zu höheren pCO2-Werten.

Weitere Studien zu respiratorischen Funktionsparametern bei unterschiedlichen

Beatmungsmodi in einem Modell zum AKS liegen nicht vor. In Studien zu diesem

Thema an einem Modell zum ARDS kamen Henzler et al. [47, 48] zu ähnlichen

Ergebnissen. Zurückgeführt wurde die Tendenz zu höheren

Kohlendioxidpartialdrücken bei Beatmung im BIPAP-Modus auf eine Erhöhung der

Totraumventilation durch die Spontanatmungsaktivität.

5.3.4 pH-Wert

Bei Druckbelastung trat in der Prüfgruppe eine relevante Azidose mit einem pH-Wert

von etwa 7,2 auf, die sowohl gegenüber dem Ausgangwert als auch den

korrespondierenden Zeitpunkten in der Kontrollgruppe signifikant war. In der

Kontrollgruppe fand sich über den gesamten Versuchszeitraum hinweg ein stabiler

pH-Wert zwischen 7,4 und 7,5.

Dies deckt sich mit den Ergebnissen aus den Vorversuchen [98, 110]. Ursache

könnte zum einen die Freisetzung saurer Metabolite durch eine druckbedingte

Ischämie der Viszeralorgane sein [53]. Zum anderen besteht aufgrund des Anstiegs

des Kohlendioxidpartialdrucks sicher eine respiratorische Komponente in den

72

Veränderungen des pH-Werts. Welchem der beiden Faktoren in der vorliegenden

Arbeit der größere Stellenwert zukommt, lasst sich anhand dieser Daten nicht

abschließend beurteilen.

5.3.5 Histopathologie der Lunge

In unserer Studie zeigte sich sowohl in Ober- als auch Unterlappen beider Gruppen

eine gering- bis mittelgradig ausgeprägte Stauung sowie ein ebensolches alveoläres

Ödem. Eine alveoläre Granulozytose und Erythrozytose war in den Unterlappen der

Prüfgruppe signifikant stärker ausgeprägt, in den Oberlappen der Prüfgruppe sowie

in beiden Lungenabschnitten der Kontrolltiere fanden sich diesbezüglich nur leichte

Veränderungen. Hinsichtlich sämtlicher interstitiellen Parameter - Ödem, Erythro-,

Granulo- und Lymphozytose - fanden sich in beiden Lungenabschnitten der

Prüfgruppe mittelgradige Schäden, die in der Kontrollgruppe nur leichtgradige

Ausprägung erreichten. Mikrothromben sowie interstitielle oder alveoläre

Fibrinablagerungen traten in der Kontrollgruppe nicht auf, während sie in der

Prüfgruppe leicht- bis mittelgradig nachweisbar waren. Dabei wiesen die Unterlappen

die höhere Ausprägungsstufe auf.

Ähnliche histomorphologische Lungenschäden fanden auch Schachtrupp et al. [98,

99] sowie Töns et al. [110].

Die von uns gefundenen Schädigungen des Lungenparenchyms stehen im Einklang

zu den beobachteten Veränderungen der Blutgase im Sinne einer respiratorischen

Globalinsuffizienz.

In der beatmungsgetrennten Betrachtung der Kontrollgruppe fanden sich keine

signifikanten Unterschiede. Es fällt jedoch auf, dass die Lungen der Kontrolltiere

nach 24stündiger, mechanischer Ventilation bereits leichtgradige Schäden

hinsichtlich einer Lungenstauung, interstitieller und alveolärer Granulo-, Erythro- und

Lymphozytose sowie einem Ödem in beiden Lungenkompartimenten aufwiesen.

Lediglich Fibrinablagerungen und Mikrothrombosierungen waren nicht nachweisbar.

Auch diese Ergebnisse finden sich in den vorgenannten Studien [98, 99, 110].

73

Dies steht im Einklang mit dem notierten Abfall des Sauerstoffpartialdrucks in der

Kontrollgruppe innerhalb des Versuchszeitraums. Die wahrscheinlich

verantwortlichen Mechanismen wurden bereits im Kapitel 5.3.2 diskutiert.

Die beatmungsgetrennte Betrachtung der Prüfgruppe zeigt signifikant stärker

ausgeprägte Schäden hinsichtlich alveolärer Granulozyten sowie alveolärer und

interstitieller Fibrinablagerungen in den Unterlappen sowie hinsichtlich interstitieller

Granulozyten und Mikrothromben in beiden Lungenabschnitten bei den BIPAP-

beatmeten Tieren.

Dies spiegelt sich in einer leichten Tendenz zu schlechteren pCO2-Werten in der

Blutgasanalyse wieder, wobei hier die Werte zu den einzelnen Zeitpunkten große

Standardabweichungen aufwiesen, was eine Interpretation erschwert.

Insgesamt geht die Situation einer wiederkehrenden intraabdominellen

Druckerhöhung in diesem Modell mit einem signifikanten Abfall des

Sauerstoffpartialdrucks und einem signifikanten Anstieg des

Kohlendioxidpartialdrucks als Ausdruck einer Lungenschädigung einher, die sich

histologisch nachweisen lässt.

Weiterhin geht eine Beatmung im BIPAP-Modus mit der Tendenz zu schlechteren

Kohlendioxidpartialdrücken und stärker ausgeprägten histopathologischen

Veränderungen einher. Daher ist in Bezug auf Erhalt von Funktion und Integrität der

Lunge in diesem Modell die PCV-Beatmung gegenüber der BIPAP-Beatmung mit

einem Vorteil verbunden.

5.4 Einfluss eines erhöhten intraabdominellen Drucks und der

Beatmungsform auf die Niere

5.4.1 Diurese

Die Stundendiurese zeigte zwischen Kontroll- und Prüfgruppe in den ersten 22

Stunden keine Unterschiede. Zum Ende der Versuchszeit stieg die Diurese in der

74

Prüfgruppe nach Druckentlastung auf ein Maximum von 380 ± 143 ml/h an. In der

Kontrollgruppe blieb die Diurese konstant.

In der Literatur ist eine Oligo- bis Anurie als eines der Kardinalsymptome des AKS

beschrieben, und wurde in vielen Experimenten und Studien mit erhöhtem IAD ohne

Flüssigkeitssubstitution nachgewiesen [46, 58, 97, 103, 110].

Unter zusätzlicher Volumengabe mit Stützung des HZV war unter vergleichbaren

Bedingungen auch ein Erhalt der Diurese möglich [98], womit sich unsere

Ergebnisse decken.

Unter IAH zeigten die BIPAP-beatmeten Tiere eine Tendenz zu höheren

Stundendiureseraten. Vergleichbare Studien zur Diurese unter verschiedenen

Beatmungsformen auch in Gegenwart einer IAH existieren bislang nicht.

5.4.2 Histopathologie der Niere

In der vorliegenden Studie fanden sich eine mittelgradige Ausprägung von Stauung,

tubulären Eiweißzylindern und Nephrose sowie eine leichtgradige

Mikrothrombosierung und glomeruläre Zellverminderung in der Prüfgruppe. In der

Kontrollgruppe waren die Veränderungen jeweils eine Stufe geringer ausgeprägt.

Blutungen sowie Infarkt und Nekrose traten in beiden Gruppen nicht auf.

Ähnliche Ergebnisse fanden sich in den Vorversuchen bei einem IAD von 30 mmHg

über 24 Stunden ohne [110] und mit Erhalt des Herzzeitvolumens durch

Volumensubstitution [98].

Aus den gleichartigen Nierenveränderungen trotz des unterschiedlichen

Versuchablaufs lässt sich schließen, dass die Niere offenbar frühzeitig im Rahmen

der intraabdominellen Hypertension geschädigt wird, ohne dass dies bei aufrecht

erhaltenem HZV zu einem Rückgang der Diurese führen muss. Die

Reperfusionszeiten in unserer Studie haben nicht zu einer Aggravierung der

Organschäden geführt. Da sowohl in der Studie von Schachtrupp et al. [98] als auch

in der vorliegenden Arbeit das Herzzeitvolumen konstant gehalten wurde, scheinen

75

die histopathologischen Veränderungen direkt durch den intraabdominellen Druck

induziert zu werden.

Trotz der Tendenz zu höheren Diuresewerten der BIPAP-beatmeten Tiere unter IAH

zeigten sich histopathologisch keine Unterschiede.

5.5 Einfluss des erhöhten intraabdominellen Drucks und der

Beatmungsform auf die Histopathologie der Viszeralorgane

Im Hinblick auf Leber, Pankreas, Gastrointestinaltrakt und Lymphknoten ergaben

sich keine Unterschiede in Abhängigkeit von der Beatmungsform bei den

histopathologisch nachweisbaren Organveränderungen.

5.5.1 Leber

In den prämortal gewonnenen Biopsien fanden sich signifikante Unterschiede zur

Kontrollgruppe nur hinsichtlich mittelgradig ausgeprägter Stauung und degenerativer

Veränderungen. In keiner der beiden Gruppen fanden sich in den Biopsien

Blutungen, parazentrale Nekrosen oder Mikrothromben. Die Kupferzellproliferation

war in beiden Gruppen leicht- bis mittelgradig ausgeprägt.

Es existieren bislang keine Veröffentlichungen zu histologischen Untersuchungen

prämortal gewonnener Leberproben nach IAH oder AKS, so dass unsere Ergebnisse

der Bestätigung durch weitere Studien bedürfen.

Postmortal zeigte die Prüfgruppe in allen untersuchten Parametern signifikant höhere

Schäden als die Kontrollgruppe. Stau, parazentrale Nekrosen, intrasinusoidale

Leukozytenadhäsion, Kupferzellproliferation und degenerative Veränderungen waren

in der Prüfgruppe mittelgradig, Blutung und Mikrothrombosierung leichtgradig

ausgeprägt. In der Kontrollgruppe zeigten sich die Veränderungen jeweils einen Grad

schwächer.

In den Vorversuchen wurden vergleichbare histologische Ergebnisse an den

Sektionspräparaten nachgewiesen [98, 110], ohne dass bei Erhalt des HZV eine

Erhöhung der Serumparameter (Transaminasen, Bilirubin, Alkalische Phosphatase)

76

auftrat [98]. Zurückgeführt werden die Schäden der Leber auf eine verminderte

arterielle und portalvenöse Durchblutung [25, 26, 89].

Anhand der Sektionsproben muss die Leber als Organ angesehen werden, welches

auch unter Erhalt des Herzzeitvolumens frühzeitig durch eine IAH geschädigt wird.

Zu diskutieren bleibt die Diskrepanz in den Ergebnissen zwischen den prämortal

gewonnenen Biopsien und den postmortal gewonnenen Sektionsproben.

Zum einen ist es möglich, dass es sich bei den bislang gefundenen histologischen

Veränderungen der Leber im Wesentlichen um postmortale Ereignisse handelt.

Zwischen der Euthanasierung der Tiere und der Gewinnung und Fixation der

Leberpräparate lagen in unserem Versuch 30 – 45 Minuten.

Zum anderen wurden die Biopsien blind aus der Leber entnommen, während die

Sektionspräparate gezielt aus Stellen gewonnen wurden, die bereits makroskopisch

sichtbare Veränderungen aufwiesen. Insofern ist es denkbar, dass bei inhomogener

Verteilung der pathologischen Veränderungen im Leberparenchym diese durch die

Biopsien nicht repräsentativ erfasst wurden.

Um dies zu klären, wären weitere Untersuchungen nötig, in denen dieser Frage

durch erneute und eventuell gezielte Gewinnung von in vivo Biopsien zum Vergleich

mit Sektionspräparaten nachgegangen wird.

5.5.2 Pankreas

Die Tiere der Prüfgruppe in unserem Versuch wiesen hinsichtlich Nekrose und

degenerativer Veränderungen mittelgradige Pankreasveränderungen auf, die in der

Kontrollgruppe nur in leichtem Ausmaß feststellbar waren. Zudem zeigten sie eine

leichtgradige Blutung sowie Mikrothrombosierung, die in der Kontrollgruppe gar nicht

auftraten.

Schachtrupp et al. und Toens et al. [100, 110] wiesen zwar nach, dass bei

intraabdomineller Druckerhöhung im Tiermodell ein Anstieg der Serumlipase zu

beobachten ist, jedoch erfolgte bislang keine Untersuchung des Pankreas auf

histomorphologische Veränderungen nach stattgehabter IAH oder AKS.

Damit ist das Pankreas neben Lunge, Nieren und Leber eines der Organe, die durch

IAH geschädigt werden, ohne dass ein Erhalt des HZV dies zu verhindern vermag.

77

5.5.3 Magen und Intestinum

In unserer Studie fand sich in Kontroll- und Prüfgruppe ohne Unterschied in

Abhängigkeit vom intraabdominellen Druck jeweils ein Park-Score von 2 (1-3) im

Magen, von 3 (1-4) im Dünndarm und von 1 (1-2) im Dickdarm. Eine Blutung war in

beiden Gruppen nicht nachweisbar, eine Stauung trat unabhängig vom IAD in

mittlerer Ausprägung auf.

Töns et al. [110] fanden nach 24 Stunden bei einem intraabdominellen Druck von 30

mmHg einen Park-Score von 4 (2-6) für den Dünn- und von 3 (2-7) für den Dickdarm.

Die Werte der Kontrolltiere lagen bei 1 für beide Darmabschnitte.

Unter Erhalt des HZV bei ansonsten gleichen Bedingungen beobachteten

Schachtrupp et al. [98] einen Score von 3 (2-3) im Dünn- und einen von 1 (0-1) im

Dickdarm der Prüftiere, während die Kontrolltiere in beiden Darmabschnitten mit

einem Score von 0 eine normale Schleimhaut aufwiesen.

Zurückgeführt werden die Veränderungen auf eine in zahlreichen,

tierexperimentellen Studien nachgewiesene Reduktion der Durchblutung des

gesamten Gastrointestinaltraktes [15, 27, 50, 65] sowie eine erhebliche intramurale

Ödembildung durch einen verminderten venösen Abstrom [26] bei erhöhtem IAD.

Da im Vergleich zu den Arbeiten von Töns und Schachtrupp [98, 110] die

Kontrolltiere unserer Studie, ohne eine intraabdominelle Druckerhöhung durchlitten

zu haben, bereits histologisch nachweisbare Schäden des Intestinums aufweisen,

könnte dies darauf hinweisen, dass die Tiere einer anderweitigen Affektion des

Magen-Darm-Traktes unterlegen haben. Insofern sind sämtliche Interpretationen der

Ergebnisse nur sehr vorsichtig zu treffen.

Auffallend ist, dass sowohl in der Studie von Schachtrupp et al. [98] als auch in

unserer Arbeit unter Erhalt des HZVs der Score nach Park in Dünn- und Dickdarm

geringer ausfällt und vor allem auch eine deutlich niedrigere Schwankungsbreite

ohne Auftreten höherer Werte aufweist, als dies in der Arbeit von Töns et al. [110]

der Fall ist. Die Volumensubstitution scheint zu einer positiven Beeinflussung der

Ischämieschäden des Intestinums zu führen.

Ferner zeigt sich entlang des Gastrointestinaltrakts eine eindeutige Staffelung der

Schleimhautveränderungen, die im Dünndarm am stärksten und im Dickdarm am

78

geringsten ausgeprägt sind. Somit scheint insbesondere der Dünndarm für die

Ausbildung von Schäden unter erhöhtem IAD anfällig zu sein.

5.5.4 Lymphknoten

Neben den Hauptorganen der Thorax- und der Peritonealhöhle untersuchten wir

auch die mediastinalen und mesenterialen Lymphknoten als erste Station der

körpereigenen Abwehrmechanismen.

Die mediastinalen Lymphknoten zeigten in unserer Studie sowohl in der Prüf- als

auch in der Kontrollgruppe ein mittelgradiges Ödem. Aufgrund der geringeren

Schwankungsbreite wurde der Unterschied bezüglich des Ödems trotzdem

statistisch signifikant.

In den dem Dünndarm zugehörigen Lymphknoten fand sich in der Prüfgruppe eine

mittelgradige granulozytäre Infiltration, die in der Kontrollgruppe nur leichtgradig

nachweisbar war.

Die Lymphknoten des Dickdarms wiesen keine Unterschiede zwischen Kontroll- und

Prüfgruppe auf.

Bislang liegt noch keine andere Veröffentlichung vor, die sich mit histologischen

Veränderungen der Lymphknoten bei IAH oder AKS beschäftigt, so dass unsere

Ergebnisse erst in weiteren Versuchen bestätigt werden müssen.

5.6 Schlussfolgerungen

Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass eine erhöhte Volumensubstitution bei

Vorliegen eines IAD von 30 mmHg geeignet ist, die hämodynamischen Parameter zu

stabilisieren. Trotzdem weisen Lunge, Niere, Leber und Pankreas bereits nach einer

zweimaligen intraabdominellen Druckerhöhung von neun Stunden mittelgradige

Organschäden auf. Auch Herz, Gastrointestinaltrakt und Lymphknoten werden in

geringerem Ausmaß durch den erhöhten IAD beeinträchtigt.

Während die Nierenschäden nicht an einer Abnahme der Diurese erkennbar waren,

gingen die Lungenschäden mit einem Anstieg des PIP, einer Hypoxämie und einer

79

Hyperkapnie einher. Diese verbesserten sich jeweils in den Phasen der

Druckentlastung.

Auf die Schäden der Viszeralorgane hinweisend war lediglich eine Azidose in den

Phasen der Druckbelastung. Bei gleichzeitig erhöhten Kohlendioxidpartialdrücken ist

hier jedoch eine genaue Differenzierung zwischen respiratorischer und metabolischer

Ursache nicht möglich.

Dabei ist die Volumenzufuhr offenbar nicht in der Lage, Organschäden zu

verhindern. Daher sollte die alleinige Volumengabe unter den Bedingungen einer IAH

eine Druckentlastung bei Patienten nicht ersetzen, zumal die massive

Infusionstherapie, z.B. bei Verbrennungsopfern, selbst als Risikofaktor für die

Entstehung eines sekundären AKS gilt [54, 59].

Ob das Ausmaß der Organschäden durch die Reperfusionszeiten verschlimmert

wurde, lässt sich in dieser Studie nicht beantworten. Jedoch fanden sich nach

zweimal 9 Stunden des erhöhten intraabdominellen Drucks gefolgt von je 3 Stunden

Reperfusionszeit ähnliche Organveränderungen, wie sie Toens et al. [110] und

Schachtrupp et al. [98] nach 24 Stunden beobachtet haben. Dies weist zumindest

darauf hin, dass es in den hier gegebenen Zeiträumen der Reperfusion nicht zu

nennenswerten Reparationsvorgängen gekommen ist.

Dementsprechend ist therapeutisch eine Entlastung des abdominellen Druckes

möglichst rasch und endgültig anzustreben, da anscheinend bereits eng aufeinander

folgende, kurze Zeiträume eines erhöhten IAD von der Lunge und den

Viszeralorganen nur schlecht toleriert werden. Kurzfristige Druckentlastungen

scheinen diesbezüglich nicht zu einer Abmilderung der Organschäden zu führen.

Das Auftreten hämodynamischer Instabilitäten im Sinne eines

Reperfusionssyndroms konnte in dieser Studie nicht beobachtet werden, so dass

dies der Wahl eines frühen Dekompressionszeitpunktes nicht entgegensteht.

In weiteren Studien müsste durch Variation der Höhe und der Dauer des applizierten

intraabdominellen Drucks der Frage nachgegangen werden, ab welchem

Druckniveau überhaupt Organschäden auftreten, um den idealen Zeitpunkt der

Entlastung festzulegen.

Ein Einfluss der Beatmungsmodi „pressure controlled ventilation“ versus „biphasic

intermittent positive airway pressure“ auf die Schäden der Viszeralorgane konnte

unter Anwendung gleicher PEEP-Niveaus und ähnlicher Atemzugvolumina nicht

80

festgestellt werden. Lediglich in bezug auf die Lunge scheint der PCV-Modus

gegenüber dem BIPAP-Modus bei bestehendem erhöhten IAD zu geringeren

Organschäden zu führen. In den erhobenen funktionellen Parametern des

Gasaustausches spiegelt sich dies jedoch nur tendenziell wieder. Hämodynamisch

scheint eine BIPAP-Beatmung das HZV tendenziell weniger stark zu beeinträchtigen

als eine PCV-Beatmung.

81

6 Zusammenfassung

Einleitung:

Ein rezidivierendes abdominelles Kompartmentsyndrom (AKS) verschlechtert gemäß

der geringen und kasuistisch-bedingten Datenlage die Prognose der Patienten

zusätzlich. Die Hintergründe sind unklar und prospektiv randomisierte

Untersuchungen nicht absehbar. Ein porcines Modell des AKS wurde beschrieben;

dieses Modell wurde bislang noch nicht für die Untersuchung einer wiederholten

Druckbelastung verwendet.

Durch die Beeinträchtigung der pulmonalen Funktion sind Patienten mit pathologisch

erhöhtem intraabdominellen Druck (IAD) häufig beatmungspflichtig. In Studien zum

Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) wurde ein Vorteil der assistierten

Beatmungsverfahren (z.B. Bilevel Intermittent Positive Airway Pressure, BIPAP)

gegenüber einer reinen Respiratorventilation im Hinblick auf Ventilation und

Perfusion der Lunge, nötige Sedationstiefe und Beeinflussung der Hämodynamik

nachgewiesen, so dass diese Verfahren mittlerweile als Standard zur Beatmung von

Intensivpatienten gelten. Es liegen jedoch Hinweise vor, demzufolge diese

Beatmungsregime unter erhöhtem IAD eine verschlechterte Perfusion und

Organfunktion bedingen können.

Vor diesem Hintergrund erfolgte die vorliegende Untersuchung im porcinen Modell

des AKS mit folgenden Fragestellungen:

- Welche Auswirkungen hat eine zweimalige Erhöhung des IAD (30 mmHg

für 9h jeweils gefolgt von 3 Stunden der Druckentlastung) auf die

Organfunktion und –integrität?

- Welche Auswirkung hat eine druckkontrollierte Beatmung (PCV) ohne

Spontanatmung gegenüber einer BIPAP-Beatmung auf respiratorische

Funktionsparameter und auf Organfunktion und –integrität?

Material und Methoden:

Mit Genehmigung durch die lokale Tierschutzbehörde wurde mittels peritonealer

CO2-Insufflation bei 12 analgosedierten Schweinen der intraabdominelle Druck

zweimal für 9 Stunden auf 30 mmHg erhöht jeweils gefolgt von 3 Stunden der

Druckentlastung. 8 weitere Schweine dienten als Kontrollgruppe (keine

intraabdominelle Druckerhöhung). Jeweils die Hälfte der Tiere beider Gruppen wurde

82

im PCV- bzw. im BIPAP-Modus unter gleichen Einstellungen für Atemzugvolumen

und positivem endexspiratorischen Druck beatmet. Über den Versuchszeitraum

hinweg wurden stündlich die Parameter Herzzeitvolumen (HZV), arterieller

Mitteldruck (MAD), Herzfrequenz (HF), zentralvenöser Druck (ZVD), arterieller

Sauerstoff- (pO2) und Kohlendioxidpartialdruck (pCO2), arterieller Sauerstoffgehalt

(SO2), arterieller pH-Wert (pH), arterielle Hämoglobinkonzentration (Hb),

inspiratorischer Spitzendruck (PIP) und Diurese erhoben. Unter kontinuierlicher

Überwachung des HZVs erfolgte eine zusätzliche standardisierte intravenöse

Flüssigkeitsgabe bei Abfall unter 70 ml/min/kg KG. Nach Beendigung des

Versuchszeitraumes wurden aus der Leber Stanzbiopsien entnommen.

Anschließend wurden die Tiere euthanasiert und Proben entnommen. Diese wurden

histologisch untersucht. Die statistische Auswertung erfolgte hinsichtlich der stetigen

Parameter anhand von Mittelwert ± Standardabweichung unter Verwendung

gepaarter und ungepaarter t-Tests. Das Signifikanzniveau wurde bei multipler

Testung nach Bonferroni angehoben. Die ordinalskalierten Ergebnisse der

histologischen Untersuchungen wurden anhand von Median, Minima und Maxima

anhand des Mann-Whitney-U-Tests ausgewertet.

Ergebnisse:

Das HZV in der Prüfgruppe veränderte sich weder im Vergleich zum Ausgangswert

noch zur Kontrollgruppe. Dazu erfolgte eine signifikant höhere Volumenzufuhr

(12.700 ml vs. 7.500 ml). Die Diurese stieg zum Versuchende in der Prüfgruppe

signifikant an. Der Hb nahm in den Druckentlastungsphasen sowie über den

Versuchszeitraum hinweg signifikant ab. Der MAD, der ZVD und der PIP stiegen

synchron zur Erhöhung des IAD signifikant an und fielen nach Druckentlastung

wieder auf Ausgangswerte ab. In den Phasen eines erhöhten IAD stieg der pCO2

signifikant an, während pO2 und SO2 abfielen. Histopathologisch fanden sich in der

Prüfgruppe signifikant schwerere, mittelgradig ausgeprägte Schäden an Lunge,

Niere, Leber und Pankreas im Vergleich zu Kontrollgruppe.

Hinsichtlich des Beatmungsmodus wiesen die BIPAP-beatmeten Tiere stärkere

Lungenschäden und tendenziell schlechtere Blutgasparameter auf.

Schlussfolgerungen: Eine repetitive Druckerhöhung auf 30mmHg führt trotz Erhalt

des HZV zu einer Beeinträchtigung der Lungenfunktion sowie zu manifesten

83

Schäden von Lunge, Niere,Leber und Pankreas. Eine Dekompression bedingt per se

keine hämodynamische Instabilität und sollte in klinischer Hinsicht angestrebt

werden. Unter IAH könnte die BIPAP- im Vergleich zur PCV-Beatmung zu

leichtgradig stärkeren pulmonalen Schäden führen.

84

7 Anhang

7.1 Tabellen

Tabelle 1: Sektionsprotokoll

Präparatenummer Organ Ort/Bemerkung 1 Lunge Oberlappen rechts zentral 2 Lunge Unterlappen rechts zentral 3 Lunge Oberlappen links zentral 4 Lunge Unterlappen links zentral 5 Lymphknoten Mediastinal rechts 6 Lymphknoten Mediastinal links 7 Niere Rechts 8 Niere Links 9 Leber Links 10 Leber Links 11 Leber Rechts 12 Leber Rechts 13 Herz Ventrikel rechts 14 Herz Ventrikel links 15 Magen Große Kurvatur 17 Pankreas In vivo Entnahme 18 Duodenum Proximal 19 Duodenum Distal 22 Jejunum Proximal 23 Jejunum Distal 24 Ileum Proximal 25 Ileum Distal 26 Colon Nähe Bauhinsche Klappe proximal 27 Colon Nähe Bauhinsche Klappe distal 28 Colon Nähe Anus proximal 29 Colon Nähe Anus distal 30 Lymphknoten Ligamentum hepatoduodenale 32 Lymphknoten Mesenterial jejunal 33 Lymphknoten Mesenterial ileal 34 Lymphknoten Mesenterial Colon proximal 35 Lymphknoten Mesenterial Colon distal 36 Leber In vivo Biopsie

85

7.2 Histologische Bilder

Abb. 35: Exemplarische Histologie der Lunge (HE-Färbung, 200x) aus Ober- (A, B) und

Unterlappen (C, D) von je einem Tier der Kontroll- (A, C) und der Prüfgruppe (B, D). In der

Prüfgruppe zeigten sich signifikant stärker ausgeprägte interstitielle Zelleinwanderungen und

Ödeme sowie Mikrothrombosierungen und Fibrinablagerungen. In den Unterlappen waren

zusätzlich auch stärkere alveoläre Veränderungen vorhanden.

86

Abb. 36: Exemplarische Histologie des Herzens, der Niere und des Pankreas (HE-Färbung,

200x) von je einem Tier der Kontroll- (A, C, E) und der Prüfgruppe (B, D, F). Das Herz der

Prüfgruppe zeigte einzelne Areale von Nekrose. Die Niere der Prüfgruppe wies eine stärkere

Tubulusepithelnekrose, Nephrose und Mikrothrombosierung auf. Das Pankreas offenbarte

stärker ausgeprägte nekrotische Veränderungen.

87

Ab. 37: Exemplarische Histologie der Leber und der Leberbiopsien (HE-Färbung, 200x) von

je einem Tier der Kontroll- (A, C) und der Prüfgruppe (B, D). In den postmortalen Proben

zeigten sich in der Prüfgruppe stärker ausgeprägte parazentrale Nekrosen und

Leukozytenadhäsionen. In den Biopsien fanden sich keine signifikanten Unterschiede

zwischen den Gruppen.

Abb. 38: Exemplarische Histologie der Lymphknoten (HE-Färbung, 200x) von je einem Tier

der Kontroll- (A) und der Prüfgruppe (B). In beiden Gruppen fand sich eine granulozytäre

Infiltration.

88

Abb. 39: Exemplarische Histologie des Magens, des Dünn- und des Dickdarms (HE-

Färbung, 200x) von je einem Tier der Kontroll- (A, C, E) und der Prüfgruppe (B, D, F). Im

Magen zeigte sich ein erweiterter subepithelialer Raum an der Vilusspitze. Im Dünndarm hob

sich das Epithel entlang der Vilusseiten von der Lamina epithelialis propria ab. Im Dickdarm

fand sich ein nur gering ausgebildeter Raum an den Vilusspitzen. Alle Veränderungenfanden

sich in Kontroll- und Prüfgruppe gleichermaßen.

89

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98

9 Danksagungen

An erster Stelle danke ich Herrn Privatdozent Dr. med. Alexander Schachtrupp, der

aus fremden Händen bereitwillig die Betreuung meiner Arbeit übernommen hat und

ohne den diese Dissertation niemals fertiggestellt worden wäre.

Herrn Privatdozent Dr. med. Dietrich Henzler und Herrn Dr. med. Volker Fackeldey

danke ich für die Überlassung des interessanten Themas und die Anleitung bei der

Versuchsdurchführung.

Herrn Universitätsprofessor Dr. med. vet. Küpper, Direktor des Instituts für

Versuchstierkunde sowie Zentrallaborratorium für Versuchstiere, und seinen

Mitarbeitern, allen voran Frau Dr. med. vet. K. Scheerer und Herrn T. Stopinski

danke ich für die Beratung und tatkräftige Hilfe bei der Durchführung unserer

Versuche.

Herrn Dr. med. vet. M. Afify und Frau Ellen Krott gilt mein Dank für die unermüdliche

Unterstützung bei der Anfertigung und Auswertung der histologischen Präparate.

Allen meinen Kommilitonen, die in langen Tages- und Nachtstunden unsere

Versuchstiere betreut haben, danke ich für ihr Engagement.

Nicht zuletzt danke ich meinen Eltern, meinem Bruder und meinen Freunden, die

mich mein gesamtes Studium über unterstützt, mir durch manche dunkle Stunde

hindurch geholfen und mich immer wieder zur Vollendung dieser Arbeit ermutigt

haben.

Außerdem danke ich Herrn Dr. med. Klaus-Ulrich Zerbian und Herrn Dr. med. Jörg

Klag, die mich früh in meinem Studium für die Chirurgie begeistert und meine ersten

Schritte in diese Richtung nach Kräften unterstützt haben.

99

10 Lebenslauf

Persönliche Daten

Name: Hadem Vorname: Christian Geburtsdatum: 04.04.1979 Geburtsort: Paderborn Staatsangehörigkeit: deutsch Konfession: evangelisch Schule / Zivildienst

1989 - 1998 Erwerb der Allgemeinen Hochschulreife am Geschwister-Scholl-

Gymnasium Lüdenscheid Jul. 1998 - Jul. 1999 Pflegedienst, Station für Gefäß- und Thorax- sowie Hand- und

Plastische Chirurgie, Klinikum Lüdenscheid

Studium

Okt. 1999 Immatrikulation für das Fach Humanmedizin an der

Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen Apr. 2001 – Jun. 2006 Stipendiat des Evangelischen Studienwerks „Villigst“ e.V. Aug. 2001 Ärztliche Vorprüfung Mär. 2002 Famulatur an der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums

der RWTH Aachen, Univ.-Prof. Dr. med. J. M. Gilsbach Aug. 2002 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Sep. 2002 Famulatur an der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des

Klinikums Lüdenscheid, Dr. med. K.-U. Zerbian Sep. 2003 Famulatur in der Praxis für Kinder- und Jugendmedizin, Dr. B. Jüttner,

Lüdenscheid Aug. 2004 Elective at the Department of Gynaecology and Obstetrics,

Royal North Shore Hospital, University of Sydney, Australia, Prof. J. Morris

Mär. 2005 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

Apr. 2005 – Mär. 2006 Praktisches Jahr am Evangelischen BETHESDA Krankenhaus

Mönchengladbach Mai 2006 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Jun. 2006 Approbation als Arzt Beruf

seit Okt. 2006 Wissenschaftlicher Mitarbeiter der Klinik und Poliklinik für Allgemeine Chirurgie, WWU Münster, Univ.-Prof. Dr. med. N. Senninger