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Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender 1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion Stützmotorik: Regelkreise (nicht nur Hirnstamm oder Mark) ermöglichen die aufrechte Körperhaltung: Normalerweise keine willkurlichen Bewegungen benötigt. Motorische Hirnstammzentren: lateral gelegenes motorische Kerngebiet der Formatio reticularis in der Medulla oblongata; medial gelegene motorische Kerngebiret der Formatio Reticularis; Nucleus vestibularis lateralis (Deiters); Nucleus ruber im Mittelhirn. Zwei Klassen von Efferenzen: 1) Tractus rubrospinalis und Tractus reticulospinalis lateralis, die die Alpha- und Gamma-Motorneuronen von Flexoren erregen und dieExtensoren hemmen; 2) Tractus vestibulospinalis und Tractus reticulospinalis medialis, die die Alpha- und Gamma-Motorneuronen von Extensoren erregen und dieFlexoren hemmen. Haltereflexe = Stehreflexe. Bewahren das Gleichgewicht. Sie nutzen Informationen über die Position, die durch die vestibulären und visuellen Systeme vermittelt werden. Zusätlich, auch Informationen von Rezeptoren der Halsmuskulatur => Position des Köpfes gegenüber der Wirbelsäule. Änderung der Kopfstellung relativ zur Körperstellung => Korrektur der Tonusverteilung der Körpermuskulatur = tonische Halsreflexe. Zerstörung höherer motorischer Zentren => diese Hirnstammreflexe werden chronisch enthemmt. Stellreflexe: Sensorische Information von Labyrinth, Halssensoren und Auge induzieren Stellreflexe Körper richtet sich auf (liegende Stellung zu normaler Körperstellung) Als Labyrinth-Stellreflexe bezeichnet Analog oben => Hals-Stellreflexe Lokomotion: Rhythmusgenerator Viel komplexer, mehr als nur einfache Reflexe. Bewegung erfolgt durch komplexe Abfolgen von Kontraktionen der Beinmuskulatur. Die rhythmische Aktivität wurde 1911 von Graham Brown entdeckt. Spinale Rhythmusgeneratoren: für rhythmisches Gehen, Laufen oder Schwimmen. Zentraler Muskelgenerator (Central pattern generator, CPG) genannt Die einfachsten CPGs enhalten Neurone, die spontan APs auslösen. Andere können Depolarisationen weit über den anfänglichen Aktivitäts-„Burst“ aufrechterhalten (Plateau Potenziale), wobei diese Aktivität stärker kontrolliert ist als bei einem einfachen Burst; wieder andere CPGs enthalten Interneurone – z.B. können zwei Neurone, die sich gegenseitig inhibieren, ein oszillierendes System bilden, wenn jedes die Eigenschaft eines postinhibitorischen Rebounds hat (was könnte das sein?). Lösen auf äußere Reize hin eine komplexe Muskelaktivierung aus: z.B.Berührung der Fußsohlen bei Neugeborenen => Schreitbewegungen

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Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender 1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion Stützmotorik:

• Regelkreise (nicht nur Hirnstamm oder Mark) ermöglichen die aufrechte Körperhaltung:

• Normalerweise keine willkurlichen Bewegungen benötigt. • Motorische Hirnstammzentren: lateral gelegenes motorische Kerngebiet der Formatio

reticularis in der Medulla oblongata; medial gelegene motorische Kerngebiret der Formatio Reticularis; Nucleus vestibularis lateralis (Deiters); Nucleus ruber im Mittelhirn.

• Zwei Klassen von Efferenzen: 1) Tractus rubrospinalis und Tractus reticulospinalis lateralis, die die Alpha- und Gamma-Motorneuronen von Flexoren erregen und dieExtensoren hemmen; 2) Tractus vestibulospinalis und Tractus reticulospinalis medialis, die die Alpha- und Gamma-Motorneuronen von Extensoren erregen und dieFlexoren hemmen.

Haltereflexe = Stehreflexe.

• Bewahren das Gleichgewicht. • Sie nutzen Informationen über die Position, die durch die vestibulären und visuellen

Systeme vermittelt werden. • Zusätlich, auch Informationen von Rezeptoren der Halsmuskulatur => Position des

Köpfes gegenüber der Wirbelsäule. • Änderung der Kopfstellung relativ zur Körperstellung => Korrektur der

Tonusverteilung der Körpermuskulatur = tonische Halsreflexe. • Zerstörung höherer motorischer Zentren => diese Hirnstammreflexe werden

chronisch enthemmt. Stellreflexe:

• Sensorische Information von Labyrinth, Halssensoren und Auge induzieren Stellreflexe

• Körper richtet sich auf (liegende Stellung zu normaler Körperstellung) • Als Labyrinth-Stellreflexe bezeichnet • Analog oben => Hals-Stellreflexe

Lokomotion: Rhythmusgenerator

• Viel komplexer, mehr als nur einfache Reflexe. • Bewegung erfolgt durch komplexe Abfolgen von Kontraktionen der Beinmuskulatur. • Die rhythmische Aktivität wurde 1911 von Graham Brown entdeckt. • Spinale Rhythmusgeneratoren: für rhythmisches Gehen, Laufen oder Schwimmen. • Zentraler Muskelgenerator (Central pattern generator, CPG) genannt • Die einfachsten CPGs enhalten Neurone, die spontan APs auslösen. Andere können

Depolarisationen weit über den anfänglichen Aktivitäts-„Burst“ aufrechterhalten (Plateau Potenziale), wobei diese Aktivität stärker kontrolliert ist als bei einem einfachen Burst; wieder andere CPGs enthalten Interneurone – z.B. können zwei Neurone, die sich gegenseitig inhibieren, ein oszillierendes System bilden, wenn jedes die Eigenschaft eines postinhibitorischen Rebounds hat (was könnte das sein?).

• Lösen auf äußere Reize hin eine komplexe Muskelaktivierung aus: z.B.Berührung der Fußsohlen bei Neugeborenen => Schreitbewegungen

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• Funktion kann durch absteigende monoaminerge Systeme des Hirnstamms moduliert werden

• Die Bewegung erfordert eine Aktivierung bestimmter Muskelklassen, während andere inhibiert warden – siehe beispielsweise Neunauge (Lamprey)

• Solche Aktivitäts-Bursts können im zentralen Rhythmusgenerator generiert werden. Dazu ist keine sensorische Signalverarbeitung erforderlich.

• Propriozeption reguliert den zeitlichen Ablauf und die Amplitude der Schrittfolgen. Mit anderen Worten gesagt: Muskelspindeln und Golgisehnenorgane sind an der Bewegungskoordination beteiligt.

• Lokomotion kann durch elektrische Reizung im Mittelhirn (lokomotorisches Zentrum) ausgelöst werden

• Schließlich wird die Bewegung von höheren Zentren kontrolliert, wobei es auch zur Koordination mit den sensorischen Sytemen kommt.

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2. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex Die Mechanismen von Stützmotorik und Lokomotion sind primär im Rückenmark angelegt. Moduliert via absteigender supraspinaler Signale, durch Interneuronen (siehe oben). Hier werden multiple Signale summiert => z.B. multisensorische Konvergenz (siehe Sensorik Vorlesungen). Aufsteigende motorische Bahnen ziehen zum Kleinhirn und zur Retikulärformation. Bei zielmotorischen Bewegungen wird der Kortex eingeschaltet:

• Eine Idee über potentielle Bewegung (z.B. von den subkortikalen Motivationsarealen). • Zuerst wird ein Bewegungsplan in den assoziativen Arealen des Kortex

zusammengesetzt (posterior parietaler Kortex und präfrontaler Kortex). Beginnt ~0.8 Sekunden vor der Bewegung. Mittels EEG gemessen = Bereitschaftspotenzial.

• Danach wird ein Bewegungsprogramm in Teilen von Assoziationsarealen, Basalganglien und Kleinhirn entwickelt. Etwa 0.1 ms vor dem Bewegung = Prämotorpotenzial.

• Bewegungskommando, vom primären motorischen Kortex, ~50 ms vor Bewegungsbeginn = Motorpotenzial.

• Bewegung => Ausführung von Hirnstamm/Kleinhirn überwacht. Kortex: Aufbau:

• Brodmann, 1909, Artikel „Vergleichende Lokalisationslehre der Großhirnrinde in ihren Prinzipien dargestellt auf Grund des Zellenbaues“. Regional spezifische histologische Merkmale ermöglichen eine Untergliederung in 52 zytoarchitektonische Areale, als „Brodmann-Areale“ bezeichnet.

• Areale: Primär sensorische Kortexareale (reagieren auf eine Sinnesmodalität). • Primär motorische Kortexareale (steuern die Willkürmotorik). • Sekundär (unimodeale) sensorische bzw. motorische Kortexareale (reagieren auf

unterschiedliche Sinnesmodalitäten und kognitive Reize). • Polymodale Assoziationskortizes (mit höheren kognitiven Funktionen befasst).

• Die kortikalen Areale besitzen eine Reihe von Gemeinsamkeiten: • Aufbau aus Schichten (Laminae), parallel zur Oberfläche • Neuronale Verbindungen in vertikaler Achse, innerhalb funtioneller Säulen

(Kolumnen) • Neuronale Verbindungen in horizontaler Achse (verbinden funktionelle Säulen) • Eingangs- und Ausgangsstationen (= primären Quellen und Ziele der afferenten und

efferenten Verbindungen) • Neokortex (auch Isokortex gennant): 6 Schichten (Laminae): Von außen nach innen: • Lamina I (Stratum moleculare): Zellarm; hauptsächlich Fasern und vereinzelte

Interneurone • Lamina II (Stratum granulosum externum): Kleinere bedornte Sternzellen • Lamina III (Stratum pyramidale externum): Kleinere Pyramidenzellen • Lamina IV (Stratum granulosum internum): Größere primärafferente bedornte

Sternzellen, die Projektionen aus anderen Hirnarealen enthalten. • Lamina V (Stratum pyramidale internum): Große Pyramidenzellen, die aus der

Hirnrinde herausprojizieren • Lamina VI (Stratum multiforme): Verschiedene Pyramiden- und bedornte Sternzellen

sowie Interneurone.

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• Neurone des Kortex: Erregende Pyramidenzellen + hemmende (inhibitorische) oder erregende Interneuronen.

• Pyramidenzellen: 80% aller Neurone; lokal durch Axonkollaterale miteinander

verbunden; Axone laufen zu anderen kortikalen Regionen- als Assoziationsfasern (ipsilateral) und Kommissurenfasern (zur kontralateralen Hemisphäre)- oder (<10%) zu anderen Bereichen (z.B. motorische Zentren im Hirnstamm). Axone der Pyramidenzellen = einzige Verbindungen, die den Kortex verlassen!

• Sternzellen: Dendritenreiche Interneurone, eingebaut in lokale Schaltkreise. Motorischer Kortex:

• Primärer motorischer Kortex (Area 4, M1) in der vorderen Wand des Sulcus centralis. Hier wird das Bewegungsprogramm durchgeführt.

• Supplementär-motorische Rinde (supplementary motor area, SMA) (Area 6). Bewegungen werden hier initiiert und geplant.

• PrämotorischeRinde (Premotor area, PMA) (auch Area 6). Bewegungsprogramm wird hier erstellt.

• Area 8 (frontales Augenfeld) für die äußeren Augenmuskeln. • Motorische Assoziationsareale: posteriorer Parietalkortex (Area 5 und 7) und

präfrontaler Kortex. Verarbeitung + Integration von Informationen. • Schichten: wie oben, für andere kortikale Areale. Schicht IV ist wenig ausgeprägt.

Größe Pyramidenzellen in Schicht V, die Betz’schen Pyramidenzellen (~100 µm Durchmesser), deren Axonen bilden Tractus corticospinalis => Hauptausgangssystem aus dem motorischen Kortex, kommt hauptsächlich aus Areas 4 und 6.

• Tractus corticospinalis lateralis, 75-90% der Fasern • Tractus corticospinalis medialis (ventralis) • Beide innervieren Interneurone in der Pars Intermedia des Rückenmarks • Nur ~2% der Axone des Tractus corticospinalis enden an Alpha-Motoneuronen! • Dieser direkte corticospinale Weg zur Bewegung ist auf Handbewegungen

ausgerichtet => Präzisionsgriff • Ein indirekter Weg: Kollaterale zu Neuronen des Nucleus ruber und der

Retikulärformation. Für zielmotorische Bewegungen (z.B. Klettern). Der primäre motorische Kortex:

• Der motorische Homunkulus • Maßgebend für den Umfang der Repräsentation ist die Zahl der Neurone, nicht die

Größe des Körperteils • Organisation in funktionelle Säulen • Läsionen führen zu motorischen Lähmungen (Paresen) auf der Gegenseite (warum

diese Seite?). Lähmungen der Extremitäten (Hemiplegie, Hemiparese), faziale Parese. • Ursache – z.B. Hirninfarkt. • Zur Untersuchung: transkranielle Magnetstimulation. • Die Motoneuronen in M1 sind 50-150 ms vor einer Bewegung aktiviert => eine

Kontraktion wird folgen. Wenn der Bewegungsablauf behindert wird => über sensorische Bahnen wird der Kortex informiert => mit einer Latenz von 20-35 ms werden M2- und M3-Antworten kommen = „long-loop-Reflexe“. Dienen der Kontrolle won Bewegungen.

Prämotorische Rindenfelder:

• Area 6, M2; SMA, PMA (siehe oben). Erstellen Bewegungsprogramme

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• Läsionen führen zu Defiziten in der Ausführung erlernter Bewegungen (Apraxien) • Broca-Areal (Sprachproduktion) und das frontale Augenfeld sind auch in der PMA

Projektionen aus dem motorischen Kortex:

• Tractus corticospinalis • Läsion: Babinski-Reflex (Dorsalbewegung der Großzehe und Spreizen der anderen

Zehen beim Entlangstreichen an der lateralen Fußsohle, normalerweise gehemmt) • Läsion: Störungen der motorischen Geschicklichkeit, Lähmung. • Spastik => wahrscheinlich ein Wegfallen thalamokortikaler Verbindungen, nicht

Tractus corticospinalis Afferenzen zum Motorkortex:

• Thalamokortikaler Eingang => Informationen von Kleinhirn, Basalganglien, medial-lemniskalen System

• Kortiko-kortikale Eingänge, über Assoziationsfasern • Aufsteigende extrathalamische Fasersysteme

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3. Stunde: Basalganglien Die Basalganglien = Kerngebiete des Striatum, des Thalamus und des Mittelhirns, bilateral unter Kortex, parallel zum Kortex geschaltet.

• Massive neokortikale Eingänge, hauptsächlich vom Assoziationskortex. • Efferenzen über motorischen Thalamus zu den motorischen Abschnitten des Kortex. • Hemmende Funktion • Funktion bei Initiierung und Terminierung komplexer Bewegungen => welche Art

von Bewegung einer gegebenen Situation oder Aufgabe angemessen ist. • Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen

Handlungsmustern Verschiedene Transmittersysteme:

• Glutamat (erregend) • GABA (hemmend) • Dopamin (über D1-Rezeptoren erregend, im direkten Weg; über D2-Rezeptoren

hemmend, im indirekten Weg, siehe unten). • Acetylcholin (hemmend)

Anatomie:

• 4 Kerne • Striatum = Eingangsstation zu den Basalganglien. Geformt von Nucleus caudatus,

Putamen, Nucleus Accumbens. Striatum = parallel somatotop angeordnetes System (was ist das?). 95% der Neurone = GABA-erg. Andere = Neuropeptide.

• Globus pallidus. Teil des Thalamus. • Substantia nigra, im Mittelhirn lokalisiert. Hoher Gehalt an Melanin. Pars compacta

(Dopamin), Pars reticulata (GABA). • Nucleus subthalamicus.

Eingänge/Ausgänge

• Die Meisten in das Striatum • Aus nahezu dem gesamten Kortex, erregend (Glutamat). • Erregende Eingänge vom Thalamus, heterogene Eingänge von der Substantia nigra

pars compacta • Ausgänge von hemmenden Neuronen des Globus pallidus pars interna (GABA) und

der Substantia nigra pars reticulata (GABA), zum Thalamus. Von Thalamus => erregende Projektion in den Kortex (z.B. frontaler Kortex).

• => Kortiko-thalamo-Kortikale Rückkoppelungsschleife (loop) Zwei parallele synaptische Verschaltungswege:

• Direkter Weg: vom Striatum zum Globus pallidus pars interna und zur Substantia nigra pars reticulata => von beiden zum motorischen Thalamus.

• Hier sind zwei hemmende Systeme hintereinander geschaltet • So wird die Aktivität in Striatum zu einer Disinhibition im Thalamus führen =>

Aktivierung in Thalamus und Kortex. Die Disinhibition aktiviert die Neuronen nicht, aber macht sie aktivierbar.

• Die Neurone im Globus pallidus sind tonisch aktiv, und werden (wenn nicht inhibiert) GABA freisetzen

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• Indirekter Weg: vom Striatum zum Globus pallidus pars externa, dann zum Nucleus subthalamicus. Von hier aktivieren Neurone denGlobus pallidus pars interna und die Substantia nigra pars reticulata => Inaktivierung in Thalamus und Kortex.

• Ein zusätliches System, interner Weg: GABAerge Projektionen aus dem Striatum in Substantia nigra pars compacta + eine hemmende dopaminerge Rückprojektion von Substantia nigra pars compacta zum Striatum.

• Direkter Weg ist bewegungsfördernd, indirekter Weg funktioniert als Bremse Vier funktionelle Rückkoppelungsschleifen (loops):

• Skelettmotorische Schleife (Körpermotorik) • Okulomotorische Schleife • Kognitive (präfrontale) Schleife (Beteiligung an kognitiven Funktionen) • Limbische Schleife (Ausdrucksmotorik – Mimik, etc.)

Pathologie:

• Dopaminmangel: die Aktivierbarkeit der thalamokortikalen Strukturen wird herabgesetzt. Mangel an Dopamin wird mittels L-Dopa ausgeglichen.

• Hypokinetische Bewegungsstörungen • Parkinson-Erkrankung (Parkinson’s Disease, 1817): verlangsamte Bewegungen

(Bradykinese), erhöhter Muskeltonus (Rigor), Zittern in Ruhe (Ruhetremor, 3-5/s), veränderte haltungsbezogene Reflexe => Degeneration der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra. Ursachen = Stress, Umweltgifte, Pestizide, alpha-Synuclein Überproduktion. Auch MPTP, ein Verunreinigungsprodukt bei der Heroinsynthese, das durch Dopamin-Transporter im Zellen kommt, und toxisch ist.

• Parkinson’s Disease => verstärkte Hemmung des motorischen Thalamus. Verschiedene Therapie-Methoden: Stammzelltherapie, Tiefe Hirnstimulation, Hirnschrittmacher

• Hyperkinetische Bewegungsstörungen: 1872, Huntington, 1:20,000 Personen. Verlust von GABA/Enkephalin Neuronen im Striatum => erhöhte Hemmung des Nucleus subthalamicus => disinhibiert den Thalamus. Keine Therapie (außer, z.B., Schutz vor oxidativem Stress – Vitaminen, etc).

• Ballismus: Schädigung des Nucleus Subthalamicus; Bewegungen ähnlich zu Wurfbewegungen. Hemmende Neuronen des Globus pallidus pars interna sind nicht mehr aktiviert => Thalamus wird disinhibiert.

• Dystonien => Steigerung des Muskeltonus, abnormale Bewegungen, z.B. Torticollis. • Athetosen => unwillkürliche, langsame wurm- oder schraubenförmige Bewegungen

von Gliedmassen. Schädigung des Striatums.

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4: Stunde: Kleinhirn

• Teil von Metencephalon (Hinterhirn) • 10% des Gehirnvolumens, aber 50% der Neurone • Steuerung der Motorik: Koordination, Feinabstimmung, unbewusste Planung,

motorisches Lernen Anatomie:

• Eine kortikale Schicht (Kleinhirnrinde), Fasern innen (weiße Substanz) • Ansammlungen von Nervenzellen in der weißen Substanz = Kleinhirnkerne =>

Nucleus fastigii, Nucleus interpositus, Nucleus dentatus • Grobe Anatomie: Lobus anterior cerebelli (Vorderlappen), Lobus posterior cerebelli

(Hinterlappen), und ein kleiner Lobus flocculonodularis (Flöcken-Knötchen-Lappen) • Zentrale Streife = Vermis cerebelli (Wurm) • Hemisphären: ein großer lateraler Teil und eine schmale interne Pars intermedia.

Funktionelle Anatomie:

• Vestibulozerebellum (~Lobus flocculonodularis) erhält Eingänge vom Vestibularsystem (Axone von N. VIII und Vestibulariskernen), projiziert zu den Vestibulariskernen. Kontrolliert Augenbewegungen, Gleichgewicht.

• Spinozerebellum (~Vermis + Pars intermedia): Afferenzen von Rückenmark und Großhirnrinde, projiziert auf Nucleus fastigii und Nucleus interpositus. Kontrolle von Bewegungskommandos und der Lage von Extremitäten; Mimik.

• Zerebrozerebellum: der größte Teil des Kleinhirns; Afferenzen vom Großhirn (prämotorischer Kortex und supplementärmotorisches Areal) über pontine Kerne, projiziert auf Thalamus. Grobe Bewegungsentwürfe.

Kleinhirnrinde:

• Regelmäßiger Aufbau: 3 Schichten, 5 verschiedene Neuronentypen • Molekularschicht (Stratum moleculare, außen), mit hemmenden Neuronen (GABA) =

Stern- und Korbzellen. • Darunter die Purkinjezellschicht (Stratum ganglionare), mit Purkinjezellen (GABA).

Diese stellen den einzigen Ausgang der Kleinhirnrinde dar => Axonen zu den zerebellären Kernen und dem lateralen Vestibulariskern (Nucleus deiters).

• Körnerzellschicht (Stratum granulosum). Körnerzellen (erregend, Glutamat), sehr viele (50 Milliarden). Auch hier Golgizellen (GABA), inhibieren die Körnerzellen.

• Eingänge: • 1) Kletterfasern, von der Oliva inferior (Tractus olivocerebralis). Synapsen mit

Dendriten von Purkinje-Zellen, erregend, niederfrequent (1-3 Hz). 1 Faser = ungefähr 200 Synapsen pro Purkinje-Zelle => einzelne APs von Kletterfaser werden die Purkinje-Zellen fast immer erregen.

• 2) Moosfasern, von Hirnstamm, Rückenmark; Information aus der Peripherie und Großhirnrinde (Tractus cortico-ponto-cerebellaris), hochfrequent (50-100Hz); aktivieren die Körnerzellen, die dann die Purkinje-Zellen erregen durch ihre Axonen, die Parallelfasern. 1 Parallelfaser => 1 Synapse mit Purkinje-Zelle. Einzelne APs konnen die Purkinje-Zellen nicht alleine erregen => Summation benötigt.

• 3) Modulierende Afferenzen aus den Raphekernen (Serotonin) und Locus coeruleus (Noradrenalin)

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• Moosfasern + Parallelfasern => Purkinjezellen werden zuerst erregt und dann durch Korb- und Sternzellen gehemmt => Zeitmuster! Das wird als Hemmung/Disinhibition weitergeleitet zu den Kleinhirnkernen => dann zu spinaler Ebene.

• So werden Purkinje-Zellen die überschwängliche Motorik hemmen. Die Purkinje-Zellen mussen gehemmt sein, um Bewegungen zu produzieren.

Funktion:

• Vermis => Stützmotorik. Kontrolliert Körperhaltung, Muskeltonus, stützmotorische Bewegungen. Zusammen mit den Vestibulozerebellum (siehe oben) => Gleichgewicht, Okulomotorik, Augen-Kopf-Koordination.

• Pars intermedia => erhält vom Motorkortex eine „Kopie“ des Bewegungsprogramms (Efferenzkopie), und vom spinozerebellaren Trakt die Information über die Durchführung der Bewegung. Differenzen werden erkannt => Korrekturen!

• Laterale Hemisphären => Verbindungen zwischen assoziativen Kortexarealen und Motorkortex. Benötigt für korrekte, schnelle, ballistische Zielbewegungen, die keinen zeitlichen Spielraum für Rückkopplungen bieten.

Motorisches Lernen

• Bewegungen werden schneller und gleichmäßiger • Klavierspielen, Skifahren, etc. • Zelluläre Mechanismen? • Long-term-depression • Beispiel: Lidschlussreflex (Lidschluss durch akustischen Reix ausgelöst)

Störungen:

• Läsionen: Rumpf-, Stand- und Gangataxie (gestörtes Zusammenspiel von Muskelgruppen)

• Dysmetrie (fehlende Zielgenauigkeit) • Intentionstremor • Dysarthrie (Sprechstörung) • Nystagmus • Störungen im Muskeltonus, Hyperreflexie

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5: Stunde: Erkrankungen der motorischen Einheit

• Neuronal bedingte (neurogene) oder muskulär bedingte (myopathische) Krankheiten • Hauptsymptom: Skelettmuskelschwäche • Andere Symptome: Unfähigkeit, die Muskeln zu entspannen (Myotonie) • Krämpfe, Schmerz (Myalgie) • Myoglobin wird mit Urin ausgescheiden (Myoglobinuria))

Diagnose:

• EMG-Antworten • Messung der Muskelenzym-Aktivität im Serum • Untersuchung der Nervenleitfähigkeit • Muskelbiopsie • DNA-Analyse (warum?)

Erkrankungen der Motoneurone: typischerweise akut oder chronisch: amyotrope Lateralsklerose (ALS). Es handelt sich um eine Motoneuronerkrankung, die zum Absterben der Neurone führt.

• Muskelschwäche und Atrophie • Symptome beginnen mit schmerzloser Schwäche von Armen und Beinen, kann auch

die Atmungsmuskeln betreffen • Faszikulation (sichtbare Zuckungen), möglicherweise durch unkontrollierte ACh-

Ausschüttung; es ist unklar, wie die Ausschüttung koordiniert wird, sodass es zu sichtbaren Zuckungen kommt.

• Fibrillation (nicht sichtbare Zuckungen), ausgelöst durch spontane Aktivität der Muskelfasern. In einigen Fällen kommt es zu Einbau zusätzlicher spannungs-gesteuerter Calcium- und Natrium-Kanäle im Muskel => Schrittmacherartige Aktivität

• Oft kommt es zu Hyperreflexie, vermehrten Sehnenreflexen, die charakteristisch für Erkrankungen der oberen Motoneurone.

• Dysarthria • Dysphagia • Keine Therapiemöglichkeit bekannt • Sehr wenige familiäre Fälle ((~5%), setwa 20% davon sind mit Mutationen in der

Superoxide Dismuthse 1 (SOD1) assoziiert. Erkrankungen der peripheren Nerven: auch akut oder chronisch: Akut: Guillain-Barré Syndrom:

• Häufig Atemwegsinfektionen, aber nicht alle • Autoimmunantwort, die die peripherewn Nerven angreift durch (im Blut?)

zirkulierende Antikörper • Behandlung: Plasmapherese • Rückkehr zu Normalzustand möglich

Chronisch: • Genetisch: Charcot-Marie-Tooth • Metabolisch: Diabetes, Vitamin B12-Mangel, Thiamin-Mangel • Vergiftung: Blei, Alkohol • Karzinom • Immunerkrankungen

Diese Erkrankungen sind entweder demyelinisierend oder axonal.

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Erkrankungen der Skelettmuskulatur: entweder erblich bedingt oder erworben: Muskeldystrophien (erblich bedingt):

• Duchenne: nur bei Männern (X-chromosomal rezessiv), beginnt in den Beinen, Tod im Alter von 30-40 Jahren.

• Facioscapulohumeral: autosomal dominant, bei Männern und Frauen, beginnt in der Pubertät, Schulter und Gesicht als erstes betroffen. Fast normale Lebenserwartung.

• Myotonische Muskeldystrophie: starke spontane Kontraktionen, halten an nach Kurarisierung, die Gehirnnerven sind daran beteiligt .

Maligne Hyperthermie:

• Mutation in den Ryanodinrezeptoren der SR-Membran => unter Narkose steigt Ca2+ unkontrollierbar an (siehe oben). Starke Kontraktionen, Wärmebildung. Kann zu Tod führen.

Muskelkrämpfe:

• Krämpfe, Spasmen der Muskulatur: APs mit hoher Frequenz • Auslösbar durch kurze, normale Willkürinnervation • Therapie: Magnesium

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6: Stunde: Pathologie II Reflex-Krankheiten:

• Segmentale Hypo- oder Areflexie. Schädigung der Afferenzen oder Zellkörper von Vorderhornzellen.

• Nicht segmental organisierte Hypo- oder Areflexie: Tumorkompression, Trauma, etc., die einene Nervenplexus befallen; sensomotorische Störungen

• Hyperreflexie: Funktionsstörungen in absteigenden Bahnen • Gesteigerter Flexorreflex: chronischen Läsionen im Rückenmark

Disinhibition:

• Strychnin Vergiftung: verhindert Glyzinbindung an Glyzinrezeptoren => simultane tetanische Kontraktionen von Agonisten und Antagonisten. Benzodiazepin als Antikonvulsivum eingesetzt.

• Tetanus (Wundstarrkrampf): Tetanus-Toxin (Clostridium tetani). In infizierte Wunden von Motoneuronen aufgenommen, retrograd transportiert, durch Transzytose in hemmende Interneurone transportiert. Schneidet VAMP2/Synaptobrevin (was ist das?), und blockiert die Glyzinfreisetzung. Muskelsteifheit, Muskelkrämpfe, Opistothonus. Therapie: Impfung mit inaktiviertem Toxin (Toxoid). Antibiotika, manchmal Beatmung notwendig.

Querschnittslähmung:

• Muskel caudal von Läsion sind glähmt und schlaff (Muskelhypotonie). Später kann sich das Rückenmark (in Grenzen) re-organisieren (neue Synapsen).

Schädigungen des Kleinhirns:

• Generell: siehe oben • Charcot-Trias Syndrom: Diplopie (Doppelbilder), Ataxie (Gleichgewichts- oder

Koordinationsstörungen), Dysarthrie (Sprechstörungen, Löwenstimme), Dysdiadochokinese (Unfähigkeit schnelle hintereinanderfolgende Bewegungen durchzuführen)

• Passiert bei akuter Alkoholintoxikation, bei Multipler Sklerose Morbus Parkinson:

• Siehe oben • Die letzten Arten von Parkinson-Forschung in Göttingen

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7: Stunde: Technologie Verschiedene Methoden, die für die Motorik Forschung eingesetzt werden:

• Elektrophysiologie: Einzelzellen, Muskel (EMG) • Fluoreszenzmikroskopie (z.B. FM dyes) • Calcium-basierte Fluoreszenz-Mikroskopie • Elektroenzephalogramm (EEG) • Bildgebende Verfahren für das Gehirn • Klinische Untersuchungen • Kraftmessungen

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Motorik

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Lehrbücher

Klinke/Pape/Kurtz/Silbernagl Physiologie Thieme, 2009 Kap. 17, 18, 22 Schmidt/Lang/Heckmann Physiologie des Menschen Springer, 2010 Kap. 13, 14, 15, 19

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1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 2. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 3. Stunde: Basalganglien 4: Stunde: Kleinhirn 5: Stunde: Pathologie: Erkrankungen der motorischen Einheit 6: Stunde: Pathologie (II) 7: Stunde: Technologie

Inhalt

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Stützmotorischen Zentren

Schmidt, pg 140, abb 7.9

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

MI = Primärer motorischer Kortex

SMA = Supplementär-motorische Rinde

PM = Prämotorische Rinde

SI = Primärer senso-motorischer Kortex

ASS CX = Parietaler Assoziationskortex

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Stützmotorischen Zentren

Schmidt, pg 140, abb 7.9

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

MI = Primärer motorischer Kortex

SMA = Supplementär-motorische Rinde

PM = Prämotorische Rinde

SI = Primärer senso-motorischer Kortex

ASS CX = Parietaler Assoziationskortex

Tractus rubrospinalis und Tractus reticulospinalis lateralis erregen Flexormotoneuronen und hemmen Extensoren.

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Stützmotorischen Zentren

Schmidt, pg 140, abb 7.9

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

MI = Primärer motorischer Kortex

SMA = Supplementär-motorische Rinde

PM = Prämotorische Rinde

SI = Primärer senso-motorischer Kortex

ASS CX = Parietaler Assoziationskortex

Tractus rubrospinalis und Tractus reticulospinalis lateralis erregen Flexormotoneuronen und hemmen Extensoren. Tractus vestibulospinalis und

Tractus reticulospinalis medialis erregen Extensormotoneuronen und hemmen Flexoren.

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Haltereflexe

Schmidt, pg 141, abb 7.10

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Haltereflexe

Schmidt, pg 141, abb 7.10

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Haltereflexe = Stehreflexe.

Gleichgewicht.

Informationen: vestibulären und visuellen Systeme, Halsmuskulatur (tonische Halsreflexe)

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Haltereflexe

Schmidt, pg 141, abb 7.10

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Haltereflexe = Stehreflexe.

Gleichgewicht.

Informationen: vestibulären und visuellen Systeme, Halsmuskulatur (tonische Halsreflexe)

Stellreflexe.

Aufrichtung der Körper (liegend => normal).

Informationen: vestibulären und visuellen Systeme, Halsmuskulatur (Hals-Stellreflexe)

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Lokomotion

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Komplexität von Beugereflex/Streckreflex

Klinke, pg 770, abb 23.7

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Methoden

Kandel, pg 739, Fig 37-1

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Rhytmische Aktivität, G. Brown um 1911

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Lamprey

Kandel, pg 745, 37-5

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Modelelemente

Kandel, pg 743, 37-4

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

FRA = Flexor Reflex Afferents

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Motor Patterns

Kandel, pg 746, 37-7

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Vorführender
Präsentationsnotizen
A variety of motor patterns in the absence of phasic sensory input to the spinal cord G = gastrocnemius, Q = quadriceps, ST = semitendinosus, LG = lateral gastrocnemius, EDB = extensor digitorum brevius, IP = iliopsoas, SART = sartorius, RF = rectus femoris
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Bewegungen

Kandel, pg 741, 37-2

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Schrittzyklus

Klinke, pg 771 abb 23.8A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Halbzentrenmodell der Lokomotion

Klinke pg 771 Abb 23.8B

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Propriozeption vs. Lokomotion

Kandel, pg 748, 37-8

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Vorführender
Präsentationsnotizen
Muscle spindels responsible!
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Propriozeption vs. Lokomotion

Kandel, pg 749, 37-9

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Reizung in Mittelhirn vs. Lokomotion

Kandel, pg 751, 37-11

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Sensorik vs. Lokomotion

Kandel, pg 752, 37-12

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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ZNS Kontrolle

Kandel, pg 750, 37-10

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

MRF = medial reticular formation

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Zusammenfassung

Stützmotorik Haltereflexe Stellreflexe Lokomotion: Rhythmusgenerator Lokomotion: Methoden Lokomotion: Hirnzentren

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1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 2. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 3. Stunde: Basalganglien 4: Stunde: Kleinhirn 5: Stunde: Pathologie: Erkrankungen der motorischen Einheit 6: Stunde: Pathologie (II) 7: Stunde: Technologie

Inhalt

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Multisensorische Konvergenz

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

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Absteigende motorische Bahnsysteme

Klinke, pg 776, abb 23.11

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Aufsteigende sensomotorische Bahnsysteme

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Zielbewegungen

Klinke, pg 778, abb 23.13

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Neuronale Aktivität während Fingerbewegung

Klinke, pg 780, 23.14

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Kortexorganisation

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Lamina I (Stratum moleculare): zellarm; hauptsächlich Fasern und vereinzelte Interneurone Lamina II (Stratum granulosum externum): kleinere bedornte Sternzellen Lamina III (Stratum pyramidale externum): kleinere Pyramidenzellen Lamina IV (Stratum granulosum internum): größere primärafferenten bedornten Sternzellen, die Projektionen aus anderen Hirnarealen enthalten. Lamina V (Stratum pyramidale internum): große Pyramidenzellen, die aus der Hirnrinde herausprojizieren Lamina VI (Stratum multiforme): verschiedene Pyramiden- und bedornte Sternzellen, sowie Interneurone.

Funktionelle Kortexorganisation

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

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Areale der motorischen Kortex

Klinke, pg 781, abb 23.15

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Areale der motorischen Kortex

Klinke, pg 781, abb 23.15

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Bewegungsprogramm durchgeführt

Bewegungen initiiert/geplannt

Bewegungsprogram erstellt

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Efferente Projektionen

Klinke pg 782, abb 23.16

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Nur 2% an Alpha-Motoneuronen

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Motorische Homunkulus

Klinke, pg 784, abb 23.17

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Präzisionsgriff

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

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Long-loop-reflexes

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

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Transkranielle Magnetstimulation

Schmidt, pg 156, abb 7.24

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Vorführender
Präsentationsnotizen
Wernicke-Mann-Gangbild
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Babinski-Reflex

Schmidt pg 135., abb 7.6A-B

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

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Zusammenfassung

Phasen von zielmotoriche Bewegungen Aufbau der Kortex Motorichen Kortex Der primäre motorische Kortex Prämotorische Rindenfelder Efferenzen Afferenzen

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1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 2. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 3. Stunde: Basalganglien 4: Stunde: Kleinhirn 5: Stunde: Pathologie: Erkrankungen der motorischen Einheit 6: Stunde: Pathologie (II) 7: Stunde: Technologie

Inhalt

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Basalganglien

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Basalganglien

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Programmierung komplexer Bewegungen Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern

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Basalganglien

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Programmierung komplexer Bewegungen Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern

Kortiko-thalamo-kortikale Rückkoppelungs-schleife (loop)

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Funktionelle Bildgebung

Schmidt, pg 151, abb 7.20

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

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Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Striatum

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Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Thalamus

Tonisch aktiv!

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Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Mittelhirn

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Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

D2 Rezeptoren (Adenilyl Cyclase Inhibition)

D1 Rezeptoren (Adenilyl Cyclase Aktivierung)

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Die Wege in Basalganglionen

Klinke, pg 788, abb 23.20 A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Direkter weg = Disinhibition = Aktivierung Thalamus/Kortex

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Prinzip der Disinhibition

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Prinzip der Disinhibition

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Prinzip der Disinhibition

Klinke, pg 789, abb 23.21

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Die Wege in Basalganglionen

Klinke, pg 788, abb 23.20 A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Indirekter weg = inhibition = Inaktivierung Thalamus/Kortex

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Die Wege in Basalganglionen

Klinke, pg 788, abb 23.20 A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Interner weg = ?

Inaktivierung? Aktivierung? Thalamus/Kortex

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Funktionelle loops (I)

Klinke, pg 790, abb 23.22

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Funktionelle loops (II)

Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, pg 790, abb 23.22

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Funktionelle loops (III)

Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, pg 790, abb 23.22

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Funktionelle loops (IV)

Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, pg 790, abb 23.22

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Wege: Parkinson

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Parkinson-Erkrankung (Parkinson’s Disease, 1817) Degeneration der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra. verlangsamte Bewegungen (Bradykinese), erhöhter Muskeltonus (Rigor), Ruhetremor, veränderte haltungsbezogene Reflexe

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Wege: Huntington

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Huntington-Erkrankung (Huntingtons’s Disease, 1872) Degeneration der GABA/Enkephalin Neurone im Striatum. Hyperkinese

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Wege: Ballismus

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Ballismus Schädigung des Nucleus Subthalamicus ~Wurfbewegungen

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Pathologie: Parkinson

Fibrils

PD

Healthy

α-synuclein – a common denominator of monogenic and idiopathic forms of PD

Loss of dopaminergic neurons from substantia nigra

Motor symptoms

http://img.medscape.com/ 4 µm

Lewy bodies

Spillantini et al., 1997

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

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Zusammenfassung

Basalganglien: Definition Transmittersysteme Anatomie Afferenzen Efferenzen Verschaltungswege Ruckkoppelungsschleifen Pathologie

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1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 2. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 3. Stunde: Basalganglien 4: Stunde: Kleinhirn 5: Stunde: Pathologie: Erkrankungen der motorischen Einheit 6: Stunde: Pathologie (II) 7: Stunde: Technologie

Inhalt

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Kleinhirnanatomie

Klinke, pg 793, abb 23.23 A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Kleinhirnanatomie II

Klinke, pg 793, abb 23.23 B

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Kleinhirn Funktionelle Organisation (I)

Schmidt, pg 143, abb 7.12

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Okulomotorik Gleichgewicht

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Kleinhirn Funktionelle Organisation (II)

Schmidt, pg 144, abb 7.14

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Bewegungskommandos, Extremitäten, Mimik

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Kleinhirn Funktionelle Organisation (III)

Schmidt, pg 145, abb 7.15

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Bewegungsentwürfe

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Purkinje Zellen

Camillo Golgi

Fixierung (48 Stunden): 3% Kalium Bichromicum 10% Formalin Färbung (48 Stunden): 2% Silbernitrat Ergibt Silberchromat (Schwartz)

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Purkinje Zellen

http://www.google.de/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/15/PurkinjeCell.jpg&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/File:PurkinjeCell.jpg&h=715&w=611&sz=183&tbnid=zZA4OvCoDkkKSM:&tbnh=90&tbnw=77&prev=/search%3Fq%3Dcajal%2Bpurkinje%2Bcells%26tbm%3Disch%26tbo%3Du&zoom=1&q=cajal+purkinje+cells&usg=__Bo5UqEyEdBZhOq1W8GFJgLM3ncw=&docid=8hDzmKYXm_U9aM&sa=X&ei=VkntUJCDOpCPswaX-YGAAQ&ved=0CFsQ9QEwBA&dur=255

Santiago Ramon y Cajal

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Summation

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Kleinhirn Neuronen

Klinke, pg 795, abb 23.24 A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Kleinhirn Synapsen

Klinke, pg 795, abb 23.24 B

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Verschaltung der Kleinhirns

Schmidt, pg 146, abb 7.17

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

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Zerebellum vs. Stützmotorik

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Zerebellum vs. Zielmotorik

Klinke, pg 796, abb 23.25B

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Zerebellum vs. ballistische Bewegungen

Klinke, pg 796, abb 23.25C

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Motorisches lernen

Kandel, pg 666, fig 33-11

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Motorisches lernen

Kandel, pg 666, fig 33-11

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

z.B. Lidschlussreflex

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LTD

Klinke, pg 836, fig 25.13b

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Zerebellum vs. Störungen

Klinke, pg 797, Tab 23.2

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Zusammenfassung

Grobe Anatomie Funktionelle Anatomie Kleinhirnrinde Funktionen Motorisches Lernen Störungen

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1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 2. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 3. Stunde: Basalganglien 4: Stunde: Kleinhirn 5: Stunde: Pathologie: Erkrankungen der motorischen Einheit 6: Stunde: Pathologie (II) 7: Stunde: Technologie

Inhalt

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Neurogene vs. myopathische Krankheiten

Kandel, pg 697, abb 35-1

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Diagnose (Beispiel)

Kandel, pg 698, abb 35-2

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Symptome:

Muskelschwäche

Myotonie

Myalgie

Myoglobinuria

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Diagnose

Kandel, pg 700, Tab 35-1

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

DNA Analyse?

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Demyelinisierung (I)

Kandel pg 702, Fig 35-3

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Demyelinisierung (II)

Kandel pg 703, Fig 35-4

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Organisation des Skelletmuskels

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

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Muskeldystrophien

Kandel, pg 705, Tab 35-3

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Dystrophin

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Dystrophin

Kandel, pg 707, fig 35-6

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Amyotrope Lateralsklerose (ALS)

Motoneuronerkrankung (Absterben) • Muskelschwäche, Atrophie • Faszikulation (sichtbare! Zuckungen). • Fibrillation (nicht sichtbare Zuckungen) • Einbau zusätzlicher spannungs-gesteuerter Calcium- und Natrium-Kanäle im Muskel => Schrittmacherartige Aktivität • Hyperreflexie, vermehrten Sehnenreflexen • Dysarthria • Dysphagia • Keine Therapiemöglichkeit bekannt • Sehr wenige familiäre Fälle ((~5%), setwa 20% davon sind mit Mutationen in der Superoxide Dismuthse 1 (SOD1) assoziiert.

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Guillain-Barré Syndrom vs. Charcot-Marie-Tooth

Peripheren Nerven werden erkrankt. Guillain-Barré Syndrom • Autoimmunantwort, oft nach Atemwegsinfektionen • Auto-Antikörper • Therapiemöglichkeit: Plasmapherese Charcot-Marie-Tooth • Diabetes, Vitamin-Mangel (B12, Thiamin) • Blei • Alkohol • Karzinom • Immunerkrankungen

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Maligne Hyperthermie

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Mutation in den Ryanodinrezeptoren • Unter Narkose steigt Ca2+ unkontrollierbar an. • Kontraktionen, Wärmebildung, eventuell Tod.

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Muskelkrämpfe

Krämpfe, Spasmen der Muskulatur • APs mit hoher Frequenz • Therapie: Magnesium

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Zusammenfassung

Erkrankungen der motorischen Einheit -der Motoneurone

-der peripheren Nerven

Muskeldystrophien

Maligne Hyperthermie Muskelkrämpfe

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1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 2. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 3. Stunde: Basalganglien 4: Stunde: Kleinhirn 5: Stunde: Pathologie: Erkrankungen der motorischen Einheit 6: Stunde: Pathologie (II) 7: Stunde: Technologie

Inhalt

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Reflex-Krankheiten

Reflex-Krankheiten: •Segmentale Hypo- oder Areflexie. Schädigung der Afferenzen oder Zellkörper von Vorderhornzellen. •Nicht segmental organisierte Hypo- oder Areflexie: Tumorkompression, Trauma, etc., die einene Nervenplexus befallen; sensomotorische Störungen •Hyperreflexie: Funktionsstörungen in absteigenden Bahnen •Gesteigerter Flexorreflex: chronischen Läsionen im Rückenmark

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Disinhibition

Disinhibition: •Strychnin Vergiftung: verhindert Glyzinbindung an Glyzinrezeptoren => simultane tetanische Kontraktionen von Agonisten und Antagonisten. Benzodiazepin als Antikonvulsivum eingesetzt. •Tetanus (Wundstarrkrampf): Tetanus-Toxin (Clostridium tetani). In infizierte Wunden von Motoneuronen aufgenommen, retrograd transportiert, durch Transzytose in hemmende Interneurone transportiert. Schneidet VAMP2/Synaptobrevin (was ist das?), und blockiert die Glyzinfreisetzung. Muskelsteifheit, Muskelkrämpfe, Opistothonus. Therapie: Impfung mit inaktiviertem Toxin (Toxoid). Antibiotika, manchmal Beatmung notwendig.

Querschnittslähmung: •Muskel caudal von Läsion sind gelähmt und schlaff (Muskelhypotonie). Später kann sich das Rückenmark (in Grenzen) re-organisieren (neue Synapsen).

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1. Molecular mechanisms of α-synuclein (α-syn) related toxicity

2. New model systems and imaging approaches

3. Neuroprotective strategies and translation

What and why?

When and where?

Diagnosis/ Intervention

The research topics of C2

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Vorführender
Präsentationsnotizen
The focus of the C2 area is to understand the folding and aggregation properties of a-synuclein to gain insight into the pathogenesis. Disease models and imaging approaches are developed in order to systematically test hypotheses generated from investigations with structural biology, biochemistry and functional studies. When and where is pathology in neurons initiated in models of aggregopathies The findings from these studies help us to design therapeutic avenues based on new drugs or gene therapy to protect PD affected dopaminergic neurons from cell death and delay their loss of functionality. In these studies we make extensive use of the two platforms that provide non-human primate models and viral vectors.
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Partially folded monomer

Destabilized monomer

A30P, A53T Cu(II)

polyamines

Dimer

400 Å

Pathogenesis

Toxic Oligomers? Non-toxic oligomers

Tool compound & Therapeutic

Fibrillar Forms

Lamberto et al., PNAS, 2009; Karpinar et al., EMBO J, 2009

Lashuel et al., 2002

Toxic α-syn species, tool compounds/potential therapeutics

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Vorführender
Präsentationsnotizen
One of the outstanding questions in the asynuclein field is what is the toxic species. Using powerful structural approaches, CNMPB groups are making major contributions to the characterization of the different intermediates which are formed. Importantly, we have recently developed a small molecule which is capable of promoting the formation of non-toxic oligomers. Thus, we are using this compound as a tool compound and also as a potential lead molecule for future therapeutic intervention.
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Sumo +

Sumo -

α-syn ON α-syn OFF

Sumoylation reduces fibril formation

Sumo +

Sumo -

Why?

Sumo + Sumo -

In the test tube

In yeast

In the rat brain

Krumova et al., JCB, 2011

α-syn post-translational modifications: Sumoylation prevents toxicity

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Vorführender
Präsentationsnotizen
We are using different approaches to understand why a-syn causes toxicity in different systems. As an example, we recently found that sumoylation, a post-translational modification, reduces a-syn fibril formation in the test tube. Importantly, it prevents a-syn toxicity in yeast cells and prevents a-syn-induced TH-cell loss in the mammalian brain.
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α−syn-BiFC system

Imm

uno-EM

Where? Advanced imaging approaches

STED (in N2A cells)

Outeiro et al., 2008

α-syn oligomers

300 nm

mitochondria α-syn

Probing structure, localization and toxicity of a-syn

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Vorführender
Präsentationsnotizen
At the CNMPB we are exploring different advanced imaging approaches to ask not only why but also WHERE in the cell does a-syn cause problems. In particular, we are using bimolecular fluorescence complementation to observe where a-syn dimers accumulate and how we can interfere with their formation; we are using Immuno-EM to understand precisely where a-syn is in the cell (here we can see a-syn at the mitochondrial membrane); and we are using STED microscopy to determine the localization of different a-syn species within the cell. Here we observe co-localization with SNAP-25, a marker for endosomal compartments.
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Platforms: I) non-human primate

models II) viral vectors

• Non-invasive optical sensors (neuronal physiology) • In vivo STED microscopy • SPECT (functional whole brain imaging) • MRI and fMRI

When and where?

DAT scan 2-photon microscopy

fMRI

Advanced imaging approaches in vivo

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Vorführender
Präsentationsnotizen
Progression of protein aggregation and dynamics of resulting subcellular pathophysiology are best studied in living specimen, avoiding tissue fixation artifacts and allowing to dynamically observe development and progression of neuropathology Invertebrate models: Cellular data will be correlated with behavioural tests to determine the effect of pre-degenerative lesions on the functional phenotype of the whole animal. Mammalian models: correlate sub-cellular data with ultra-structural investigations (HPF-EM) and electrophysiology Progression of protein aggregation and dynamics of resulting subcellular pathophysiology are best studied in living specimen, avoiding tissue fixation artifacts and allowing to dynamically observe development and progression of neuropathology. Non-invasive optical sensor technology is idealy suited as a read-out of cellular physiology, allowing to qualitatively and quantitatively assess dynamics and functionality of sub-cellular organelles, ion and 2nd messenger homeostasis, redox potential, protein quality control etc. Co-expression of disease-relevant proteins with genetically encoded, organelle-specific fluorescent sensors will allow an unprecedented read-out of essential neuronal parameters affected by the pre-degenerative impact of -Synuclein, Tau, their mutants, and modifiers. e.g to follow degeneration of the nigro-striatal system in rats and primates This innovative topic will thus combine two strenghts of the CMPB, namely complementary animal models of disease and state-of-the-art optical imaging developed by the Excellence Cluster „Microscopy at the Nanometer Range“. availability of behavioural tests not practicable in rodents and acceptance as pre-clinical therapy model closely related to humans we aim to establish marmosets as animal model for PD. Optical methods allow for “online” monitoring of patho-physiology in living cells / tissues Rationale: Detect early patho-physiological events preceding neurodegenration >>> quantify sub-cellular ion leakages e.g. due to pore formation >>> follow mitochondrial dynamics (fusion / fission/transport) >>> quantify neurotransmitter release and re-uptake >>> assess protein folding control mechanisms
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How is α-syn transmitted between cells? • Cell death • Cell-cell contacts – nanotubes • Exosomes

Braak et al., 2004

Spreading of Lewy body pathology (Braak Staging)

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Vorführender
Präsentationsnotizen
Another central idea in the field is that of the spreading of LB pathology throughout the organism and, in particular within the brain. This stems from the work of Braak and many other pathologists. At the CNMPB we are also strongly committed to addressing this and we are investigating how a-syn is transmitted between cells. We are currently testing whether extracellular a-syn can actually be used as a biomarked in PD – next slide.
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Diagnosis

PD+

Control

Control CSF

PD+ CSF

500 nm

Automated STED image acquisition and analysis STED imaging of α-syn in the CSF as a biomarker

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Vorführender
Präsentationsnotizen
Importantly, we are starting to use automated STED imaging to detect a-syn in the CSF of PD patients and controls and found this can be a powerful approach for diagnosis. We hope to further develop the technology to use this as a a biomarker for PD.
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Toxic Oligomers?

400 Å

Non-toxic oligomers

Tool compound & Therapeutic

A30P mouse

A30P mouse: fewer aggregates

Intervention

What?

DMSO anle 138b

Fibrillar Forms

Lashuel et al., 2002

Modulating toxic α-syn species using tool compounds: Potential therapeutics

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

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Zusammenfassung

Reflex-Krankheiten Disinhibition Querschnittslähmung Schädigungen des Kleinhirns Morbus Parkinson

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1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 2. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 3. Stunde: Basalganglien 4: Stunde: Kleinhirn 5: Stunde: Pathologie: Erkrankungen der motorischen Einheit 6: Stunde: Pathologie (II) 7: Stunde: Technologie

Inhalt

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Elektrophysiologie

Del Castillo and Katz, J Physiol, 1955; Rizzoli and Betz, Science, 2004

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Elektrophysiologie

Bigland-Ritchie

Bigland-Ritchie et al., J Physiol, 1982

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EMG

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FM 1-43 + +

FM 1-43

Rizzoli et al., Cold Spring Harbor, 2003

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FM in vivo

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Denker et al., J Physiol, 2009

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Rapid dissection

Fixation

Photo-oxidation Free

behavior EM

processing

FM 1-43

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

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A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

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A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

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A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

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Christoph Körber

Heinz Horstmann

Thomas Kuner

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

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A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

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Denker et al., PNAS, 2011a

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles Locust neuromuscular junction… in pretty stressed locusts

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Calzium

Rizzoli and Betz, J Neurosci, 2002

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EEG

Schmidt, pg 159, abb 7.26

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

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Elektrophysiologie (in vivo)

Kandel, 776, 38-21

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Elektrophysiologie (in vivo)

Kandel, 777, 38-22

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Bildgebende Verfahren für das Gehirn Funktionelle Magnetresonanztomographie = fMRI (fMRT)

BOLD = Blood Oxygen Level Dependent

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Bildgebende Verfahren für das Gehirn

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Bildgebende Verfahren für das Gehirn

Cormack, Science, 1980

Computer Tomographie (CT)

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Klinische Untersuchungen

Kandel, pg 666, fig 33-11

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

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Zusammenfassung

Elektrophysiologie: Einzelzellen, Muskel (EMG) Fluoreszenzmikroskopie (z.B. FM dyes) Calcium-basierte Fluoreszenz-Mikroskopie Elektroenzephalogramm (EEG) Bildgebende Verfahren für das Gehirn Klinische Untersuchungen Kraftmessungen