DPP-4 Blocker = Gliptine
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Transcript of DPP-4 Blocker = Gliptine
Die Erforschung der Krankheiten hat so grosse Fortschritte gemacht, dass es immer schwieriger wird, einen Menschen zu finden, der gesund ist.
Aldous Huxley
Inkretine
• Glukagon-like Peptid 1 (GLP 1): 30/31 AS aus L-Zellen, distal
• Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP): 42 AS aus K-Zellen, proximal
werden beide durch Nahrungsaufnahme im GI-Trakt vermehrt ausgeschieden
wirken im Pankreas und anderen Organenwerden sofort abgebaut durch DPP-4 (1-2 min)
Freisetzung von Inkretinen
GLP-1 und GIP
verbesserte Glucosekontrolle
Glucose abhängig↓ Glucagon aus Alpha-Zellen
(GLP-1)
Glucose abhängig:↑ Insulin aus Beta-Zellen
(GLP-1 und GIP)
Inkretine Wirkungsweise
DPP-4
Fettgewebe: FFA Skelettmuskel:Glukoseaufnahme
Orale Glukosebelastung (50 g) i.v. Glukoseinfusion
Plas
mag
luko
se (m
mol
/l)
–10 –5 60 120 180
10
Zeit (min)
5
0
15
Plasmaglukose Insulinreaktion
Insu
lin (m
U/l
)
80
60
40
20
–10 –5 60 120 1800
Zeit (min)
Inkretin-effekt
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, gesunde Probanden (n=8)
Der Inkretineffekt ist bei Typ 2 Diabetikern eingeschränkt oder verloren
Inkretineffekt
GLP-1 erhöht das Insulin und vermindert das Glukagon blutzuckerabhängig.
Placebo natives humanes GLP-1
300
200
100
0
Insulin (pmol/l)
Zeit (min)
-30 0 60 120 180 240
*** **
* **
Mittel (SE); n=10; *p<0.05.Nauck et al. Diabetologia 1993;36(8):741–744
Glukagon (pmol/l)
-30 0 60 120 180 240
20
10
0
Zeit (min)
***
*
Wirkung einer 4-stündigen GLP-1 Infusion (1.2pmol/kg/min) bei 10 Patienten mit Typ 2 Diabetes
Glukose (mmol/l)
15
10
5
0-30 0 60 120 180 240
Zeit (min)
*
*
*
* * *
*
GLP 1 Infusion
*
Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52
1) GLP-1 Sekretion ist reduziert
0
510
15
20
0 60 120 180 240
* *
*p<0.05 Typ 2 Diabetiker vs. Kontrollgruppe
Zeit (min)
Kontrollgruppe
Typ 2 Diabetiker
Plas
ma
GLP
-1
(pM
)
Essen
2) Antwort auf GLP-1 ist reduziert
Plas
mai
nsul
in
(mE/
l)
0
80
60
40
Kontrollgruppe Typ 2 Diabetiker
20* * *
******* 0
80
60
40
20
Zeit (min)0102 60 120 180
Zeit (min)0102 60 120 180
Orale Glukosei.v. Glukoseinfusion
GLP-1 Sekretion bei Diabetikern
DPP-4
• DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4• DPP-4 ist bekannt seit 1966• 110 kDa• eine Zelloberflächen-Ektopeptidase• aber auch in der Zirkulation (ohne
Membrananker) zu finden
– 4 Enzyme: DPP-4 (Zelloberfläche), FAP, DPP-8, DPP-9 (beide im Cytosol)
– 2 Nicht-Enzyme: DPP-L1, DPP-L2 1
1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–1382. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41
DPP-4 Familie
DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4FAP, fibroblast activation protein
DPP-4 Lokalisation• Im Gewebe von:
• Lunge• Leber• Nieren, Nebennieren• Lymphknoten, Lymphozyten• Schilddrüse, Parotis, Milchdrüsen• Uterus. Prostata, Placenta• Endothelzellen
– Extrazelluläre Domäne (sDPP-4) zirkuliert in Plasma, Urin, Sperma, Schweiss und Fruchtwasser
DPP-4 Mechanismus
• DPP-4 spaltet Peptide mit Prolin- oder Alanin- Rest an der zweitletzten aminoterminalen Position.
baut so die Inkretine ab
baut auch Zytokine undandere Peptide ab
Effekt der DPP-4 Blocker
Erhöht und verlängert die Wirkung von
GLP-1 auf die a-Zellen
Erhöht und verlängert die Wirkung von
GLP-1 auf die a-Zellen
Erhöht und verlängert die Wirkung von GLP-1
und GIP auf die b-Zellen
Erhöht und verlängert die Wirkung von GLP-1
und GIP auf die b-Zellen
Magen
GI-Trakt
Darm
a-Zellen
Pankreas
Glukoseabhängige Insulinsekretion
b-Zellen
DPP-4Blocker
Glukagonsekretion
Inkretine (GLP-1, GIP)
DPP-4
Nettoeffekt: Blutzucker
Inkretine-basierte Therapie
Exendin-basierteTherapie
(Exenatide)
Inkretin-basierte Therapien
GLP-1 Rezeptor Agonisten
Humanes GLP-1 Analogon
z.B. Liraglutide
DPP-4 Inhibitoren: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin
Gliptine im Vergleich
SitagliptinJanuvia/Xelevia 100mgJanumet/Velmetia
HWZ 12 h
Niere : HWZ
Akute Pankreatitis ?
Tageskosten:100mg: 2.83 SFr
HbA1c : 0,5-0,6%
VildagliptinGalvus 50mgGalvumet
HWZ 2-3 h
Hepatotoxität ?
Tageskosten: 2x50mg: 2.70 SFr
HbA1c : 0,5%
SaxagliptinOnglyza 2,5/5mg
HWZ 2,5/3 h
Lymphozytopenieallergische Reaktionen
Tageskosten:2,5/5mg: 2.48 SFr
HbA1c : 0,4-0,5%
Fehlende Selektivität ist ein potentielles Problem für die Sicherheit 1
Nicht-Selektivität von DPP-4 gegenüber GLP-1:– Das DPP-4 Enzym metabolisiert eine Vielzahl verschiedener Peptide
unterschiedlicher regulatorischer Systeme, die bei einer Inhibition möglicherweise betroffen sein könnten. 1
Nicht-Selektivität der DPP-4 Inhibitoren gegenüber DPP-4:– Ob während der Verabreichung von therapeutischen Dosen eines
selektiven DPP-4 Inhibitoren DPP-8 und DPP-9 in vivo ebenfalls inhibiert werden, ist unklar. 2 Ebenso weiss man nicht, ob eine solche Inhibition von klinischer Bedeutung wäre. 1
DPP-4 Inhibitor Selektivität
1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–1382. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41
1. Drucker et al. Lancet 2006;368:1696-7052. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138
GLP-1 Analoga vs DPP-4 InhibitorenBiologische Wirkung der Inkretinhormone bei Type 2 Diabetes
GLP-1 Analoga DPP-4 Inhibitoren
Blutzucker-abhängige Stimulation der Insulinsekretion + +
Verbesserter Inkretineffekt +Nicht getestet
(aber wahrscheinlich)
Unterdrückung der Glukagonsekretion + +
Glukagonsekretion bei tiefem Glucosespiegel + Nicht getestet
Verzögerte Magendarmmotilität + Marginal
Sättigungsgefühl, Unterdrückung des Hungergefühls + -
Gewichtverlust + -
Take Home Message 1• DPP-4 Blocker oder Gliptine
– neue orale Antidiabetika– stimulieren die Insulinsekretion Glukose abhängig– hemmen die Glukagonsekretion– senken den BZ nüchtern und postprandial– gewichtsneutral– gut verträglich
• Im Tierversuch und in vitro– fördern die Insulinbiosynthese– fördern die Betazell-Proliferation– hemmen die Betazell-Apoptose
Take Home Message 2(do not forget !)
• Die grösste Risikoreduktion bringt nur die Behandlung aller Risikofaktoren, nicht nur des Blutzuckers alleine:
– 46% Reduktion Mortalität insgesamt– 57% Reduktion kardiovaskuläre Mortalität
NEJM 2008:358:580-91
Die Substrate der Dipeptidylpeptidase 4 sind gastrointestinale Hormone, Neuropeptide, Zytokine und Chemokine. 1
DPP-4 Substrate
1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138
Substrate der Dipeptidyl Peptidase 4 1
DPP-4 Funktion
1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–1382. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-413. Thornberry et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2009;23:479-4864. Gorrell et al. Trends in Protein Research 2005;1-79
:DPP-4 spielt eine Rolle: 1,2,3,4
in der Ernährungim Immunsystem (Immunmodulation)endokrinen SystemZelladhäsion und ZellbewegungMetabolismusKnochenmarksaktivierung
Es ist unklar, welchen Effekt die Inhibition des DPP-4 Enzyms auf diese Funktionen hat ! 1