Vom Neugeborenenscreening zur Früherkennung und präventiven Therapie der Cystischen Fibrose

Prof. Dr. med. Marcus A. MallDirektor der Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie,

Immunologie und IntensivmedizinCharité - Universitätsmedizin Berlin

Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH)

Cystische Fibrose/Mukoviszidose

• Häufigste tödlich verlaufende Erbkrankheit (1:2500 bis 1:5000)

• Multisystemerkrankung verursacht durch Mutationen im CFTR-Gen

• Lungenerkrankung bestimmt > 90% der Morbidität und Mortalität

• Bronchiektasen, Mukusobstruktion, chronische Infektion und Inflammation

• Bei klinischer Diagnosestellung und symptomatischer Therapie: Endstage Lung Disease im mittleren Erwachsenenalter

O’Sullivan BP, Freedman SD. Lancet. 2009

Folgen der CFTR-Dysfunktion in den Atemwegen

Bakterielle Infektion (Pseudomonas et al.) & chronische Entzündung

Hochvisköser Schleim/Mukusplugging

Bronchiektasen

Quelle: Jeffrey Wine

Absehbare Zukunft: effektive kausale Therapie mit CFTR-Modulatoren (Dreifach-Kombinationstherapie): erste

Ergebnisse zur Wirksamkeit in Phase 3 Studien

4 ©2019 Vertex Pharmaceuticals Incorporated

F508del F508del

HomozygousIncremental to Tezacaftor/Ivacaftor Treatment

F508del Minimal CFTRfunction allele

VX-659 (400 mg)Total N=491 (incl Plc)

KEY PHASE 1 & 2 RESULTS

KEY PHASE 3 RESULT

IN COMBINATION WITH TEZACAFTOR

AND IVACAFTORHeterozygous

VX-445 (200 mg)Total N=510 (incl Plc)

At week 4, absolute change from baseline: ppFEV1

+14.0

+10.0Incremental to Tezacaftor/ Ivacaftor Treatment

+13.8

Vertex press releases, March 6th 2019 and November 7th 2018

At week 4, absolute change from baseline: ppFEV1

+10.0Incremental to Tezacaftor/ Ivacaftor Treatment

• Abfall des Schweißchlorid in oberen Normalbereich

CF-Lungenerkrankung beginnt in den ersten Lebensmonaten – selbst bei früher Diagnosestellung

und ohne klinische Symptome57 CF-Säuglinge

(46 ohne Symptome)

Sly PD et al, AJRCCM 2009

Bronchiektasen (19%)Normal (19%)

Wandverdickungen (45%) Air Trapping (67%)

Bakterien 21%

Modell zu Beginn und Progression der CF-Lungenerkrankung

Progression der CF-Lungenerkrankung

Jugendlicher/ Geburt Säugling Kind Erwachsener

Normal → Reversible → Irreversible Veränderungen

• Mucus plugging• Air trapping• Inflammation• Intermittierende

Infektion

• Bronchiektasen• Chronische Infektion

Ramsey BW, PATS 2007

CFTR Dysfunktion

GI-Trakt

Modell zu Beginn und Progression der CF-Lungenerkrankung

Progression der CF-Lungenerkrankung

Jugendlicher/ Geburt Säugling Kind Erwachsener

Normal → Reversible → Irreversible Veränderungen

• Mucus plugging• Air trapping• Inflammation• Intermittierende

Infektion

• Bronchiektasen• Chronische Infektion

„Window of Opportunity“ für Prävention irreversibler

Lungenschäden

CFTR Dysfunktion

GI-Trakt

Ramsey BW, PATS 2007

Voraussetzungen für effektive präventive Therapie zur Vermeidung irreversibler Lungenschäden bei CF

1. Frühe Diagnosestellung durch Neugeborenenscreening2. Sensitive nicht-invasive Untersuchungsmethoden zur

Erkennung früher (noch reversible) Lungenveränderungenbei Säuglingen und Kleinkindern

3. Evidenz-basierte präventive Therapien (möglichst kausalmit Korrektur der CFTR-Dysfunktion)

2016: Einführung des CF-Neugeborenenscreenings in Deutschland ermöglicht frühe Diagnosestellung

Elborn JS Lancet 2016Sommerburg O et al., Pediatr Pulmonol 2015Sommerburg O et al., Klin Pediatr 2017

~740.000 Neugeborene/Jahr

150–300 Neugeborene mit CF/Jahr

Landkarte CF-Neugeborenenscreening 2015

Herausforderungen bei der Umsetzung des CF-Neugeborenenscreenings in Deutschland

• Extra Elterneinverständnis für CF-Screening• Hebammen dürfen nicht aufklären• Komplizierte Informationswege (Screeninglabor → Einsender

→ Eltern → Konfirmationsdiagnostik?)

• Keine Verpflichtung zur Konfirmationsdiagnostik in einem CF-Zentrum

• Kein einheitliches Tracking-System

Sommerburg O et al., Moki 2017

→Dunkelziffer an Patienten die im CF-NGS nicht erfasst werden

→Bei klinischen Symptomen weiter an CF denken!

Konfirmationsdiagnostik bei positivem CF-Neugeborenenscreening

• Schweißtest: bei Säuglingen Cl- > 30 mmol/l pathologisch (in den ersten Lebenswochen oft zu geringe Schweißmenge)

• Klinische Untersuchung • CFTR-Gendiagnostik (F508del → Panel von

häufigen Mutationen → Sequenzierung) muss heute bei jedem Patienten gemacht werden

• Funktionelle Diagnostik: Messung der CFTR-Funktion in Rektumschleimhautbiopsien (ICM)

• Durchführung an CF-Zentrum

→Bei Bestätigung der Diagnose sofortiger Beginn der Therapie durch interdisziplinäres CF-Team

Neue Untersuchungsmethoden zur Erkennung früher Lungenveränderungen bei Säuglingen und

Kleinkindern mit CF

• MRT der Lunge: Morphologie und Perfusion• Multiple Breath Washout (MBW): Ventilation

MRT erkennt frühe Lungenveränderungen bei Säuglingen und Kleinkindern mit CF ohne Strahlenbelastung

Wielpütz et al. AJRCCM 2014

MRT erkennt frühe Veränderungen bei Säuglingen und Kleinkindern mit stabiler CF Lungenerkrankung

Häufigste Veränderungen ab dem 1. Lebensjahr:• Bronchialwandverdickung/Bronchiektasen (93%)• Mucus plugging (63%)• Perfusionsdefekte (85%)

Wielpütz et al. AJRCCM 2014

MRT erkennt Ansprechen auf antibiotische Therapie bei akuten Exazerbationen bei Kleinkindern mit CF

MRT geeignet für diagnostisches Monitoring und Therapiekontrolle bei

früher CF-Lungenerkrankung

Wielpütz MO et al. AJRCCM 2014Stahl M et al. AJRCCM 2017

Robinson P. et al., ERJ 2013

Untersuchung früher Veränderungen der Lungen-funktion bei Säuglingen und Kleinkindern mit Multiple

Breath Washout (MBW)

Verlängertes washin

Verlängertes washout

• Mehr lung turnovers notwendig zur Klärung des Markergases

• Höherer Lung Clearance Index (LCI)

Lung Clearance Index (LCI)

Hoo AF et al. Thorax 2012; Stahl M et al. AJRCCM 2017; Stanojevic S et al. AJRCCM 2017

CF non-CF3 months

MBW erkennt frühe Veränderungen der Lungenfunktion bei Säuglingen und Kleinkindern mit CF

Entwicklung evidenz-basierter Therapien zur Prävention irreversibler Lungenschäden bei CF

• Proof-of-Concept im Tiermodell• Wirksamkeit von präventiver Inhalation mit

hypertonem Kochsalz• Kontrollierte Studien zu präventiver Therapie mit

CFTR-Modulatoren

Proof-of-Concept für präventive kausale Therapie im CF-Frettchen mit G551D-Mutation

Beginn mit Ivacaftor in utero oder unmittelbar postnatal

verhindert CF-LungenerkrankungAbsetzen von Ivacaftor

führt zu CF-Lungenerkrankung

Sun X et al. Sci Transl Med 2019

Gold-Standard to Determine Safety and Efficacy in Intervention Studies

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial

CFTR modulators

Starting in school children

(6–12 years)

Standard in adults and adolescents (≥ 12 years)

Lacking in preschool

children (0–5 years)

Proof-of-Concept für präventive Therapie bei Säuglingenmit CF: Randomisierte, kontrollierte Studie zu präventiver

Inhalation von hypertonem Kochsalz (PRESIS)

• Untersuchung von 42 Säuglingen mit CF • Einschluss in den ersten drei Lebensmonaten• Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit

Bochum ●

Stahl M et al. AJRCCM 2019

Neugeborenen-Screening

Inhaliertes hypertones NaCl 6 % (HS), 2x täglich

Inhaliertes isotonisches NaCl 0,9 %, 2x täglich

Geburt Diagnose Inhalation über 52 Wochen hinweg

Randomisierung (1:1)

SoT EoT

Historie, klinische Beurteilung, QoL, Multiple-Breath-Washout

Mikrobiologie

Historie, klinische Beurteilung, QoL, Thorax-MR, Multiple-Breath-Washout Mikrobiologie

3 Monate 6 Monate 9 Monate EndeStart

ClinicalTrials.gov:NCT01619657

PRESIS: frühe Inhalation mit hypertonem Kochsalz verbessert Lungenfunktion bei Säuglingen mit CF

• Inhalation mit hypertonem Kochsalz ist sicher und gut verträglich• Signifikante Verbesserung der Lungenfunktion in der HS-Gruppe

Stahl M et al. AJRCCM 2019

Deutsche Studie zur Wirksamkeit der Frühtherapie mit CFTR-Modulatoren bei Kleinkindern mit CF

ScreeningPlacebo q12h

Lum/Iva q12 hSicherheitsnach-

kontrolleLum/Iva q12 h

Teil 1:Placebokontrollierter

Zeitraum

Tag1

Woche48

Woche96

Teil 2:Open-label Zeitraum

Lum/Iva(n=33)

Placebo(n=17)

Tag-28

Screeningzeitraum Behandlungszeitraum Sicherheitsnachkontrolle

VX16-809-121: Multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierteStudie mit Open-Label-Phase, um die Auswirkung von Lumacaftor/Ivacaftor auf das

Fortschreiten der Erkrankung bei zwei- bis fünfjährigen Kindern mit CF zu untersuchen(F508del/F508del)

Wirksamkeitsendpunkte: LCI und MRT

● Berlin

Zusammenfassung

• CF-Lungenerkrankung beginnt im Säuglingsalter – oft ohne klinische Symptome

• Neugeborenenscreening ermöglicht frühe Diagnose und symptomatische Therapie, verhindert jedoch nicht die Entstehung von Bronchiektaken

• MRT und MBW erkennen frühe Lungenveränderungen bei Säuglingen und Kleinkindern mit CF

• Effektive Therapie mit CFTR-Modulatoren für ~90% aller CF-Patienten in Aussicht

• Präventive kausale Therapie hat Potential irreversible Lungenschäden und andere Organmanifestationen bei CF zu verzögern oder zu verhindern