Spezielle Hämostasediagnostik -Indikationen -Testspektrum -Diagnostische Algorithmen.

Spezielle Hämostasediagnostik

- Indikationen

- Testspektrum

- Diagnostische Algorithmen

Hämostase-diagnostik

präventiv konklusiv

„Monitoring“

Hämostasediagnostik: Ansätze

Konklusive Diagnostik: Ziele

- Nachweis/Ausschluss einer Hämostase-störung.

- Kausalitätsanalyse: Identifizierung desmolekularen Phänotyps/Genotyps.

- Bewertung der klinischen Relevanz.

Konklusive Diagnostik: Indikationen

- Hämorrhagische Diathesenangeborenerworben

- Thromboembolische ErkrankungenakutThrombophilie

- KombinationserkrankungenDIC/TTP/HUS

HD: Klinischer Phänotyp

- Symptomatisch unter Alltagsbedingungen- Spontane Blutungen- Hämatomneigung, etc.

- Symptomatisch in Risikosituationen- perioperative Blutungen- periinterventionelle Blutungen- peripartale Blutungen

Eigen- und Familienanamnese

- Anzahl und Lokalisation von Blutungen

- Anzahl tranfusionspflichtiger Blutungen

- Erstmanifestationsalter

- Blutungstyp

- Erbmodus

- Medikamentenanamnese

Anamnese: Beurteilung

Pro HD:

- Hämatome > 5 cm

- Hämatome am Stammbereich

- Suggilationen

- petechiale Blutungen

- Epistaxis nasi, rezidivierend, wechselseitig

- nicht operationsadäquate Blutungen

- Blutungen > 5 min bei kleineren Verletzungen

- intraartikuläre/intramuskuläre Blutungen

- gynäkologisch nicht erklärbare Hb-wirksameMenstruationsblutungen

Anamnese: Beurteilung

Contra HD:

- perimenstruelle Hämatomneigung

- Hämatomneigung auf Extremitäten begrenzt

- einseitiges Epistaxis nasi

HD: Ursachen

- Alle an der Blutstillung beteiligten Komponenten können bei Fehlfunktion eine HD auslösen.

Basisdiagnostik

Aufbaudiagnostik

+

Stufendiagnostik

Basisdiagnostik: Kriterien

Die Parameter sollen ...

- einen hohen negativen/positivenprädiktiven Wert.

- differenzialdiagnostisch richtungs-weisend sein.

- zeitnah verfügbar sein.

- sollen ein angemessenes Preis-Leistungs-verhältnis aufweisen.

Basisdiagnostik: HD

- Thrombozytenzahl (EDTA-/Citratblut)

- Peripherer Blutausstrich

- In-vitro-Blutungszeit (PFA-100)

- Globalteste: aPTT/Quick-WertFaktor-XIII-Aktivität

- von-Willebrand-Faktor Antigen/Ristocetin-Kofaktor

PFA-100 P P P N/P P

Thrombozytenzahl N P P N N

Blutausstrich N N P N N

aPTT/Quick-Wert N N N P N/PFXIII

vWF-Parameter N N N N P

N = im Referenzbereich, P = pathologisch

Cluster: Thrombozytäre HD

DD: Thrombozytär-bedingte HD

- Isolierte ThrombozytopenieAbsent radii-SyndromAmegakaryozytäre Thrombozytopenie

KM-Diagnostik

- Thrombozytopathie DD orientiert an Blutausstrich

Giant platelet

„Giant platelets“

May-Hegglin-Anomalie

DD: Thrombozytopathie

Thrombozyen-größe (MPV)

Mikro-Platelets

Wiskott-Aldrich-Syndrom

„Giant“-Platelets

May-Hegglin-Anomalie

< 6 fl > 15 fl

DD: G-Platelets

DD: Storage-Pool-Erkrankungen/

Glanzmann

7 - 11 fl

PFA-100 P P P N/P P






Cluster: Plasmatische HD

HD: Differenzialdiagnostik Faktorenmangel

Einzelanalysen• FVII

Einzelanalysen• • • •

APTT

Thromboplastinzeit

APTT

< 70% > 70%

Einzelanalysen• HMWK• Präkallikrein• FXII• FXI• FIX• FVIII• von Willebrand- Parameter

pathologisch

Klinisch relevanter Faktorenmangelausgeschlossen

normal pathologisch normal

HD: Differenzialdiagnostik Faktorenmangel

Einzelanalysen• FVII

Einzelanalysen• FX• FV• FII• Fibrinogen

APTT

Thromboplastinzeit

APTT

< 70% > 70%

Einzelanalysen• HMWK• Präkallikrein• FXII• FXI• FIX• FVIII• von Willebrand- Parameter

pathologisch

Klinisch relevanter Faktorenmangelausgeschlossen

normal pathologisch normal

PFA-100 P P P N/P P






Cluster: von Willebrands disease

GPIb

Kollagenfibrillen

vWF

GPIb

GPIb

von Willebrand Faktor (vWF)

FVIII FVIIIa FIXa

FX

vWF-Parameter

- vWF-Antigen (vWF-Ag)

- Ristocetin-Cofaktor (RiCof)

- Collagen-Binding-Assay (CBA)

- vWF-Multimeranalyse

- Faktor-VIII-Aktivität

- Faktor-VIII-Binding-Assay

- Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregation

Ristocetin-Cofaktor:

Kollagenfibrillen

vWF

GPIb

GPIb

GPIb

CBA-Messgröße:

Kollagenfibrillen

vWF

GPIb

GPIb

GPIb

vWFvWF

vWF

1 2 3

Collagen-binding-assay (CBA)

MovWF

Kollagenfibrillen

vWF

nein

DD: FVIII-MangelvWE, Typ2N

positiv

Verdacht vWE

CBA pathologisch

vWE laboranalytisch nicht nachweisbar

RiCof pathologisch

vWF-Ag erniedrigt

ja

FVIII pathologisch

ja ja

nein

Diagnostischer Algorithmus vWE

nein

nein

PFA-100 N P P N/P P






Kein pathologischer Befund

DD: Basisdiagnostik negative

Basisdiagnostik

HyperfibrinolyseVaskulär-bedingte HDHD unklarer Genese

negativ

Parameterprofil: Hyperfibrinolyse

- Fibrinogen

- Alpha-2-Antiplasmin-Aktivität

- Plasminogen

- D-Dimer

Vaskulär-bedingte HD

Diagnosekriterien:

- Klinische Phänotyp

plus

- unauffällige Laboranalytik

Klinischer Phänotyp?

HD-Laboranalytik: Bewertung

HD-Laboranalytiknegativ

HD: Klinischer Phänotyp

- Symptomatisch unter Alltagsbedingungen- Spontane Blutungen- Hämatomneigung, etc.

- Symptomatisch in Risikosituationen- perioperative Blutungen- periinterventionelle Blutungen- peripartale Blutungen

Klinische Diagnose HD

HD unklarer Genese

HD-Laboranalytik: Bewertung

HD wahrscheinlich/unwahrscheinlich

sicher fraglich

HD-Laboranalytiknegativ

Blutungen: Genese

HD = hämorrhagische Diathese

HDtrauma-tisch

Fragen

- Besteht eine Hämostasestörung?

- Welche Diagnostik ist erforderlich/möglich?

- Welches Therapiekonzept?

Blutungen: Bewertung

Bedrohliche Blutung:Vital-bedrohlichzu bleibenden Schäden führend

Schwere - mittelschwere Blutung:Transfusionspflichtige BlutungHb*-wirksame Blutung

Leichte Blutung:Nicht Hb*-wirksame Blutung

* innerhalb eines 24h Intervalls

Massiver Blutverlust: Definition

Verlust des

- 1-fachen Blutvolumens* inZeitraum < 4 h

- 1,5 – 2-fachen Blutvolumens in24 h

* 70 kg Patient 10 EKs

Notfall: Massiver Blutverlust

Verdachtsdiagnose: Verlustkoagulopathie

orientierende Diagnostik

initiale Therapie

gleichzeitig

- Thrombozytenzahl: < 50.000/µl

- APTT: > 1,5fach

- Quick-Wert: < 40%

- Fibrinogen: < 100 mg/dl

Verlustkoagulopathie: Labordaten

- Thrombozytenzahl:

- APTT:

- Quick-Wert:

- Fibrinogen:

Verlustkoagulopathie: Verlauf*

* unter Substitution

Blutungen: Bewertung

Bedrohliche Blutung:Vital-bedrohlichzu bleibenden Schäden führend

Schwere - mittelschwere Blutung:Transfusionspflichtige BlutungHb*-wirksame Blutung

Leichte Blutung:Nicht Hb*-wirksame Blutung

* innerhalb eines 24h Intervalls

Basisdiagnostik

Aufbaudiagnostik

+

Stufendiagnostik

Basisdiagnostik: Erw.-HD

- Thrombozytenzahl (EDTA-/Citratblut)

- Thrombelastogramm

- Globalteste: aPTT/Quick-WertFaktor-XIII-Aktivität

- Faktoren V/VIII, FibrinogenThrombinzeit/Reptilasezeit

- von-Willebrand-Faktor Antigen/Ristocetin-Kofaktor

Hämostase-diagnostik

präventiv konklusiv

„Monitoring“

Hämostasediagnostik: Ansätze

Präventive Diagnostik

Ziel:Nachweis einer Hämostasestörung vor Auftreten einer klinischen Symptomatik.

Beispiele:präoperative Risikoeinschätzung(Thrombophiliediagnostik)

Testprofil:ScreeningtesteTeste mit hoher Sensitivität technisch einfach

Präop. Hämostasediagnostik

- Die Anamnese bietet den höchsten positiven prädiktiven Wert.

- Die Erfassung der Anamnese sollte standardisiert erfolgen.

Präventive Diagnostik

Ziel:Nachweis einer Hämostasestörung vor Auftreten einer klinischen Symptomatik.

Beispiele:präoperative Risikoeinschätzung(Thrombophiliediagnostik)

Testprofil:ScreeningtesteTeste mit hoher Sensitivität technisch einfach

Praeventive Thrombophiliediagnostik

Potenzielle Indikationen:- präoperativ- vor hormoneller Substitutionstherapie- vor Erstverschreibung der „Pille“- bei familiärer Prädisposition

Tatsächliche Indikationen:- bei familiärer Prädisposition

Thrombophiliediagnostik: Ziele

typische Anamnese/Klinik

ja nein

UrsachenfindungRisikobewertung

ScreeningRisikobewertung

Sekundärprophylaxe Primärprophylaxe

Thrombophile Risikofaktoren: rel. Risiken

APC-Resistenz/FV-Leiden-Mutation heterozygot: 4 – 8homozygot: 15 – 30

Prothrombin-G20210A-Mutationheterozygot: 2 – 4homozygot: 12

FVIII-Aktivität > 150%: 5

Milde Hyperhomozysteinämie: 2 – 6 Protein-C- und Protein-S-Mangel: - Antithrombin-Mangel: -

Antiphospholipid-Antikörper: 15 - 39

AT FXa/FIIa AT-FXa/-FIIa

chromogenesSubstrat OD

FXa/FIIa

+

AT-Bestimmung: Prinzip

TM

FX

FIXa

FII

FIIa

FVa

Blutfluss

FIIa

Das Protein-C-System

FVIIIa FVIIIi

FIIa

PC

APCFXaPS

FVi

PC APC

Substrat OD

Protac

Protein-C-Aktivitätstest: Prinzip

Protein-C-Bestimmung

Messparameter: Amidolytische Aktivitätnach PC-Aktivierung durch Protac

Befundmitteilung: in Prozent bezogenauf Normalplasma

Grenzwerte:Graubereich: 65 – 55 %heterozygoter PC-Mangel: < 55 %homozygoter PC-Mangel: < 10 %

PS APC

FVa FVi

Protein-S-Bestimmung: Prinzip (1)

+

FVIIIa FVIIIi

PS APC

FVa FVi

Protein-S-Bestimmung: Prinzip (2)

+

FVIIIa FVIIIi

FVa

aPTT-Bestimmung

Antiphospholipid-Antikörper

PL-Ak

FII: Prothrombin

FII

APA: Immunologische Verfahren

PlPhospholipid

Mikrotiterplatte

*-IgG/M-Ak

Pl

Antiphospholipid-Ak

Lupus Antikoagulans

Anti-Cardiolipin-Antikörper

Anti-ß2-Glykoprotein-Antikörper

Antiphospholipid-Antikörper

Lupus Antikoagulanzien (LA)

- Gegen gerinnungsaktive Phospholipide

gerichtete Antiphospholipid-Antikörper.

- In vitro: Verlängerung von phospholipid-

abhängigen Gerinnungstesten.

LA-Diagnostik: Prinzip

- Phospholipidabhängiger Gerinnungstest.

- Phospholipide werden zur limitierenden Größe.

Lupus-Antikoagulanz-Diagnostik

- Lupus-sensitive aPTT

- Diluted Russels Viper Venom Time

- Kaolin-Clotting-Time-Index

- Textarin-Ecarin-Ratio

FII

FX

Phospholipidmembran

Faktor VaFXa

FIIa

Der Prothrombinasekomplex

RVV

dRVV-Test: Einflussgrößen

- Plasmaspiegel der Faktoren X, V, II und des Fibrinogens

- Therapie mit Xa- und Thrombin-inhibitoren

Thrombophiliediagnostik: Ziele

typische Anamnese/Klinik

ja nein

UrsachenfindungRisikobewertung

ScreeningRisikobewertung

Sekundärprophylaxe Primärprophylaxe

Christiansen SC et al. JAMA 2005; 293: 2352 - 2361

Häufigkeit der Rezidivthrombose

D-Dimer und RezidivthrombosePalareti G et al., Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed afteroral anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002; 87: 7 – 12

Fattorini A et al., Risk of deep vein thrombosisrecurrence: high negative predictive value of D-Dimer performed during oral anticoagulation.Thromb Haemost 2002; 88: 162 – 163.

Palareti G et al., Predictive value of D-Dimer test for recurrentvenous thromboembolism after anticoagulation withdrawal insubjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia.Circulation 2003; 108: 313 – 318.

Palareti G et al., Circulation 2003; 108: 313

Fibrin-Quervernetzung

D

DFaktor XIIIa

E

Fibrin: Plasminspaltung

D E

E D

Plasmin

Plasmin

D-Dimerbestimmung: Prinzip

D

D

D D

E

Fibrinogen

D-Dimer


D

D

D D

E

Fibrinogen

D-Dimer

-D-Dimer-Ak


D

D-D-Dimer-Ak

Mikrotiterplatte

* *-Fibrin-Ak

D-Dimer: Diagnostische Bewertung

Die diagnostische Bewertung der D-Dimerwerte

ist abhängig von:

- der vermuteten Thromboselokalisation

- dem vermuteten Alter der ThromboseHalbwertszeit D-Dimer: 8 h

- Begleiterkrankungen

- der klinischen Situation des Patienten

DIC-Diagnostik: Zielsetzung

- Nachweis einer DIC

- Ausschluss einer DIC

DIC: Prädisponierende Erkrankungen

- Septikämien- Traumata

PolytraumaSchädel-Hirn-TraumenFettembolien

- Maligne ErkrankungenLeukämienSolide Tumoren (Pankreas- & Prostata-Ca.)

DIC: Labordiagnostik

Parameter Kritischer Tendenz Wert ohne

Therapie

Thrombozyten: 100.000/µl

APTT: > 1,5 fach

Quick-Wert: < 50%

DIC: Labordiagnostik

Parameter Kritischer Tendenz Wert o. Therapie

Fibrinogen: < 100 mg/dl

Faktor V: < 50 %

Antithrombin: < 50%

D-Dimer: > 1 µg/ml

Lösliches Fibrin: > 150 nM/L

Prädisponierende Grunderkrankung

Thrombozyten< 100.000/µl

Fibrinogen ()< 100 mg/dl

AT/FV < 50%

DIC unwahrscheinlich

DIC möglich

DIC wahrscheinlich

nein

ja

nein nein

ja

ja

janein

DIC: Diagnoseschema

Wo? www.gerinnungskonsil.de

Was? Manuskript und Folien

Wann? Ab Freitag, 18.11.05

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