Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormontherapie bei ... · Phase III-Studie Radiotherapie...

Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie

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Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormontherapie

bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie wegen Prostatakarzinom

Eine prospektive multizentrische Phase III-Studie

R.Schwarz *, W.Alberti *, P.Hammerer ** und H.Huland **

* Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie ** Klinik und Poliklinik für Urologie

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Studienprotokoll

Fassung vom 20.6.2001

Aktiviert am 14.5.2001

Studie der ARO Nr. 00/01

(Votum vom 4.5.2000)

Studie der AUO Nr. AP 26 / 99 (Votum vom 23.11.1999)

Verantwortlicher Studienleiter:


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Dr. R. Schwarz Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg Tel. 040 42803 6139 Studienleitung: Prof. Dr. W. Alberti Dr. R. Schwarz Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg Tel. 040 42803 6139 Prof. Dr. H. Huland Priv. Doz. Dr. P. Hammerer Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg Tel. 040 42803 2442 Protokollkomitee: Strahlentherapie: Prof. Dr. W. Alberti Dr. R. Schwarz Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Medizinische Physik: Prof. Dr. R. Schmidt Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie


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Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Urologie: Prof. Dr. H. Huland Priv. Doz. Dr. P. Hammerer Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Medizinische Biometrie: Dr. H.-H. Dubben Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Dr. A. Hinke WiSP Wissenschaftlicher Service Pharma Karl-Benz-Str. 1 40764 Langenfeld Lebensqualität: Dr. R. Galalae Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

Meldung der Patienten an und Randomisation durch WiSP Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH Dr. Axel Hinke Karl-Benz-Str. 1 40764 Langenfeld

Tel. 02173853130 Fax: 021738531311


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Wichtige Telefon- und Faxnummern für alle Fragen der Studie Dr. Rudolf Schwarz und Prof. Dr. W. Alberti Tel.: 040 42803 6139 Fax.: 040 42803 5192


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Gliederung Kurzfassung der Studie

1 Einleitung und Begründung der Studie

1.1 Allgemeiner Hintergrund

1.2 Strahlentherapie bei ansteigendem PSA nach radikaler Prostatektomie

1.3 Kombination einer Strahlentherapie mit einer Hormontherapie

1.4 Rationale der Studie

2 Ziele der Studie

2.1 Hauptfragestellung

2.2 Nebenfragestellung

2.3 Endpunkt der Studie

3 Studienübersicht

3.1 Schema der Studie

3.2 Identifikation der Behandlungsgruppen

3.3 Blindbedingungen

3.4 Stratifikation

4 Studienpopulation

4.1 Allgemeine Beschreibung

4.2 Einschlußkriterien

4.3 Ausschlußkriterien


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5 Diagnostik

5.1 Eingangsuntersuchungen

5.2 Untersuchungen während der Strahlentherapie

5.3 Nachsorgeuntersuchungen

6 Patientenaufnahme und Dokumentation

6.1 Aufklärung des Patienten

6.2 Registrierung

6.3 Randomisation

6.4 Dokumentation

6.5 Abbruchkriterien der protokollgemäßen Behandlung

6.6 Weiterführung der Behandlung bei Tumorprogression

7 Therapie

7.1 Arm A Radiotherapie

7.2 Arm B Radiotherapie und Hormontherapie

7.3 Supportivtherapie

8 Statistik

8.1 Zielkriterium (primärer Endpunkt)

8.2 Sekundäre Endpunkte

8.3 Hypothesen

8.4 Klinisch relevante Differenz

8.5 Ausfallrate

8.6 Statistische Fehlerwahrscheinlichkeiten

8.7 Statistische Methodik

8.8 Benötigter Stichprobenumfang


7

8.9 Stratifizierung und Randomisierung

8.10 Datenverarbeitung, Dokumentation und biometrische Betreuung

(Monitoring)

9 Versicherungsschutz

10 Ethik-Kommisssion

11 Zeitplan und Überwachung

11.1 Beginn der Studie

11.2 Voraussichtliche Dauer der Studie

11.3 Begleitende Dateninspektion und Qualitätssicherung

11.4 Kriterien für einen vorzeitigen Studienabbruch

11.5 Vorgehen nach Endauswertung der Daten

12 Förderung der Studie

13 Studienteilnehmer

14 Literaturverzeichnis

15 Anhang

Dokumentationsleitschiene

Dokumentationsbögen

Andere Anlagen


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1 Einleitung und Begründung der Studie

1. Allgemeiner Hintergrund

Das Prostatakarzinom ist die beim Mann am häufigsten diagnostizierte maligne

Erkrankung. Die radikale Prostatektomie stellt in den Frühstadien der Erkrankung eine

kurative Therapie mit hoher Erfolgsrate dar (Huland 1991). Nach Angaben der

Deutschen Gesellschaft für Urologie (1999) werden in der Bundesrepublik Deutschland

zur Zeit ca. 10 000 Patienten mit Prostatakarzinom pro Jahr mit einer radikalen

Prostatektomie behandelt. Der Anteil von Patienten mit biochemischem Rezidiv wird auf

30% aller operierten Patienten und der Anteil von Patienten mit einem lokalen Rezidiv

wird auf 15% aller Operierten geschätzt.

Der PSA-Wert im Serum ist ein wichtiger prognostischer Parameter zur

Verlaufsbeurteilung nach radikaler Prostatektomie (Partin et al.1994). Nach radikaler

Prostatektomie ist ein Absinken der PSA-Werte auf 0,0 ng/ml zu fordern (Oesterling

1991, Partin 1993, Bostwick 1994, Ferguson und Oesterling 1994, Oesterling 1995).

Lange et al. (1988) haben die Beziehung zwischen dem absoluten PSA-Wert 3 bis 6

Monate nach radikaler Prostatektomie und dem weiteren Krankheitsverlauf untersucht.

Bei Männern mit PSA-Werten im Serum von 0,3 ng/ml oder weniger trat in nur 9% zu

einem späteren Zeitpunkt ein Rezidiv auf. Alle Männer mit postoperativen PSA-Werten

von >0,3 ng/ml zu dem genannten Zeitraum entwickelten später ein Rezidiv.

Postoperativ werden regelmäßige PSA-Kontrollen empfohlen, wobei von vielen

Arbeitsgruppen zusätzliche therapeutische Maßnahmen erst bei Anstieg der PSA-Werte

erfolgen. Dadurch sollen vielen Patienten möglicherweise unnötige adjuvante

Therapiemaßnahmen erspart werden.


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Alternativ kann eine adjuvante Strahlentherapie erfolgen. Der Wert einer solchen

adjuvanten Radiotherapie nach radikaler Prostatektomie bei Vorliegen von

Risikofaktoren wird derzeit durch die Studie ARO 96-2 untersucht.

Die PSA-Serumkonzentration stellt nach radikaler Prostatektomie einen hochsensitiven

Parameter für die Verlaufsbeurteilung dar. Ein Anstieg kann einem klinisch

nachweisbaren Lokalrezidiv oder einer Metastasierung um Monate bis Jahre

vorausgehen (Partin et al. 1993). Zwischen isoliertem PSA-Anstieg und der klinischen

Manifestation eines Rezidivs können zwischen 3 und 7 Jahren vergehen ( Partin et al

1993, Montie et al. 1994 und Paulson et al. 1994). Nach radikaler Prostatektomie von

T1- oder T2-Tumoren tritt bei 23% der Patienten ein isolierter PSA-Anstieg, bei 4% ein

histologisch nachweisbares Lokalrezidiv und bei 7% ein systemisches Rezidiv auf

(Walsh et al 1994).

Erhöhte PSA-Werte nach radikaler Prostatektomie ohne Erreichen des Nullbereiches

der jeweilig verwendeten Assays sind zumeist Ausdruck von lokalem Resttumor bzw.

einer bereits manifesten Metastasierung und damit einer ungünstigen Prognose. Kommt

es später als 6 Monate nach radikaler Prostatektomie zu einem Wiederanstieg des PSA

aus dem Nullbereich, ist dieses in der Mehrzahl der Fälle Ausdruck eines Lokalrezidivs,

seltener einer Metastasierung. Eine sichere Differenzierung zwischen Lokalrezidiv oder

Metastasierung als Ursache eines PSA-Anstiegs ist jedoch nicht möglich.

Es wird diskutiert, ob die Geschwindigkeit des PSA-Anstiegs einen Rückschluß auf die

Ursache zuläßt. Eine Verdoppelung des PSA-Wertes innerhalb von 6 Monaten weist

eher auf eine Metastasierung hin (Danella et al. 1993, Trapasso et al. 1994 und Fowler

et al. 1995). Nach Partin et al. (1993,1994) ist eine Anstiegsgeschwindigkeit des PSA

aus dem Nullbereich von ≤ 0,75 ng/ml innerhalb von 6 Monaten am ehesten durch ein

Lokalrezidiv bedingt. Die Verwendung ultrasensitiver Immunoassays kann das Rezidiv

noch früher als die Standardverfahren anzeigen, so daß eine kurative Therapie früher

erfolgen kann (Vessella und Lange 1993, Klee et al. 1994, Huland und Haese 1995).


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Der frühe Nachweis eines erhöhten PSA ist Ausdruck einer noch geringen

Tumormasse. Für einige Patienten konnte gezeigt werden, daß bei isoliertem PSA-

Anstieg und "wait and see"-Strategie über 3 Jahre und länger kein manifester Tumor

aufgetreten ist.

Nach Frazier et al. (1993 ) stellt ein isolierter PSA-Anstieg keine Indikation zur

therapeutischen Intervention dar.

Myers et al. (1992) konnten zeigen, daß bei Patienten im Stadium D 1 nach radikaler

Prostatektomie die frühzeitige adjuvante Hormontherapie zu einer Verlängerung des

Intervalls bis zur Tumorprogression führt.

Durch Reduktion der intrazellulären Konzentration von Dihydrotestosteron (DHT) wird

eine Volumenreduktion des Prostatakarzinoms in ca. 80-90% der Patienten erreicht.

Etwa 95% des zirkulierenden Androgens tritt im Serum als Testosteron auf, das in den

Leydigzellen des Hodens gebildet wird. Es wird in der Prostatazelle mit Hilfe des

Enzyms 5-alpha-Reduktase in DHT umgewandelt. Die Testosteronproduktion im Hoden

wird durch das Gonadotropin-luteinisierende Hormon der Hypophyse (LH) reguliert. Die

Steuerung des LH erfolgt durch das Luteinisierungshormon/ Releasinghormon LH/RH,

das im Hypothalamus gebildet wird. Es stehen verschiedene Methoden der

antiandrogenen Hormontherapie zur Verfügung. Durch die bilaterale Orchiektomie kann

schnell ein Absinken der Serum-Testosteron-Konzentration erzielt werden.

Alternativ kann durch die Gabe von LH/RH-Analoga die Gonadotropinfreisetzung an der

Hypothalamus/ Hypophysenachse gehemmt werden. Durch die Kombination der Gabe

von LH/RH-Analoga mit Antiandrogenen wird die komplette Androgenblockade erreicht

(Labrie 1983). Durch die antiandrogene Behandlung kann ein Absinken des PSA-

Wertes erzielt werden. Allerdings stellt diese Behandlungsform lediglich eine palliative

Therapie dar, da es im weiteren Verlauf durch Selektion von hormonrefraktären

Tumorzellen und durch Dysregulation der Apoptose zur Entwicklung einer

androgenunabhängigen und endokrin nicht mehr behandelbaren Situation kommt. (Oh


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und Kantoff 1998). Diese Situation ist durch einen sekundären PSA-Anstieg

gekennzeichnet, bevor ein lokaler oder systemischer Progreß eintritt.

1.2 Strahlentherapie bei steigendem PSA nach radikaler Prostatektomie

Als einzige kurative Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg wird die Radiotherapie

empfohlen, sofern Metastasen ausgeschlossen wurden. Man geht bei diesem Konzept

von einem kleinen, klinisch und mit bildgebenden Verfahren nicht nachweisbarem

Lokalrezidiv als Ursache des isolierten PSA-Anstiegs aus. Ergebnisse der

Radiotherapie bei isoliertem PSA-Anstieg wurden von mehreren Arbeitsgruppen

publiziert ( s. Tab. 1)

Die Mehrzahl der Patienten wurde im Bereich der Prostataloge bestrahlt, ohne daß eine

zusätzliche Hormonbehandlung erfolgte (Stamey et al. 1987, Keisch et al. 1990,

Hudson und Catalona 1990, McCarthy et al.1994 , Wu et al. 1995, Morris et al. 1995,

Coetzee et al. 1996, Schild 1996, Zelefsky et al. 1997, Cadeddu et al 1998 ). Bei einem

Teil dieser Patienten erfolgte eine Bestrahlung des kleinen Beckens unter Einschluß der

Prostataloge und der pelvinen Lymphabflußwege mit einem Boost auf die Prostataloge

(Lange et al. 1990, Link et al. 1992, Kaplan und Bagshaw 1992, Eulau 1998).

Die verwendeten Gesamtdosen zur Bestrahlung betrugen 60 bis 70 Gy. Die Rate von

anhaltenden Remissionen des PSA-Wertes wurde in allen 14 Studien mit zwischen

20% und 83% nach 4 Monaten bis 86 Monaten angegeben.

Eulau et al. (1998) vergleichen die Ergebnisse nach alleiniger Radiotherapie mit der

kombinierten Therapie (Radiotherapie plus zeitlich limitierte Hormonbehandlung) bei

Patienten nach radikaler Prostatektomie. Es gingen Patienten mit adjuvanter

Bestrahlung nach radikaler Prostatektomie bei Vorliegen von Risikofaktoren, einem

isolierten PSA-Anstieg oder einem nachgewiesenen Lokalrezidiv in die Analyse ein. Bei


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den Ergebnissen wird nicht zwischen diesen drei Indikationen unterschieden. Die

Ergebnisse bei kombinierter Therapie

waren nach 5 Jahren für die biochemische Rezidivfreiheit ( 56% versus 27%, p=0,004)

und die klinische Rezivfreiheit ( 100% versus 70%, p=0.014) signifikant besser als bei

alleiniger Bestrahlung. Eine multivariate Analyse zeigte für die biochemische

Rezidivfreiheit die kombinierte Therapie als einzigen Prognosefaktor. Die Autoren

sprechen sich für eine Radiotherapie und vorübergehende Androgenblockade aus.

Der Consensus Panel der American Society for Therapeutic Radiology and Oncology

(1999) kommt u.a. zu folgenden Schlussfolgerungen:

1. Bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie ist durch eine Bestrahlung

in ca. 70% der Fälle eine komplette PSA-Remission zu erreichen. Es ist keine definitive

Aussage möglich, wie lange und bei wieviel Prozent der Patienten eine komplette

Remission anhält.

2. Die Höhe des PSA-Wertes zum Zeitpunkt der Radiotherapie ist für das Ergebnis der

Behandlung von prognostischer Relevanz. Der nach den beim Konsensus präsentierten

Daten erkennbare Trennwert für eine günstigere Prognose liegt bei 1,5 ng/ml.

3. Derzeit sind keine weiteren prognostischen Faktoren bei Patienten mit isoliertem

PSA-Anstieg erkennbar.

4. Das Panel empfiehlt für die Bestrahlung eine Gesamtdosis von etwa 64 Gy oder

etwas mehr bei konventioneller Einzeldosis (1,8 Gy oder 2 Gy) und Fraktionierung.

5. Es gibt keinen festen Stellenwert für eine kombinierte Radiotherapie und

Hormontherapie in dieser Situation. Der zusätzliche Einsatz der Hormontherapie sollte

Gegenstand von Studien sein.

Die vorliegende Studie erfüllt diese Empfehlungen und Forderungen des Consensus

Panels. Eine ähnliche, von der RTOG aufgelegte Studie (Protokoll 96-01) rekrutiert

Patienten mit PSA-Werten bis 4,0 ng/ml, sie erfasst nach aktuellem Wissensstand

Patienten mit signifikant schlechterer Prognose und unterscheidet sich somit vom


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vorliegenden Protokoll. Zusammenfassend existiert derzeit zu der vorliegenden Studie

mit strenger Patientenselektion kein Konkurrenzprotokoll in Europa und den USA.

Lange et al. 1990,Hudson und Catalona 1990, Link et al. 1992, Kaplan und Bagshaw

1992, Wu et al. 1995, Zelefsky et al. 1997, Schild 1996). Lange et al. (1990), Kaplan

und Bagshaw (1992), Wu et al. (1995) und Zelefsky et al. (1997) machten Angaben zur

Toxizität. Sie beobachteten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Hudson und

Catalona (1990) berichten bei 21 behandelten Patienten über je einem Fall rektaler

Schmerzen, einer rektalen Blutung oder einer Inkontinenz. Link et al. (1992) berichten

bei 25 behandelten Patienten über eine Proktitis in drei Fällen sowie eine Cystitis in

zwei Fällen. Schild et al. (1996) beobachteten eine Proktitis, die eine Laserbehandlung

erforderlich machte, und zwei Fälle einer Inkontinenz bei insgesamt 73 behandelten

Patienten.


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Tabelle 1: Literaturübersicht zur Radiotherapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie Erstautor (Jahr)

Zahl der Patienten

Stadien Gesamt-dosis (Gy)

PSA-Ansprechen Nachbeobachtungszeit Ergebnis

Nebenwirkungen

Stamey (1987) 6 A (1), B (1), C (2), D1 (2)

60 in 5/6 Fällen PSA nicht nachweisbar

4-44 Monate mit NED * k.A.

Lange (1990) 29 B (9), C (13), D1 (7)

45 , kl.Becken, 60 Boost

in 11/29 Fällen bei letzter Nach-untersuchung PSA nicht nachweisbar

26/29(90%) hatten NED mit 1-23 Monaten

Keine signifikanten Komplikationen

Keisch (1990) 10 B (2), D (8) 60 in 5/10 im Verlauf PSA nicht nachweisbar

3-43 Monate, keine weiteren Angaben

k.A.

Hudson (1990) 21 B (4), C (15), D1 (2) 60 in 6 von 21 Fällen im Verlauf PSA nicht nachweisbar

14/21(67%) hatten NED mit 6-30 Monaten

Rektale Blutung (1),rektale Schmerzen (1), Inkontinenz(1)

Link (1992)

25 C (17), D1 (8) 54-70 , in wenigen Fällen Becken-RT

in 8/25 Fällen im Verlauf PSA nicht nachweisbar

16/25 (64%) hatten NED mit 17-38 Monaten

Leichte Proktitis: (3); Cystitis(2 )

Kaplan (1992) 39 C (31), D1 (8) 45 Becken, 64-70 Boost

in 17/39 Fällen im Verlauf PSA nicht nachweisbar

30/39 (77%) hatten NED mit mittlerer Nachbeobachtung von 26 Monaten

Keine schweren Nebenwirkungen

McCarthy (1994)

37 B (11), C (26) 60 in 20/37 im Verlauf PSA nicht nachweisbar

8-56 Monate,, im Median 33 Monate

k.A.


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Erstautor (Jahr)

Zahl der Patienten

Verteilung der Stadien RT-Gesamt-dosis (Gy)

PSA-Ansprechen Beobachtungszeit und Ergebnis

Nebenwirkungen

Wu (1995)

53 B (4), C (46), D1 (3) 61,2 in 16/53 Fällen im verlauf PSA nicht nachweisbar

Ein Lokalrezidiv, in 7 Fällen Fernmetastasen med.Nachbeobachtung 15 Monate

Keine schweren Nebenwirkungen

Morris (1995)

30 Alle Tumoren Stadium B oder C

60-64 in 51% PSA im Verlauf stabil oder nicht nachweisbar

Mediane Nachbeobachtung von 26 Monaten

k.A.

Coetzee (1996)

15 C (15) 66-70 in 3/15 Fällen im Verlauf PSA<0.5

- k.A.

Zelefsky (1997)

28 nicht aufgeschlüsselt für diese Subgruppe

64 median 24 Monate im Median (6-66 Mon.)

66% nach 2 Jahren ohne PSA-Anstieg

Urethrastriktur (1)

Cadeddu (1998)

57 T1c (3), T2a (29), T2b (22), T2c (3)

64 3,2 Jahre im Mittel 15/57 (26%) im Verlauf ohne PSA-Anstieg

k:A.

Eulau (1998) 52 (105*) k.A: 60-70 k.A. RT-Gruppe 4,7 J. RT-Horm.Gruppe 3,1 J. 5 J. Biochem.Kontrolle 34%, Überleben 92%, Lokale Kontr. 77% Sign.Vorteil für kombinierte Therapie

k.A.

Schild (1998)

73 B (18), C (55) 60-68,4 in 49% PSA<=0.3 im Verlauf

Ein Lymphknoten-rezidiv, eine Metastasg. 5-86 Monate, im Median 37 Monate

Proktitis(1) (Lasertherapie), leichte Prokti-tiden (2) Inkontinenz (2)

* k.A. = keine Angabe


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Die Indikation zur Strahlentherapie war unterschiedlich. Zum Teil wurden Patienten mit

ungünstiger Prognose behandelt, deren PSA-Werte nach radikaler Prostatektomie nicht

in den Nullbereich absanken, oder deren PSA-Anstieg noch während der ersten 6

Monate nach Operation erfolgte. Letzteres ist eher auf eine lymphogene und/oder eine

Fernmetastasierung zurückzuführen . Vielfach ist die Nach-beobachtungszeit zu kurz,

so daß eine endgültige Bewertung der Ergebnisse nicht möglich ist.

Zum Ausschluß einer subklinischen Metastasierung müssen die Patienten nach der

Operation PSA-Werte im Nullbereich aufweisen und der isolierte PSA-Anstieg sollte

frühestens 6 Monate nach der Operation nachweisbar sein. Patienten mit einem

Lokalrezidiv als Ursache des PSA-Anstiegs können von der lokalisierten Bestrahlung als

kurativer Maßnahme langfristig profitieren (D´Amico et al 1996).

Die Daten von Anscher et al. (1989) sprechen für einen frühzeitigen Einsatz der

Radiotherapie einer Hormontherapie. Von 32 Patienten mit histologisch gesicherten

Lokalrezidiven nach radikaler Prostatektomie wurden jeweils 16 Patienten mit einer

lokalen Bestrahlung der Prostataloge bis 65 Gy oder einer Hormontherapie behandelt.

Eine lokale Kontrolle konnte durch Bestrahlung in 14 von 16 Fällen erreicht werden,

während 7 von 16 Patienten durch die Hormontherapie lokal kontrolliert werden

konnten. Das erkrankungsspezifische Überleben differierte nicht signifikant. Patienten

mit einer okkulten Metastasierung können von einer Bestrahlung nicht profitieren.

Bei einem okkulten Lokalrezidiv und einer Metastasierung kann die lokale Bestrahlung

einen Tumorprogress im Bereich der Prostataloge verhindern. Dieses kann sich auf die

Lebensqualität positiv auswirken, auch wenn der weitere Krankheitsverlauf durch die

Metastasierung bestimmt wird. Eine alleinige antiandrogene Behandlung führt zwar zu

einer Senkung der PSA-Werte, stellt jedoch langfristig eine palliative Behandlung dar,

da sich im weiteren Verlauf hormonrefraktäre Tumorzellklone durchsetzen.Dieses zeigt


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sich zunächst als sekundärer PSA-Anstieg , bevor ein lokaler oder systemischer

Progreß eintritt.

1.3 Kombination einer Strahlentherapie mit einer Hormontherapie

Strahlenbiologische Untersuchungen, retrospektive Analysen und randomisierte Studien

konnten belegen, daß die Ergebnisse der Radiotherapie beim Prostatakarzinom durch

eine zusätzliche Hormonbehandlung verbessert werden können.

Experimentelle Untersuchungen am androgenabhängigen Dunning R3327-G-Tumor

und dem Shionogi-Tumor konnten zeigen, daß die Dosis, mit der eine Kontrolle bei 50%

der in vivo Tumoren erreicht werden kann, signifikant gesenkt werden kann, wenn vor

der Bestrahlung eine Androgenablation erfolgte (Zietman et al.1997 A, Zietman et

al.1997 B, Nakfoor et al.1995).

Untersuchungen von Pollack et al. (1997) und Lim Joon et al. (1997) am Dunning

R3327-G-Tumor der Ratte konnten belegen, daß die Kombination einer 3 Tage vor der

Bestrahlung durchgeführten Androgenablation und die Bestrahlung zu einem

supraadditiven Effekt am Tumor führen. Die zeitgleich zur Bestrahlung durchgeführte

Hormontherapie führte zu keinem supraadditivem Effekt. Diese Ergebnisse sprechen für

die neoadjuvante Durchführung der Hormontherapie.

Pilepich et al. (1990 und 1995) konnten zeigen, daß durch die Kombination von

Radiotherapie und Hormontherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie die lokale

Tumorkontrolle und die Freiheit vom

biochemischen Rezidiv durch eine Hormontherapie, jedoch nicht die Überlebensrate

verbessert werden konnten.

Laverdiere et al. (1997) führten eine dreiarmige Studie mit einer alleinigen Bestrahlung,

einer neoadjuvanten Hormontherapie über 3 Monate vor Bestrahlung und Bestrahlung

sowie einer Bestrahlung mit einer neoadjuvanten und bis 6 Monate nach Radiotherapie


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anhaltenden Hormonbehandlung durch. Biopsien 12 und 24 Monate nach

Radiotherapie ergaben, daß im Behandlungsarm mit Radiotherapie und längerer

Hormontherapie die geringste Rate tumorpositiver Biopsien nachweisbar war.

In einer randomisierten Multicenterstudie wurde eine alleinige Strahlentherapie mit einer

Strahlentherapie und einer Androgenablation verglichen. Das erkrankungsfreie

Überleben nach 15 Jahren ergab mit 63% vs. 35% einen signifikanten Vorteil für die

kombiniert behandelte Gruppe (Zagars 1988).

In der RTOG-Studie 85-31 ( Pilepich et al. 1997 ) wurden Patienten mit T3-Tumoren

ohne Lymphknotenmetastasen und mit T1- und T2-Tumoren mit klinisch oder

histopathogisch gesichertem pelvinem Lymphknotenbefall behandelt. Auch Patienten

nach radikaler Prostatektomie mit Risikofaktoren wurden zur postoperativen

Bestrahlung in diese Studie eingeschlossen. Die kombiniert behandelte Gruppe der

Patienten hatte weniger Rezidive; das Gesamtüberleben konnte dagegen nicht

verbessert werden. Nur in der Untergruppe der Patienten mit einem Gleason score von

≥ 8 konnte ein Überlebensvorteil für die kombiniert behandelten Patienten aufgezeigt

werden.

In einer randomisierten EORTC-Studie wurde eine Radiotherapie mit einer

kombinierten Hormon- und Radiotherapie verglichen ( Bolla et al. 1997). Patienten mit

T1-/T2-Tumor und einem Grading 3-Tumor und

Patienten mit T3-/T4-Tumoren ohne Lymphknotenmetastasierung wurden in die Studie

aufgenommen. Sowohl die Rezidivfreiheit als auch das Überleben konnten durch die

kombinierte Therapie signifikant verbessert werden.

1.4 Rationale der Studie

In der vorliegenden Studie sollen Patienten in beiden Therapiearmen der Radiotherapie

als potentiell kurativer Maßnahme zugeführt werden. Der Effekt einer zusätzlichen,

vorübergehenden Androgenblockade soll randomisiert untersucht werden.


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Da etwa 20% der Patienten ohne ein Lokalrezidiv als Ursache oder alleinige Ursache

des PSA-Anstiegs bestrahlt werden, sollte die Bestrahlung mit einem nur geringen

Risiko für schwere Akut- oder Spätnebenwirkungen verbunden sein. Die Daten aus der

Literatur zeigen, daß eine Bestrahlung der Prostataregion mit nur geringen Risiken

verbunden ist. Die Durchführung der Radiotherapie als konformale Bestrahlung ist

zudem im Vergleich zu den früher verfügbaren und verwendeten Techniken präziser

und führt zu einer noch besseren Schonung der Risikoorgane.


20

2 Ziele der Studie

2.1 Hauptfragestellung

Die Studie soll die Frage klären, ob Patienten mit isoliertem PSA-Anstieg von einer

frühzeitig eingesetzten, lokalisierten Bestrahlung in Kombination mit einer

vorübergehenden Androgenblockade im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung in

Hinblick auf das erkrankungsfreie Überleben profitieren.

2.2 Nebenfragestellung

1. Das Ansprechen auf die Behandlungsmaßnahmen wird am Verhalten des PSA-

Wertes gemessen und der weitere Verlauf der PSA-Werte dokumentiert.

2. Die Ursache eines erneuten PSA-Anstiegs (Lokalrezidiv, lymphogene und/oder

hämatogene Metastasierung) wird dokumentiert.

3. Die Akutnebenwirkungen beider Behandlungsformen werden dokumentiert. Die

Spätnebenwirkungen der konformalen Radiotherapie werden erfaßt.

4. Die Lebensqualität der Patienten wird nach dem Quality of life Questionnaire der

EORTC 30 Version 2.0 mit dem Prostatamodul der AG Lebensqualität der AUO

dokumentiert (Bogen 7)

2.3 Endpunkte der Studie

Das tumorfreie Überleben der Patienten, berechnet nach dem Kaplan-Meyer-Verfahren

nach 5 Jahren


21

Als weitere Endpunkte werden zur Beantwortung der Nebenfragestellungen folgende

Endpunkte ausgewertet:

1. Verlauf der PSA-Serumkonzentration durch die Behandlung

2. Rezidivmuster

3. Akuttoxizität beider Behandlungsformen und Spättoxizität nach Radiotherapie

4. Lebensqualität

3 Studienübersicht

3.1 Schema der Studie

Arm A Konformale Bestrahlung der Prostataloge mit

einer �Einzeldosis von 1,8 Gy, 5 Fraktionen pro Woche

und einer Gesamtdosis von 64,8 Gy

versus

Arm B Konformale Bestrahlung der Prostataloge mit

einer �Einzeldosis von 1,8 Gy, 5 Fraktionen pro Woche

und einer Gesamtdosis von 64,8 Gy, beginnend drei Monate

nach Einleitung einer maximalen Androgenblockade

mit einem LHRH-Depot-Präparat (Gesamtdauer: 6 Monate) mit

einer Depotspritze alle drei Monate (initial kann ein orales

Antiandrogen vor erster Applikation des Depotpräparates über 2

Wochen gegeben werden)


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3.2 Identifikation der Behandlungsgruppen

Therapiearm A

Therapiearm B

3.3 Blindbedingungen

Es sind keine Blindbedingungen vorgesehen.

3.4 Stratifikation

Es wird nach teilnehmenden Kliniken stratifiziert.

4 Studienpopulation

4.1 Allgemeine Beschreibung

Die Studienpopulation setzt sich aus Patienten des Einzugsbereichs der teilnehmenden

Kliniken zusammen.

4.2 Einschlusskriterien

In die Studie können aufgenommen werden:


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- Patienten mit Prostatakarzinom (Adenokarzinom) nach radikaler

Prostatektomie, deren PSA-Werte über mindestens 1 Jahr nach Operation

unterhalb der Nachweisgrenze (Nullbereich) lagen und die einen isolierten PSA-

Anstieg ohne Anhalt für eine Metastasierung aufweisen. Der PSA-Wert darf zu

Beginn der Therapie nicht mehr als 2,0 ng/ml betragen.

Der Anstieg des PSA-Wertes wird durch drei Kontrollen in Abständen von

jeweils 4 Wochen verifiziert (im jeweiligen Zentrum gleiches Labor und gleicher

Assay)

- Histopathologisches Primärstadium pT2a - pT3apN0M0

- Gleason score ≤ 7

- Karnofsky-Index ≥ 70%

- Serumtestosteron im Normbereich

- Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten zur Teilnahme an der Studie

4.3 Ausschlußkriterien

- Unzureichende Geschäftsfähigkeit des Patienten

- Histologisch gesichertes Lokalrezidiv

- Synchrone oder metachrone Zweittumoren

- Vorangegangene Strahlentherapie im kleinen Becken

- Schwere psychiatrische Erkrankungen

- HIV-Infektion (Anamnese)

- Hormonelle Vorbehandlung innerhalb eines Jahres vor dem

PSA- Anstieg

- Kontraindikationen für eine Hormontherapie

- Entzündliche Erkrankungen des Rektums

- Harnblasen- oder Darminkontinenz

- Teilnahme an einer anderen Studie


24

5. Diagnostik

Folgende Untersuchungen sind vor der Meldung und Rekrutierung der Patienten für die

Studie durchzuführen:

- Anamnese

- Körperliche Untersuchung

- Rektale Palpation der Prostataloge (DRE)

- Dreimalige Bestimmung der PSA-Werte in ca. 4 wöchigen Abständen zur

Verifikation der PSA-Erhöhung (im jeweiligen Zentrum Verwendung des gleichen

Labors und gleichen Assays, Referenzbereiche inkl. Nullbereich sind der

Studienzentrale mitzuteilen)

- Labor: Blutbild, Elektrolyte,Nieren- und Leberparametern und

Serumtestosteron

- Transrektaler Ultraschall (TRUS)

- CT- Becken

- Knochenszintigrafie

- Erhebung der Lebensqualität nach dem EORTC Quality of Life Questionnaire

C30 mit Prostatamodul der AG Lebensqualität der AUO (Bogen 7 )

Folgende Untersuchungen können fakultativ erfolgen:


25

- Stanzbiopsien aus dem Anastomosenbereich

- MRT des kleinen Beckens mit Endorektalspule

5.2 Untersuchungen während der Strahlentherapie

Einmal wöchentlich Dokumentation der Akutnebenwirkungen nach dem CTC-Score

(Dokumentation auf Bogen 5)

Bestimmung der PSA-Werte zum Beginn und Ende der Radiotherapie

5.3 Nachsorgeuntersuchungen

Dokumentation der Therapie

Therapiearme A und B

Die jeweilige Therapie wird auf dem Bogen 4 dokumentiert.

Erste Nachsorge

Die erste Kontrolluntersuchung durch den Strahlentherapeuten und Urologen wird 6

Wochen nach dem Abschluß der Radiotherapie durchgeführt (Dokumentation auf

Bogen 6 bzw. Bogen 7). Die Zuständigkeiten sind genannt. Folgende Untersuchungen

sind notwendig:

- Anamnese (Strahlentherapeut und Urologe)

- Klinische inklusive digital-rektaler Untersuchung (Strahlentherapeut und

Urologe)


26

- Dokumentation der Akutnebenwirkungen nach dem CTC-Score

(Strahlentherapeut)

- Bestimmung der PSA-Serumkonzentration und Serumtestosteronwertes

(Urologe)

- Erhebung der Lebensqualität nach dem EORTC Quality of Life- Questionnaire

mit Prostatamodul der AUO (Strahlentherapeut oder Urologe)

Weitere Untersuchungen (beide Therapiearme)

Halbjährliche Kontrolluntersuchungen durch den Strahlentherapeuten und den

Urologen gerechnet ab Ende der Radiotherapie in den ersten fünf Jahren (Bogen 6 bzw.

Bogen 7). Die Zuständigkeiten sind aufgeführt. Folgende Untersuchungen werden

durchgeführt:

- Anamnese (Strahlentherapeut und Urologe)

- Klinische inkl. digital-rektale Untersuchungen (Strahlentherapeut und Urologe)

- Transrektaler Ultraschall der Prostataloge (TRUS) (Urologe)

- Bestimmung des PSA-Wertes (Urologe)

- Dokumentation der Spättoxizität nach dem RTOG-score (Strahlentherapeut)

- Untersuchung der Lebensqualität nach dem Quality of life Questionnaire C30

der EORTC mit Prostatmodul der AUO (einmal jährlich, Bogen 7)

(Strahlentherapeut oder Urologe)

Bei Grad 4 oder Grad 5 Akutnebenwirkungen nach CTC (Ausnahme: Diarrhoen) ist

sofort mit Bogen 5 oder bei Grad 3, 4 oder 5 Späteffekten nach RTOG/EORTC-

Klassifikation ist sofort mit Bogen 6 eine Meldung an die Studienzentrale

vorzunehmen!

Auch Nebenwirkungen der Hormontherapie, die akut lebensbedrohlich sind oder

den Tod zur Folge haben, bleibende Schäden hinterlassen bzw. einen


27

Krankenhausaufenthalt oder dessen Verlängerung erfordert haben sind sofort mit

Bogen 5 an die Studienleitung zu melden!

Die Studienleitung wird in diesen Fällen mit der meldenden Klinik Kontakt

aufnehmen, um die Nebenwirkung zu analysieren.

Bei erneutem PSA-Anstieg wird außerhalb des Nachsorgeschemas der PSA-Wert

dreimalig in achtwöchigen Abständen kontrolliert (Verwendung des gleichen Assays im

gleichen Labor)

Bestätigt sich der PSA-Anstieg bei drei Kontrollen, erfolgt ein Restaging mit klinischer

Untersuchung, transrektalem Ultraschall und Knochenszintigrafie, um die Ursache des

PSA-Anstiegs zu evaluieren. Eine MRT des kleinen Beckens mit Endorektalspule kann

fakultativ erfolgen.

6 Patientenaufnahme und Dokumentation

6.1 Aufklärung des Patienten

Der Patient muß vor Aufnahme in die Studie von den verantwortlichen und

behandelnden Urologen und Strahlentherapeuten vor Ort ausführlich über die

Fragestellung der Studie, die Bedeutung einer Randomisation, mögliche

Nebenwirkungen und Risiken der Therapie, über die Therapieerwartungen,

Verhaltensmassregeln, die Verpflichtung zur protokollgerechten Nachsorge und

Alternativen zur Studienbehandlung aufgeklärt werden und einer Teilnahme zustimmen.

Er hat der Weitergabe anonymisierter Daten zum Zwecke der wissenschaftlichen

Auswertung der Studie zuzustimmen. Desweiteren hat er in eine Qualitätskontrolle


28

durch stichprobenartige Einsichtnahme in die Krankenakte durch die Studienleitung

unter Einhaltung der Verschwiegenheitspflicht einzuwilligen.

Die Aufklärung wird auf dem Aufklärungsprotokoll (s.Bogen 2) festgehalten und die

Richtigkeit von den aufklärenden Ärzten und dem Patienten durch Unterschrift bestätigt.

Weiterhin gibt der Patient seine Zustimmung zur Aufnahme in die Studie auf der dafür

vorgesehenen Einverständniserklärung. Das Aufklärungsprotokoll und die

Einverständniserklärung werden in den Krankenakten und in Kopie im Studienbuch der

behandelnden Klinik aufbewahrt. Zieht der Patient zu einem späteren Zeitpunkt sein

Einverständnis - auch ohne Begründung - zurück, so kann er jederzeit ohne Nachteil

für seine Person aus der Studie ausscheiden.

6.2 Registrierung

Wenn der Patient entsprechend den Einschlußkriterien und nach Aufklärung und

rechtswirksamer Zustimmung in die Studie aufgenommen werden kann, wird er in dem

Studienbuch der behandelnden Klinik in folgender Art dokumentiert:


29

Name der verantwortlichen Ärzte = Prüfärzte (Urologe und Strahlentherapeut)

Randomisationsdatum

Voller Name des Patienten

Initialen des Vornamens und Nachnamens

Geburtsdatum des Patienten

Namen des Eintragenden

Patientennummer nach Zuteilung durch die Studienzentrale

Therapiezuordnung nach Zuteilung durch die Studienzentrale

Kopien des Aufklärungsprotokolls und der Einverständniserklärung

Die Patientennummer und die Namensinitialen sind die Identifikationsmerkmale

für alle Datenzuordnungen innerhalb der Studie.

6.3 Randomisation

Die Randomisation zu einem der beiden Therapiearme erfolgt durch:

WiSP

Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH

Dr. Axel Hinke

Karl-Benz-Str. 1

40764 Langenfeld

Randomisation

Tel. 02173853130 Fax: 021738531311


30

Zur Randomisation ist vorher der Primärerhebungsbogen (Bogen 1) an WiSP zu

übermitteln (Fax oder Brief). Der Patient muß zu diesem Zeitpunkt über die Studie

aufgeklärt worden sein und der Teilnahme zugestimmt haben (Bögen 2 und 3). Die

Randomisation ist verbindlich.

6.4 Dokumentation

Jede Klinik erhält die Dokumentationsbögen mit dem Studienprotokoll durch die

Studienzentrale. Die Dokumentationsbögen werden zu den dafür vorgesehenen

Zeitpunkten mit vollständigen Patientenidentifizierung und Befunddaten an die

Studienzentrale geschickt (Postweg). Eine Kopie der Dokumentationsbögen verbleibt in

der jeweiligen Klinik.

Bei zusätzlichen Untersuchungen wegen Tumorprogression oder Komplikationen der

Behandlungen werden die Befunde über den Nachsorgebogen dokumentiert.

Die Dokumentationsbögen sind im Anhang beigefügt:

Primärerhebungsbogen (2 Seiten), Bogen 1

Aufklärungsbogen (5 Seiten), Bogen 2

Einverständniserklärung, Bogen 3

Therapiebogen, Bogen 4

Radiotherapiedokumentation-Akutnebenwirkungen, Bogen 5

Nachsorgedokumentation, Bogen 6

Quality of Life Questionnaire C30 der EORTC mit Prostatamodul der AUO, Bogen 7

6.5 Abbruchkriterien der Therapie


31

Patienten scheiden aus der protokollgemäßen Behandlung aus, wenn nachstehende

Kriterien zutreffen:

- Der Patient äussert - auch ohne Begründung - den Wunsch, aus der Studie

auszuscheiden

- Schwerwiegende Nebenwirkungen der Hormontherapie (s. 5.3), die einen

Abbruch der hormonellen Behandlung erforderlich machen

- Grad 4 Akutnebenwirkungen der Radiotherapie nach CTC im Bereich der

Haut oder der Harnblase

- Kontinuierliche Progression des PSA oder nach einem Absinken des PSA

sekundäre PSA-Progression

6.6 Weiterführung der Behandlung bei Tumorprogression

Wird bei den Patienten eine Tumorprogression festgestellt, ist die Behandlung dem

betreuenden Arzt freigestellt und sollte nach dem aktuellen medizinischen

Wissensstand erfolgen.

7 Therapie

7.1 Arm A Radiotherapie

Die perkutane Bestrahlung erfolgt 3D-geplant. Die Bestrahlungsplanung und die

Bestrahlungen sollen in Rückenlage mit gefüllter Harnblase erfolgen. Es können die in

den jeweiligen Zentren üblichen Lagerungshilfen zum Einsatz kommen. Die Planungs-

CT erfolgt mit 5mm Schichten. Ein Rektumballon, der zur Bestrahlungsplanung und


32

täglichen Bestrahlung eingeführt wird und der in einigen deutschen Zentren verwendet

wird, kann im Rahmen der Studie eingesetzt werden. Das klinische Zielvolumen (CTV)

umfaßt die Prostataloge. Dieses ist der Anastomosenbereich entlang der Urethra, ab

Blasenhals 4 cm nach kaudal. Bei nerverhaltendem Vorgehen wird der erhaltene

Gefäss-Nervenstrang in das klinische Zielvolumen (CTV) einbezogen. Das

Planungszielvolumen (PTV) umfaßt zusätzlich zur Prostataloge Sicherheitsabstände

von 1,5 cm nach ventral, kranial und lateral sowie 1 cm nach dorsal zum Rektum.

Neben den Zielvolumen werden die Risikoorgane Rektum (soweit im

Bestrahlungsvolumen), Harnblase (gesamtes Organ) und beide Hüftköpfe (gesamt) im

Bestrahlungsvolumen definiert. Die individuelle Kollimation erfolgt im Beam´s-Eye-View-

Verfahren. Es kann unter Optimierung der Dosisverteilung und unter Berücksichtigung

der Erfahrung der einzelnen Zentren eine Drei-, Vier-, Fünf- oder Sechsfeldertechnik

gewählt werden. In jedem Fall sollten Stehfelder zum Einsatz kommen. Die Normierung

der Dosis im Referenzpunkt und die Einhaltung der Dosishomogenität im Zielvolumen

erfolgen nach der ICRU-Norm 50 und der Leitlinie P1 in der Radioonkologie. Die

Beurteilung der Dosisverteilungen erfolgt in allen relevanten Schichten und nach den

Dosis-Volumenhistogrammen. Die Maximaldosis an der Rektumvorderwand kann 64,8

Gy betragen. Die Rektumhinterwand sollte in einem grösseren Volumen mit nicht mehr

als 60 Gy belastet werden. Die Dosis am Blasenboden kann 64,8 Gy betragen. Die

individuelle Feldkollimation erfolgt alternativ durch Individualabsorber oder durch einen

Multileafkollimator. Die Bestrahlungsfelder sollen nach Möglichkeit am

Therapiesimulator verifiziert werden. Die Bestrahlung erfolgt an einem

Linearbeschleuniger mit einer Mindestenergie von 10 MeV. Die Einzeldosis beträgt 1,8

Gy und die Gesamtdosis 64,8 Gy. Es werden 5 Fraktionen pro Woche, einmal täglich,

appliziert. Die Verifikation der Bestrahlungsfelder am Linearbeschleuniger erfolgt einmal

pro Woche durch eine Filmverifikation oder eine Online-Verifikation durch ein Portal-


33

Imaging-System. Die Verifikationen werden mit den Beam´s eye view-Aufnahmen und

den Simulatoraufnahmen verglichen.

Qualitätskontrollen der Bestrahlungsplanung und der Bestrahlung finden in Form von

einmal im Jahr stattfindenden Studientreffen der Studienleitung mit den beteiligten

Zentren statt (s. 11.3). Bei Aktivierung der Studie findet das erste Studientreffen statt.

Darüberhinaus ist eine 10%-Stichprobe der Originalkrankenunterlagen durch die

Studienleitung vorgesehen (s.11.3).

Bei einer Verlängerung der Gesamtbehandlungszeit durch Pausen bei der Bestrahlung

von insgesamt mehr als 5 Tagen soll das behandelnde Zentrum mit der Zentrale

Kontakt aufnehmen, um gegebenenfalls über eine Erhöhung der Gesamtdosis um 1-2

Fraktionen gemeinsam zu entscheiden.

7.2 Arm B Radiotherapie und Hormontherapie

Die Hormontherapie erfolgt als zeitlich limitierte maximale Androgenblockade. Es wird

ein Depotpräparat aus der Gruppe der LHRH-Analoga subkutan injiziert. Die Injektion

des Depotpräparats wird regelmäßig wiederholt. Die Behandlung kann über zwei

Wochen mit der Einnahme eines Antiandrogens, z.B. von täglich einer Tablette

Casodex oder 3x1 Tablette Fugerel begonnen werden; hierbei würde in der zweiten

Woche erstmals das Depotpräparat subcutan injiziert. Nach 6 Monaten wird die

Androgenblockade beendet.

Die Radiotherapie erfolgt wie in Therapiearm A. Die Radiotherapie beginnt drei Monate

nach Einleitung der Hormontherapie.

8. Statistik


34

8.1 Zielkriterium (Endpunkt)

Das Zielkriterium für den Vergleich der zwei verschiedenen Therapieregime ist die Zeit

bis zur Tumorprogression als PSA-Anstieg oder als klinisch manifeste

Tumorprogression (Lokalrezidiv, lymphogene oder distante Metastasierung). Als

Überlebenszeit gilt dann das Intervall vom Therapiebeginn (Radiotherapie oder

Hormontherapie) bis zur Tumorprogression oder die Zeit vom Therapiebeginn bis zum

Tod des Patienten ohne Tumorprogression.

Die zu erwartenden erkrankungsfreien Überlebensraten in den Therapiearmen werden

wie folgt angegeben:

Erkrankungsfreie Überlebensrate mit der Therapie A (Radiotherapie) nach 5 Jahren: 0.6

Erkrankungsfreie Überlebensrate mit der Therapie B (Radiotherapie plus

Hormontherapie) nach 5 Jahren: 0.8

Diese erkrankungsfreien Überlebensraten bilden die Grundlage für Planung optimaler

Stichprobenumfänge. Der positive prädiktive Wert des isolierten PSA-Anstiegs wird mit

0,8 angenommen.

8.2 Sekundäre Endpunkte

Das Ansprechen auf die Therapie, gemessen am Verlauf der PSA-Werte, sowie der

weitere PSA-Verlauf, die akuten und späten Nebenwirkungen der Therapie sowie die

Lebensqualität der Patienten gemessen nach dem EORTC-Score.


35

8.3 Hypothesen

Die Studie ist zweiarmig angelegt. Ihr Ziel ist der Nachweis der eventuellen

Überlegenheit der Therapie im Arm B gegenüber Arm A in Bezug auf das

erkrankungsfreie Überleben. Folgende Hypothese ist zu prüfen:

H0 (Nullhypothese): rA = rB (T= 5 Jahre)

d. h. beide Therapien unterscheiden sich auf den Zeitpunkt T nicht,

gegen die einseitige Alternativhypothese

HA (Alternativhypothese): rB > rA

8.4 Klinisch relevante Differenz

Als klinisch relevante Differenz im Sinne einer Erhöhung der erkrankungsfreien

Überlebensraten wird eine Erhöhung der Überlebensraten von 0,2 gegenüber dem

erwarteten Wert von

0,6 festgelegt.

8.5 Ausfallrate ("Drop-Out"-Rate)

Es wird eine Drop-Out-Rate von 20% in T= 5 Jahren gerechnet. Dabei wird

vorausgesetzt, daß der Ausfall unabhängig von dem zugeteilten Studienarm geschieht (

Cox und Oakres 1984).


36

8.6 Statistische Fehlerwahrscheinlichkeiten

Alpha< = 5% (Fehler 1.Art); beta höchstens 10% (Fehler 2. Art). Damit wird die Power

tau des Testes mit mindestens 90% festgelegt.

8.7 Statistische Methodik

Es wird zunächst eine deskriptive Statistik durchgeführt.

Primärer Endpunkt ist das erkrankungsfreie Überleben. Die Auswertung erfolgt nach der

Kaplan-Meier-Methode. Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen wird mit

dem Log-rank Test auf Signifikanz untersucht. Um Einflußfaktoren zu explorieren, wird

eine multivariate Analyse (Cox-Regression) durchgeführt. Folgende Variablen sollen

hierbei geprüft werden: Tumorstadium bei radikaler Prostatektomie, Gleason-score bei

radikaler Prostatektomie, PSA-Wert vor radikaler Prostatektomie, Zeitpunkt des PSA-

Anstiegs, Höhe des letzten vor der Studienbehandlung bestimmten PSA-Wertes und ob

in der Bildgebung ein Verdacht auf ein Lokalrezidiv besteht.

8.8 Benötigter Stichprobenumfang

Ein Unterschied von 20% im erkrankungsfreien Überleben wird als klinisch relevant

angesehen. Das Signifikanzniveau für den Fehler erster Art soll alpha< = 0.05 betragen.

Positiver und negativer Wert der PSA-Messung werden mit 0,8 angenommen. Der

Anteil der Patienten, die aus der Studie vorzeitig ausscheiden, wurde mit 20%

angenommen. Um den klinisch relevanten Unterschied von 20% mit einer Power von

90% aufzuzeigen, werden bei diesem Vorgehen insgesamt 920 Patienten benötigt.

8.9 Stratifizierung und Randomisierung


37

Es wird nach teilnehmenden Zentren stratifiziert.

Vor der Randomisation wird daher eine Stratifikation nach folgenden Kriterien

vorgenommen:

- Zentren (20 Strata)

Die Patienten werden in Blöcken randomisiert, um eine ausgewogene Verteilung zu

erzielen. Für jedes Stratum werden mit geheimgehaltener Blockgröße die Zuordnungen

per Losverfahren vor Beginn der Studie ermittelt und jeweils einzeln in einen

geschlossenen Umschlag abgelegt. Umschläge und Lose sind durchnummeriert. Die

Zuordnung eines Patienten erfolgt durch Nennung der Patienteninitialen, seiner

Patientennummer (Schlüsselverzeichnis im Studienzentrum) und des meldenden

Zentrums. Patienteninitialen, Patientennummer und Datum der Zuordnung werden auf

dem Umschlag und dem darin enthaltenen Los vermerkt.

Die Studienzentrale benachrichtigt das meldende Zentrum über das Ergebnis der

Randomisation. Das betreffende Zentrum informiert den Patienten über die Zuordnung

der Therapie.

8.10 Datenverarbeitung, Dokumentation und Betreuung

(Monitoring)

Die Daten werden in der Studienzentrale per EDV erfasst und ausgewertet. Die

Dateneingabe erfolgt durch zwei voneinander unabhängige Personen, die

Doppeleingaben werden auf Plausibilität geprüft.

Die Studienzentrale überprüft stichprobenartig ( 10% Stichprobe) u.a. die Qualität der

Studiendokumentation durch Einsichtnahme in die Originalkrankenunterlagen.

Diesbezüglich wird auch auf 11.3 und 6.1 verwiesen.


38

Zu einer Interimsanalyse ist eine unabhängige Kommission mit an der Studie nicht

beteiligten Spezialisten aus den Fachgebieten der Urologie und Radioonkologie

benannt.

9 Versicherungsschutz

Die vorliegende Studie ist keine Studie nach §67 des Arzneimittelgesetzes (AMG),

sondern dient der Optimierung eines Behandlungskonzeptes. Beide Therapieverfahren -

auch in Kombination miteinander - sind erprobt. Langzeitdaten sind bekannt. Es

handelt sich nach derzeitigem Wissen um gut verträgliche Therapiemaßnahmen. Es

werden nur für die Indikation bereits zugelassene Medikamente verwendet.

Eine Probandenversicherung ist abgeschlossen worden (s.Anlage).

Hierdurch sind Patienten gegen nicht vorhersehbare Risiken versichert.

10 Ethik-Kommission

Nach Annahme der Studie durch die wissenschaftlichen Gremien der ARO und AUO

der Deutschen Krebsgesellschaft ist die Studie der Ethik-Kommission in Hamburg zur

Begutachtung und Genehmigung vorgelegt worden. Die Ethikkommission Hamburg hat

der Studie ein positives Votum erteilt (s. Anlage).

Das Studienprotokoll ist den für die einzelnen teilnehmenden Zentren zuständigen

Ethikkommissionen unter Vorlage des Votums der Hamburger Ethikkommission zur

Genehmigung vorzulegen.


39

Die Studie erfüllt die Vorschriften der Deklaration von Helsinki in der Fassung von

Sommerset West von 1996. Das Studienprotokoll ist nach ICH/GCP-Richtlinien

ausgearbeitet worden.

Patienten können in die Studie nur dann aufgenommen werden, wenn eine

angemessene Aufklärung ( s. 6.1, Dokumentation mit den Bögen 2 und 3) erfolgt ist und

das schriftliche Einverständnis der Patienten vorliegt.

11 Zeitplan und Überwachung

11.1 Beginn der Studie

Die Studie beginnt nach Zulassung durch die Arbeitsgemeinschaft der Urologischen

Onkologie AUO (23.11.1999) und die Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (

4.5.2000 ), des Votums der Ethikkommission Hamburg ( 15.2.2001) am 14.5. 2001.

Bei der Deutschen Krebshilfe ist ein Antrag auf Förderung der Studie gestellt worden.

11.2 Voraussichtliche Dauer der Studie

Die Rekrutierungszeit wird bei einer Patientenaufnahme von 200 pro Jahr auf etwa 5

Jahre geschätzt. Die Daten werden 3 Jahre nach Einschluß der letzten Patienten

abschließend ausgewertet, frühestens jedoch 8 Jahre nach Studienbeginn.

11.3 Begleitende Dateninspektion und Qualitätssicherung

Die Studienleitung wird einmal jährlich den Stand der Patientenrekrutierung und die

Qualität der Dokumentation und der Behandlung überprüfen. Einmal jährlich erfolgt eine


40

Analyse der Akut- und Spättoxizität der Behandlung. Die Studienleitung entscheidet

anhand der Kriterien unter 11.4 jährlich über die Fortführung der Studie

Die Studienzentrale überprüft stichprobenartig ( 10% Stichprobe) u.a. die Qualität der

Studiendokumentation durch Einsichtnahme in die Originalkrankenunterlagen von 20

gemeldeten Patienten (s. 8.10). Hierbei werden sämtliche relevanten Unterlagen auf

Indikationsstellung, Vollständigkeit der Befunde, Behandlungsqualität inklusive

Bestrahlungsplanung und -ausführung , Qualität der Studiendokumentation und

Nachsorgequalität untersucht. Die hierfür vorgesehenen Fälle werden nach dem

Zufallsprinzip vom Biometriker ausgewählt. Die Zentren sind verpflichtet, die hierfür

notwendigen Unterlagen inklusive Bestrahlungsplänen, Simulator- und

Verifikationsaufnahmen zur Verfügung zu stellen.

Jedes Zentrum meldet den verwendeten Assay (in einem Labor) mit den hierfür gültigen

Referenzbereichen, insbesondere der Grenze des


41

„Nullbereichs“ an die Studienleitung, um so eine Vergleichbarkeit zu gewährleisten.

Einmal jährlich findet ein Studientreffen mit den beteiligten Zentren statt. Hierbei werden

alle Aspekte der Studie inklusive aktueller Fragen und möglicher Probleme besprochen.

Das Ergebnis der jährlichen Analyse zur Qualitätssicherung wird hierbei vorgestellt. Das

erste Studientreffen dieser Art wird unmittelbar vor Aktivierung der Studie erfolgen.

Zentren, die erst später der Studie beitreten, werden durch Audits in die Studie

eingewiesen.

Es wird eine unabhängige Kommission von jeweils zwei an der Studie nicht beteiligten

Radioonkologen und Urologen eingesetzt, die 3 Jahre nach Beginn der Studie anhand

der Kriterien 11.4 überprüfen soll, ob die Voraussetzungen für eine randomisierte Studie

weiterhin gegeben sind.

11.4 Kriterien für einen vorzeitigen Abbruch der Studie

Die Studie wird abgebrochen:

- Wenn sich bei zusammenfassender jährlicher Analyse (s.11.3) zeigen sollte, dass im

bisherigen Verlauf der Studie in einem der Therapiearme die Gesamtrate schwerer

akuter Grad 4 Akutnebenwirkungen nach CTC (Ausnahme: Diarrhoen) plus schwerer

Nebenwirkungen der Hormontherapie im Therapiearm B (Nebenwirkungen der

Hormontherapie, die akut lebensbedrohlich sind oder den Tod zur Folge haben,

bleibende Schäden hinterlassen bzw. einen Krankenhausaufenthalt oder dessen

Verlängerung erfordert haben) mehr als 5% beträgt. Dieses gilt auch für den Fall, dass

es im Verlauf zu mehr als 5 % schweren Spätnebenwirkungen der Bestrahlung (Grad 3

und 4 Späteffekten nach RTOG/EORTC-Klassifikation) in einem der Therapiearme

gekommen ist .

- Wenn kumulativ pro Behandlungsarm mehr als 2 sicher therapiebedingte Todesfälle

auftreten


42

- Wenn neue, gesicherte Erkenntnisse die Ziele der Studie beantworten oder gegen

eine der Therapien sprechen

-Wenn nach einer Rekrutierungszeit von 3 Jahren weniger als 350 Patienten rekrutiert

sein sollten. Die Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie und die

Arbeitsgemeinschschaft Radiologische Onkologie werden einmal jährlich über den

Rekrutierungsstand informiert.

11.5 Vorgehen nach Endauswertung der Daten

Nach Endauswertung der Daten wird der Abschlussbericht in einem Journal mit

möglichst hohem Impactfaktor publiziert.

12 Förderung der Studie

Eine Förderung der Studie durch die Deutsche Krebshilfe wird angestrebt.

13 Studienteilnehmer

An der Studie nehmen neben der Studienleitung folgende Kliniken teil:


43

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15 Anhang Dokumentationsteil • = Dokumentationsleitschiene

• = Primärerhebungsbogen , Bogen 1 (2 Seiten)

• = Aufklärungsbogen , Bogen 2 (6 Seiten)

• = Einverständniserklärung, Bogen 3 (1 Seite)

• = Therapiebogen, Bogen 4 (1 Seite)

• = Radiotherapiedokumentation-Akutnebenwirkungen,Bogen5(2 Seiten)

• = CTC-Score für Akutnebenwirkungen, Bogen 5 a (1 Seite)

• = Nachsorgedokumentation, Bogen 6 (2 Seiten)

• = Nachsorgeschema, Bogen 6 a (1 Seite)

• = RTOG/EORTC-Score für Spätnebenwirkungen, Bogen 6 b (1 Seite)

• = Quality of Life Questionnaire C30 der EORTC mit Prostatamodul der AUO, Bogen 7

(4 Seiten)

• = Randomisationsbescheid (1 Seite)

Weitere Anlagen

• = TNM-Klassifikation für das Prostatakarzinom. Kurzfassung

• = Deklaration von Helsinki in der Fassung von Sommerset West 1996

• = Voten der AUO und ARO

• = Votum der Ethikkommission Hamburg

• = Bestätigung der Probandenversicherung

• = Teilnahmeerklärung an der Studie

• = Protokollunterschrift


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