Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades PME Partielle mesorektale Exzision PTT partielle

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  • CHRONOMODULIERTE CHEMOTHERAPIE MIT IRINOTECAN, 5-FLUOROURACIL UND

    FOLINSÄURE BEI PATIENTEN MIT METASTASIERTEM KOLOREKTALEN KARZINOM:

    UNTERSUCHUNGEN ZUR PHARMAKOKINETIK, PHARMAKODYNAMIK UND ZU

    PHARMAKOKINETISCH-PHARMAKODYNAMISCHEN ZUSAMMENHÄNGEN

    Dissertation

    zur Erlangung des akademischen Grades

    doctor medicinae (Dr. med.)

    vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät

    der Friedrich-Schiller-Universität Jena

    von Friederike Drüe

    geboren am 31.12.1983 in Ilmenau

  • Gutachter

    1. Frau PD Dr. med. habil. Katrin Farker, Universitätsklinikum Jena,

    Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena

    2. Herr PD Dr. med. Ulrich Wedding, Universitätsklinikum Jena,

    Klinik für Innere Medizin II, Abt. Palliativmedizin, Erlanger Allee 101, 07747 Jena

    3. Prof. Dr. med. Bernd Drewelow, Universitätsklinikum Rostock,

    Institut für Klinische Pharmakologie, Schillingallee 35, 18057 Rostock

    Tag der öffentlichen Verteidigung: 04.12.2012

  • Abkürzungsverzeichnis

    I

    Abkürzungsverzeichnis

    Abb. Abbildung

    ALAT Alanin-Aminotransferase

    ASAT Aspartat-Aminotransferase

    ATL Aktivitäten des täglichen Lebens

    AUC area under the curve

    BMI Body Mass Index

    BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

    CEA Karzino-embryonales Antigen

    Cl Clearance

    Cmax Maximalkonzentration

    CT Computertomographie

    CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

    CYP Cytochrom P

    d Tag

    DNA Desoxyribonukleinsäure

    ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

    EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

    FOBT fäkaler okkulter Bluttest

    5-FU 5-Fluorouracil

     -GT Gamma-Glutamyl-Transferase

    GFR Glomeruläre Filtrationsrate

    h Stunde

    HNPCC Hereditary non-polyposis colorectal cancer

    HPLC High Pressure Liquid Chromatography

    NCI National Cancer Institute

    i.v. intravenös

    LDH Laktatdehydrogenase

    min Minute

    n.s. nicht signifikant

    PME Partielle mesorektale Exzision

    PTT partielle Thromboplastinzeit

    RKI Robert- Koch- Institut

    s.c. subkutan

  • Abkürzungsverzeichnis

    II

    SOP „Standard Operating Procedure“

    Tab. Tabelle

    TME Totale mesorektale Exzision

    t ½ Halbwertszeit

    UICC Union international contre le cancer

    VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

    Vz Verteilungsvolumen

    WHO World Health Organisation

  • Inhaltsverzeichnis

    III

    Inhaltsverzeichnis

    Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................ I

    Inhaltsverzeichnis .................................................................................................. III

    Abbildungsverzeichnis .......................................................................................... VI

    Tabellenverzeichnis .............................................................................................. IX

    1. Zusammenfassung.............................................................................................. 1

    2. Einleitung ............................................................................................................ 3

    2.1 Das kolorektale Karzinom ................................................................................. 3

    2.1.1 Epidemiologie ............................................................................................. 3

    2.1.2 Ätiologie und Pathogenese ......................................................................... 6

    2.1.3 Morphologie und Histologie ........................................................................ 7

    2.1.4 Stadieneinteilung ........................................................................................ 7

    2.1.5 Tumorlokalisation ....................................................................................... 8

    2.1.6 Metastasierung ........................................................................................... 8

    2.1.7 Symptome .................................................................................................. 9

    2.1.8 Diagnostik ................................................................................................ 10

    2.1.9 Therapie ................................................................................................... 11

    2.1.9.1 Operative Therapie ............................................................................ 11

    2.1.9.2 Chemo- und Radiotherapie ................................................................ 12

    2.1.9.2.1 Adjuvante Chemotherapie ........................................................... 12

    2.1.9.2.2 Neoadjuvante Chemotherapie ..................................................... 13

    2.1.9.2.3 Palliative Chemotherapie ............................................................. 13

    2.1.9.2.3.1 First-Line-Therapie ................................................................ 14

    2.1.9.2.3.2 Second- und Third-Line-Therapie ......................................... 15

    2.1.9.3 Supportive Therapie ........................................................................... 15

    2.1.10 Nachsorge .............................................................................................. 16

    2.1.11 Prognose ................................................................................................ 16

    2.1.12 Vorsorge ................................................................................................ 17

    2.2 Irinotecan ........................................................................................................ 18

    2.2.1 Pharmakodynamik.................................................................................... 19

    2.2.2 Pharmakokinetik ....................................................................................... 20

    2.3 5-Fluorouracil und Folinsäure ......................................................................... 21

    2.3.1 Pharmakodynamik und Pharmakokinetik .................................................. 22

  • Inhaltsverzeichnis

    IV

    2.4 Chronotherapie mit Irinotecan ......................................................................... 22

    3. Ziele der Arbeit .................................................................................................. 24

    4. Methodik ........................................................................................................... 26

    4.1 Patientenkollektiv ............................................................................................ 26

    4.2 Pharmakokinetische Untersuchung ................................................................. 27

    4.3 Statistische Auswertung .................................................................................. 29

    5. Ergebnisse ........................................................................................................ 30

    5.1 Patientenkollektiv ............................................................................................ 30

    5.2 Pharmakokinetik ............................................................................................. 31

    5.3 Toxizitäten ...................................................................................................... 35

    5.3.1 Nichthämatologische Toxizität .................................................................. 35

    5.3.1.1 Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens ......................................... 36

    5.3.1.2 Gastrointestinale Toxizität .................................................................. 38

    5.3.1.3 Beeinträchtigung der Stimmung ......................................................... 40

    5.3.1.4 Muskelschwäche ............................................................................... 41

    5.3.1.5 Infekte und Fieber .............................................................................. 42

    5.3.2 Hämatologische Toxizität ......................................................................... 43

    5.3.2.1 Anämie .............................................................................................. 44

    5.3.2.2 Leukopenie ........................................................................................ 46

    5.3.2.3 Thrombozytopenie ............................................................................. 47

    5.4 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ............ 49

    5.4.1 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und nichthämatologischer

    Toxizität ................................................................................................... 49

    5.4.1.1 Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens ......................................... 49

    5.4.1.2 Gastrointestinale Toxizität .................................................................. 49

    5.4.1.3 Beeinträchtigung der Stimmung ......................................................... 54

    5.4.1.4 Muskelschwäche ......................................