Volkmar Müller

Klinik für Gynäkologie, Brustzentrum am UKEHubertus Wald Tumorzentrum

Universitätsklinikum Hamburg‐Eppendorf

Therapie des HER2‐negativen und Hormonrezeptor‐positiven Mammakarzinoms

DETECT‐Investigatormeeting

© AGO e. V.in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.

Guidelines Breast Version 2010.1.1

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Guidelines BreastVersion 2017.1D

www.ago-online.de

Die endokrin-basierte Therapie ist die erste Therapieoption in der Behandlung des

metastasierten hormonrezeptor-positiven (oder -unbekannten) Mammakarzinoms

Ausnahme: akute lebensbedrohliche Erkrankung Cave: Der HR-Status kann sich im Laufe der

Erkrankung verändern. Falls möglich, sollte eine Histologie der neuen Metastase gewonnen werden.

Oxford LoE: 1a GR: A AGO: ++

Indikation

Endokrine Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Wie sieht die Realität aus?

The Breast. 2018;37:42‐51.

42.7% were treated with a chemotherapy in first line therapy compared to 45.9% receiving an endocrine therapapy

42.7% were treated with a chemotherapy in first line therapy compared to 45.9% receiving an endocrine therapapy

© AGO e. V.in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.

Guidelines Breast Version 2010.1.1

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Letrozol + Palbociclib 1b B ++ Fulvestrant 500 mg + Palbociclib 1b B ++ Fulvestrant 500 mg 1b B ++ Aromataseinhibitor (dritte Generation)* 1a A ++ Tamoxifen 1a A + Exemestan + Everolimus 1b A + Tamoxifen + Everolimus 2b B + Letrozol + Everolimus 2ba B +/- Fulvestrant + Everolimus 2ba B +/- Fulvestrant 250 mg + Anastrozol 1b B +/- Frühere Behandlungslinien wiederholen 5 D +/-

Endokrine Therapieder postmenopausalen Patientin mit

HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom

Oxford / AGOLoE / GR

*Keine Hinweise für die Überlegenheit eines einzelnen Aromataseninhibitors. Um eine spätere Therapie nach Zulassungsstatus mit Everolimus zuermöglichen, sollte in der Erstlinientherapie bevorzugt ein nicht-steroidaler AI eingesetzt werden.

Oraler Inhibitoren der CDK 4/6 

• Cyclin‐abhängige Kinasen (CDK) spielen eine Rolle in der Regulation des Zellzyklus

• Palobociclib, Ribociclib und Abemaciclib orale Inhibitoren der CDK 4/6

• Zulassung Palbociclib metastasiertes Mammakarzinom Erstlinientherapie mit Letrozol sowie nach Vortherapie in Kombination mit Fulvestrant seit Ende November 2016, 

• Ribociclib Erstlinientherapie im Herbst 2017 zugelassen

Wirksamkeit von Palbociclib + Letrozol (PALOMA‐2)

PALOMA‐2: Studiendesign

• Phase III, randomisierte, doppelblinde Studie in 186 Zentren in 17 Ländern

• Behandlung bis objektive Krankheitsprogression, Inakzeptable Toxizität, oder Widerruf der Einwilligung. Crossover war nicht erlaubt

• Palbociclib/Placebo Dosisreduktion war erlaubt entsprechend Protocol. Dosisreduktion Letrozol war nicht gestattet.

clinicaltrials.gov NCT01740427; Finn RS, et al. N Engl J Med 2016 Nov 17;375(20): 1925–1936

aRandomisation stratifiziert nach Erkrankungsort (viszeral/nicht‐viszeral), krankheitsfreies Intervall, und vorher (neo)adjuvanter endokriner Therapie.ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; ER+, Östrogenrezeptor‐positiv; HER2–, human epidermal growth factor receptor 2‐negativ; NSAI, nichtsteroidaler Aromataseinhibitor; QD, einmal täglich; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumorsb3 Wochen „on“/1 Woche „off“ im 4‐Wochenzyklus

Placebo(3/1Schema)+ Letrozol(2.5 mg QD)

Palbociclib(125 mg QD, 3/1 Schemab)

+ Letrozol(2.5 mg QD)

• Postmenopausal• ER+, HER2– fortgeschrittener Brustkrebs • Keine Vortherapie metastasierte Erkrankung• Vorher (neo)adjuvante Behandlung mit Anastrozol

oder Letrozol erlaubt wenn krankheitsfreies Intervall ≥12 Monate nach Therapieabschluss

• Messbare Erkrankung entsprechend RECIST v1.1 oder ausschließlich Knochen betreffend

• Adäquate Organfunktion• Keine fortgeschrittene, symptomatische viszerale

Ausbreitung oder Risiko einer kurzfristiger lebensbedrohlicher Komplikationen

RAN

DO

MIS

ATIO

N

N=666a

2:1

PFS: Investigator-Assessed <br />(ITT Population)

Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

Progressionsfreies Überleben24,8 Monate mit Palbociclib und Letrozol14,5 Monate mit Letrozol alleine

Progressionsfreies Überleben24,8 Monate mit Palbociclib und Letrozol14,5 Monate mit Letrozol alleine

MONALEESA‐2 (Phase III)Letrozol +/‐ Ribociclib (CDK 4/6‐Inhibotor) 

• HR+ HER2‐metastasiert 1st line (n=668)– Letrozol +/‐ Ribociclib

• PFS (18 Monate) 63% vs. 42,2%– HR 0,56 (0,43‐0,72)

• Neutropenie (III/IV) – 59,3% vs. 0,9%

• Therapieabbruch 7,5% vs. 2,1%

Hortobagyi et al, N Engl J Med. 2016 Oct 7. [Epub ahead of print]

HR 0,56

MONARCH 3: Abemaciclib as Initial Therapy for Patients With HR+, HER2-

Advanced Breast CancerAngelo Di Leo,1 Masakazu Toi,2 Mario Campone,3 Joohyuk Sohn,4 Shani Paluch Shimon,5 Jens Huober,6 In Hae Park,7 Olivier Tredan,8 Shin-Cheh

Chen,9 Luis Manso,10 Orit Freedman,11 Georgina Garnica Jaliffe,12 Tammy Forrester,13 Martin Frenzel,13 Susana Barriga,14 Ian C. Smith,13 Nawel

Bourayou,15 and Matthew P. Goetz16

1Nuovo Ospedale di Prato S. Stefano – Istituto Toscano Tumori, Prato, Italy; 2Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan; 3Institut de Cancerologie de l’Ouest René Gauducheau, Bd Jacques Monod, Saint Herblain, France; 4Severance Hospital, Yonsei Cancer Center, Seoul, South Korea; 5Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Ramat Gan, Israel; 6University of Ulm, Breast Center, Ulm, Germany;

7National Cancer Center, Goyangsi, Korea, South; 8Centre Leon Berard, Lyon, France; 9Chang Gung Memorial Hospital – Linkou, Taoyuan City, Taiwan; 10Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain; 11R.S. McLaughlin Druham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario, Canada; 12Grupo Médico CAMINO S.C., Mexico City, Distrito Federal, Mexico; 13Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA; 14Eli Lilly and

Company, Madrid, Spain; 15Eli Lilly and Company, Paris, France; 16Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

© 2017 Eli Lilly and Company

Di Leo A et al. Presented at ESMO 2017. Abstract 236O

ESMO 2017

Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017;35(32):3638-46.

Auch wirksam bei prämenopausalen Patientinnen? (in Kombination mit GnrH‐Analoga)

San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5–9, 2017

*Tripathy et al., SABCS, December 5-9, 2017, San Antonio, USA, Abstract GS2-05 (oral presentation)

Primary endpoint: PFS (investigator-assessed)*

CI, confidence interval; NR, not reached.Goserelin included in all combinations.

Prob

abilit

y of P

FS (%

)

Time (months)No. at risk

Ribociclib + tamoxifen/NSAI 335 301 284 264 245 235 219 178 136 90 54 40 20 3 1 0

Placebo + tamoxifen/NSAI 337 273 248 230 207 183 165 124 94 62 31 24 13 3 1 0

1086420

100

80

60

40

20

0

30282624222018161412

10

30

50

70

90

PFS (investigator assessment)

Ribociclib + tamoxifen/NSAI n=335

Placebo + tamoxifen/NSAI n=337

Number of events, n (%) 131 (39.1) 187 (55.5)

Median PFS, months (95% CI)

23.8(19.2–NR)

13.0(11.0–16.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.553 (0.441–0.694)

One-sided p value 0.0000000983

Verbesserung des Progressionsfreien ÜberlebensVerbesserung des Progressionsfreien Überlebens

Bessere LebensqualitätBessere Lebensqualität

Paloma 3: Fulvestrant plus Palbociclib nach Vorbehandlung

PALOMA‐3: Studiendesign1–4

Phase III, doppelblinde Studie an 144 Zentren in 17 Ländern (NCT01942135)

Placebo (3 Wo. on/1 Wo. off)

+ 

Fulvestrantd(500 mg IM Q4W)

Palbociclib (125 mg QD; 

3 Wo. on/1 Wo. off)+ 

Fulvestrantd (500 mg IM Q4W)

• Viszerale Metastasen• Sensitivität vorherige

endokrine Therapie• Prä-/peri- vs. postmenopausal

2:1 Randomization

N=521c

Stratifikation:

• HR+, HER2– MBC

• Prä/perimenopausala,b oderpostmenopausalb

• Progress nach vorherigerendokriner Therapie:– Bei oder innerhalb 12 Monatenach Komplettierung der adjuvanten Behandlung

– Bei oder innerhalb 1 Monat nachMBC‐Behandlung

• ≤1 vorherige Chemotherapie fürMBC

n=347

n=174

1. Turner NC, et al. N Engl J Med 2015;373:209–192. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016 2016 Apr;17(4):425–39

3. Harbeck N, et al. Annals Oncol 2016;6:1047−544. Verma S, et al. The Oncologist 2016;0097

aAlle erhielten Goserelin; bMusten Progress haben auf adjuvant Tamoxifen oder nach vorheriger andererendokrine Therapy (prä‐/perimenopausal) oder AI Therapie (postmenopausal);  cPatients randomisiert; dGegeben an Tagen 1 und 15 in Zyclus 1, dann alle 28 TageData cutoff 5. Dezember2014 für Interimsanalysis; medianes F/U 5,6 MonateData cutoff 16. März 2015 für finale Analyse; medianes F/U 8,9 MonateHR, Hormonrezeptor

PALOMA‐3: Progressionsfreies Überleben

Progressionsfreies Überleben11,2 Monate mit Palbociclib und Fulvestrant4,6 Monate mit Fulvestrant alleine

Progressionsfreies Überleben11,2 Monate mit Palbociclib und Fulvestrant4,6 Monate mit Fulvestrant alleine

MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in patients with HR+/HER2‐ advanced breast cancer who progressed on endocrine therapy

• Women who progressed on (neo)adjuvant endocrine therapy (ET), ≤12 months from end of adjuvant ET, or on first line ET for MBC and who had not received chemotherapy

• Fulvestrant  +/‐ Abemaceclib

Sledge GW, Jr., Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had ProgressedWhile Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017;35(25):2875-84.

KeineStudienteilnahme

inD III oder D IV

CTC‐negativ  

CTC+[HER2+] Randomisierung

Standard Therapie

N = 60

DETECT III

Standard Therapie+ Lapatinib

N = 60

* Einschließlich HER2‐negative metastatische Läsionen – sofern eine Biopsie durchgeführt wurde**     Voraussichtlich ab 01/2018

***  Exemestan, Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol

CTC‐Be

stim

mun

gBe

stim

mun

gde

s HER

2‐Status der CTC

s

Screening‐PhaseN ≈ 2000

Metastasiertes Mammakarzinom,HER2‐negativer Primärtumor*

CTC+[HER2‐]

Primärtumor: Hormonrezeptor 

positiv

Everolimus oder 

Ribociclib **+

Endokrine Therapie***

N = 180

PostmenopausalNo indication for chemotherapy

Indikation für Chemotherapie

Primärtumor: Hormonrezeptor 

negativ

Eribulin

N = 120

DETECT IV

DETECT IVa: Die geplante Änderung

!

Biomarker für Therapieansprechen und Therapieresistenz?Rolle der Therapie nach Vorbehandlung mit CDKi / mTORi?

Biomarker für Therapieansprechen und Therapieresistenz?Rolle der Therapie nach Vorbehandlung mit CDKi / mTORi?

* Capecitabin, Docetaxel, Paclitaxel, Vinorelbin, Eribulin, nab‐Paclitaxel** Tamoxifen, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol, Anastrozol

*** Voraussichtlich 01/2018

Randomisierung

Chemotherapie*Trastuzumab/ Pertuzumab

DETECT V / CHEVENDO

Endokrine Therapie** + Ribociclib***Trastuzumab/ Pertuzumab 

N = 270Metastasiertes 

Mammakarzinom,HER2‐positiverPrimärtumor

CTC[ERS]

ErhaltungstherapieEndokrine Therapie** + Ribociclib*** 

Trastuzumab/Pertuzumab

DETECT V: Die geplante Änderung

!Welche Rolle beim HER2-positiven und Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom?

Welche Rolle beim HER2-positiven und Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom?

Fazit Resistenz gegen endokrine Therapie

• Verbessertes Verständnis der Signalwege ermöglicht Ansätze gegen Resistenz

• Zulassungen für CDK4/6‐Inhibitoren metastasiert bestehen, aber noch offene Fragen:– Biomarker für Therapieansprechen und Therapieresistenz?

– Post‐progression treatment sinnvoll?– Welche Rolle beim HER2‐positiven und Hormonrezeptor‐positiven Mammakarzinom?

Vielen Dank!