Vorstellung der Ergebnisse der Pilotstudien Berlin, 30. Juni 2009 · Projektgruppe...
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Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 1
Vorstellung der Ergebnisse der Pilotstudien
Berlin, 30. Juni 2009
Machbarkeitsstudie zur Validitätsprüfung der Methodik der
Kosten-Nutzen-Bewertung am Beispiel der Sekundärprophylaxe
vaskulärer Erkrankungen bei Patienten mit symptomatischer
peripher arterieller Verschlusskrankheit durch
Thrombozytenaggregationshemmer
Wasem J1, Aidelsburger P2, Holle R3, John J3,
Krauth C4, Neumann A1, Biermann J1, Freyer
D1, Mostardt S1, Haverkamp A4
1Alfried Krupp von Bohlen und Halbach-Stiftungslehrstuhl für
Medizinmanagement, Universität Duisburg-Essen2 CAREM GmbH
3 Institut für Gesundheitsökonomie und Management im Gesundheitswesen,
Helmholtz Zentrum München4 Institut für Epidemiologie, Sozialmedizin und Gesundheitssystemforschung,
Medizinische Hochschule Hannover
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 2
Übersicht und Einführung
1. Projekthintergrund und Rahmen
2. Nutzenbewertung
3. Kostenerhebung
4. Modellierung
5. Effizienzgrenze
6. Weitere Machbarkeitsfragen
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 3
1. Projekthintergrund und -rahmen
Beauftragung Dez. 08, Entwurf Endbericht: Mai 09, ggw.
Überarbeitung, auch im Kontext des Dialoges mit dem IQWiG
Validitätsprüfung:
technische Machbarkeit
Validität i.S.v. Gültigkeit, Plausibilität und Konsistenz
Validitätsprüfung bezieht sich auf Methodik 1.1 und die
Technischen Anhänge
Version 2.0 (die gegen Ende der Bearbeitungszeit erschien)
einbezogen wo Version 1.1. u.E.
Machbarkeitsprobleme aufwirft oder
uneindeutig ist
Prüfung, ob die Probleme bei 2.0 nicht bestehen
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 4
Szenario für die Machbarkeitsstudie
neben dem Verzicht auf eine Intervention gibt es bereits
medikamentöse Interventionen zur Sekundärprophylaxe
vaskulärer Erkrankungen bei Patienten mit symptomatischer
pAVK (z.B. Ticlopidin, ASS, Dipyridamol)
„neu“ (d.h. Anlass für einen fiktiven G-BA-Auftrag zur K-N-B) ist
demgegenüber Clopidogrel
die Existenz „neuer“ Clopidogrele (seit 2008) haben wir
diskutiert und ihre Nicht-Berücksichtigung beschlossen
für die „bestehenden“ Interventionen einschl. des Verzichts auf
eine Intervention wäre eine Effizienzgrenze zu zeichnen, aus
deren Prolongation wären Informationen für einen Höchstbetrag
für Clopidogrel abzuleiten
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 5
Ausgestaltung der Nutzenbewertung im Rahmen
der Validitätsprüfung
mit dem IQWiG konsentiert: kein Schwerpunkt der Studie (auch wenn
gleichwohl erhebliche Ressourcen in drei Monaten gebunden); in
enger Abstimmung mit dem IQWiG daher vertretbare Kompromisse
gesucht
Nutzenbewertung entspricht nicht dem IQWiG-Vorgehen und macht
aus Zeit- und Ressourcengründen auch Kompromisse, was die
systematische Erarbeitung der Evidenz betrifft
eingeschlossene Studien würde das IQWiG möglicherweise
ausschließen, ausgeschlossene Studien würde das IQWiG
möglicherweise einschließen, weitere Studien würde das IQWiG evtl.
identifizieren und evtl. dann auch einschließen
nicht auszuschließen, dass es weitere Komparatoren gibt, für die
Kosten und Nutzen eingezeichnet werden können, dafür gibt es u.E.
aber keine Anhaltspunkte
die von uns untersuchten Fragen der Validitätsprüfung sind hiervon
unberührt
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 6
2. Nutzenbewertung: Methodik
Fokus zunächst: Head-to-Head-Vergleich oral verabreichter
Thrombozytenaggregationshemmer (ASS, Clopidogrel,
Dipyridamol, Ticlopidin, Sulfinpyrazon, …)
im Projektverlauf: selektive Erweiterung auf den Vergleich der
Thrombozytenaggregationshemmer ASS und Clopidogrel
versus Placebo
Zielgrößen: breites Set patientenrelevanter Outcomes
in weitere Berechnungen eingegangen:
vermiedene tödliche Ereignisse
Kompositendpunkt aus tödlichen und nicht-tödlichen
Ereignissen
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 7
Nutzenbewertung: Ergebnisse beim
Kompositendpunkt
Studie OR [95%-KI]
Aggregationshemmer 1 Aggregationshemmer 2
CAPRIE Clopidogrel ASS 325 0.76 [0.63, 0.92]
CHARISMA Clopidogrel 75 + ASS (75-162 mg) Placebo +ASS (75-162 mg) 0.86 [0.66, 1.13]
CLIPS ASS Non-ASS 0.25 [0.08, 0.77]
Vergleich
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 8
Machbarkeitsfragen bei der Nutzenbewertung
Heterogenität der Studien in einer Indikation – anders als bei
einer „isolierten“ Nutzenbewertung – mit Blick auf die
vorzunehmende Aggregation für die Effizienzgrenze
problematisch
z.B. Zielgrößen, Studiendesigns, Alterszusammensetzung,
Schweregrade, Auswertungsverfahren
indirekte Vergleiche für Effizienzgrenzenkonstruktion
erforderlich, bei Heterogenität der Studien aber schwierig
Behandlungsgleichheit bei Studien aus verschiedenen
Zeiträumen nicht gegeben
keine unveränderten Relationen der Ereignisse zwischen
Studien- und Vergleichsgruppen über die Zeit
Beispiel: Relationen versterbender und überlebender
Herzinfarktpatienten in Kora (s. nächste Folie)
Ableitung endpunktspezifischer Effizienzgrenzen
methodisch problematisch
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 9
Altersstandardisierte epidemiologische Indikatoren des
Herzinfarktgeschehens in der KORA-Region Augsburg nach
Geschlecht (Alter: 25-74 Jahre)
Indikator Männer Frauen
1991-95 2001-05 2006/07 1991-95 2001-05 2006/07
Fallhäufig-keit
2)
Index
452
100
386
85
321
71
152
100
119
78
105
69
Sterberate3)
Index
262 100
155 59
115 44
96 100
48 50
39 41
28-Tage- Letalität
4)
Index
58,1
100
40,1
69
35,8
62
63,2
100
40,2
64
37,1
59
Prähospital- Verstorb.
5)
Index
146
100
92
63
78
53
57
100
30
53
22
39
Hospitalis.- Rate
6)
Index
306
100
294
96
243
79
95
100
89
94
83
87
Sterberate Hospital
7)
Index
117
100
62
53
38
32
40
100
18
45
17
43
28-Tage-Let. Hosp.
8)
Index
38,2
100
21,1
55
15,4
40
41,7
100
20,2
48
20,5
49
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 10
3. Kostenerhebung: Ziel und Methoden
Prüfung, ob belastbare Kostendaten verfügbar sind
Ziel: Kosteninformationen für die Zustände des verwendeten
entscheidungsanalytischen Modells
drei Datenzugänge identifiziert:
Kalkulationsdaten des InEK in Verbindung mit einer
Expertenbefragung zum Ressourcenverbrauch bei
Myokardinfarkt, Schlaganfall und pAVK
Kostendaten aus dem Erlanger Schlaganfallregister:
ambulant, stationär, Reha, Pflege
repräsentativer Datensatz einer bundesweit tätigen
Krankenkasse von rd. 3,2 Mio. Versicherten: Demographie,
Diagnosen, Arzneiverordnungen, Leistungsausgaben
im Ergebnis wird ein kombinierter Ansatz aus den drei
Datenzugängen realisiert
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 11
Kostenerhebung: Ergebnisse
Gesundheitszustände des Markovmodells mit dem Datenzugang
Kassendaten und InEK+Dephibefragung
Ereignisse
GKV-
Versicherten-
gemeinschaft
Gesellschaft
pAVK mit Rehabilitation* 1.577,88 € 2.283,07 €
Myokardinfarkt (Monate 1-6) 8.394,25 € 10.733,21 €
Z.n. Myokardinfarkt (6 Monate) 1.003,71 € 2.213,17 €
Myokardinfarkt tödlich 1.573,46 € 1.666,69 €
Schlaganfall (Monate 1-6) 9.654,59 € 22.221,43 €
Z.n. Schlaganfall (je 6 Monate) 2.217,60 € 15.522,75 €
Schlaganfall tödlich 3.913,91 € 4.531,12 €
Vaskulärer Tod 2.743,69 € 3.098,90 €
*Die Kosten der Medikation mit ASS (10,97€) respektive Clopidogrel (376,75€) sind je nach
Alternative noch hinzuzufügen.
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 12
Machbarkeitsfragen bei der Kostenanalyse
die drei Zugänge erfordern jeweils unterschiedliche Annahmen, um
vorhandene Datenlücken zu schließen, z.B.:
Repräsentativität des regionalen Schlaganfallregisters
Erlangen?
die drei Datenzugänge führen zum Teil zu unterschiedlichen
Kostendaten
eine Reihe von Datenlücken konnten nicht geheilt werden, z.B.
keine belastbaren Daten zu Patienten- und Angehörigenzeit
bei den verfügbaren Daten war ein vollständiger Verzicht auf
Expertenbefragungen für die Mengengerüste nicht möglich – ist
aber ggf. bei standardisiertem Zugriff des IQWiG auf Kassendaten
heilbar
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 13
4. Modellierung
führt die Daten aus der Nutzen- und aus der Kosten-Analyse
zusammen
Fokus – entsprechend Methodik-Papier – auf den studien-
belegten Zeitraum für den Nutzen (hier: 2 Jahre)
Markov-Modell mit 6-Monats-Zyklen
Endpunkte:
Anzahl Patienten ohne erste Ereignisse
Anzahl Patienten ohne tödliche Ereignisse
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 14
Struktur des Markov-Modelles (aufgefaltet ist hier
nur der ASS-Arm)
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 15
Ergebnisse einer Kohorte von 1.000 Patienten:
„ohne vaskuläre Ereignisse“ /1
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 16
Ergebnisse einer Kohorte von 1.000 Patienten:
„ohne vaskuläre Ereignisse“ /2
Placebo wird von ASS dominiert
ASS+Clopi-Kombi wird von Clopidogrel-Monotherapie dominiert
IKER für Clopidogrel versus ASS beträgt 63.085 € für ein
vermiedenes Ereignis
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 17
Ergebnisse einer Kohorte von 1.000 Patienten:
„ohne tödliche Ereignisse“ /1
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 18
Ergebnisse einer Kohorte von 1.000 Patienten:
„ohne tödliche Ereignisse“ /2
Placebo wird von ASS dominiert
ASS+Clopi-Kombi wird von Clopi-Monotherapie dominiert
IKER für Clopi versus ASS beträgt 149.176 € für ein
vermiedenes tödliches Ereignis
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 19
Sensitivitätsanalysen
gesellschaftliche Perspektive: kein qualitativer Unterschied der
Ergebnisse
Verwendung der unteren und oberen Grenze des
Konfidenzintervalls der Odds Ratio für Plazebo: kein qualitativer
Unterschied der Ergebnisse
Ergebnisse der K-N-B erweisen sich in den
Sensitivitätsanalysen als robust
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 20
Machbarkeitsfragen der Modellierung
Vorgabe des IQWiG, Modellierung dürfe keinen zusätzlichen
Nutzen generieren, erzwingt unplausible Modellstruktur
ist es technisch machbar, bei der Wahl des für die
Modellierung angemessenen Zeithorizont so vorzugehen,
dass einerseits alle relevanten Kostenwirkungen im Modell
erfasst werden, andererseits aber durch das Modell keine
neuen Nutzeneffekte „generiert“ werden?
Modellstruktur, das die Outcomes der klinischen Studien
reproduziert, ist für Langfristanalyse ungeeignet
Schwierigkeit, die Kosten, die während der Verlängerung des
Lebens infolge des Einsatzes von ASS bzw. Clopidogrel
entstehen, herauszurechnen
z.B.: gehört die Behandlung der pAVK dazu? die Kosten
von Schlaganfällen oder MI?
oder nur die Kosten der medikamentösen Therapie?
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 21
Machbarkeitsfragen der Behandlung von
Unsicherheit im Rahmen der Modellierung
Vorschläge des Methoden-Anhangs „Unsicherheit“ (1.0) im
Rahmen eines Effizienzgrenzenkonzeptes nicht anwendbar
das Papier beruht letztlich auf einem Schwellenwert-
Ansatz, wie ihn das IQWiG mit der Effizienzgrenze gerade
nicht umsetzen möchte
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 22
5. Effizienzgrenze
Methodik des IQWiG sieht vor, die effizienten der bisherigen
Arzneimittel mittels einer Effizienzgrenze zu verbinden; aus der
Verlängerung der Effizienzgrenze sollen Informationen über die
Wirtschaftlichkeit des neuen Arzneimittels generiert werden
im vorliegenden Fall war es nicht möglich, eine Effizienzgrenze
zu konstruieren, da von den beiden die Nutzenbewertung
überlebt habenden Technologien die eine (Placebo) vom
anderen (ASS) dominiert wird.
sehr plausibel, da ASS-Therapie sehr preisgünstig ist und
damit rasch die Einsparungen durch vermiedene kardio-
vaskuläre Ereignisse die Kosten des Medikamentes
übersteigen
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 23
Limitation der Aussage
• Es sei explizit darauf hingewiesen, dass die Methodik
unserer Literaturrecherchen bei der Suche nach
Placebovergleichen nicht den Standards einer
systematischen Literaturrecherche entsprach und sich
daher auch nicht mit letzter Sicherheit ausschließen
lässt, dass uns eine relevante Behandlungsalternative
entgangen ist. Die Auswertung der systematisch
recherchierten systematischen Reviews und Meta-
Analysen ergab indessen keine Hinweise auf eine
solche Lücke
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 24
Empfehlung zur Ableitung eines Höchstbetrages
Unter den gegebenen Ergebnissen war eine Empfehlung für
oder gegen einen Höchstbetrag für Clopidogrel nicht möglich
Wäre die Ableitung einer Effizienzgrenze möglich gewesen und
hätte sich gezeigt, dass Clopidogrel zum geltenden Preis zu
einer Verschlechterung der Effizienz in dem betrachteten
Indikationsgebiet führt, so hätte sich auch prüfen lassen, ob es
überhaupt einen (positiven) Höchstbetrag gibt, der eine
Effizienzverminderung vermeiden würde.
Für den a priori nicht ausschließbaren Fall, dass ein solcher
Höchstbetrag nicht existiert, beschreibt der
Methodenentwurf nicht, wie eine Handlungsempfehlung
bezüglich der Höhe des festzusetzenden Höchstbetrags
abzuleiten wäre
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 25
6. Weitere Machbarkeitsfragen:
„relevante Technologien“
Effizienzgrenzen sollen lt. Methodenpapier für „relevante
Gesundheitstechnologien“ in einer Indikation erstellt werden
was ist eine „relevante Technologie“?
Marktanteile als Kriterium?
Definiert das im Echtfall der G-BA?
Ein- und Ausschluss von Technologien beeinflusst den
Verlauf der Effizienzgrenze
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 26
6. Weitere Machbarkeitsfragen:
“Aggregation über Therapievarianten und Outcomes“
Medikamente werden über mehrere Indikationen eingesetzt (z.B.
Clopidogrel auch beim Akuten Koronarsyndrom)
denkbar: in einer Indikation liegt das Arzneimittel oberhalb der
extrapolierten Effizienzgrenze, in der anderen unterhalb
aggregierende Bewertung für die Ableitung der Empfehlung
für einen Höchstbetrag erforderlich
ein Methodenvorschlag zur Aggregation besteht bislang nicht
ähnliches Problem: Clopidogrel in der Monotherapie und in der
Kombinationstherapie mit ASS
ein ähnliches Problem: Aggregation bei nicht zusammenfassbaren
Nutzenaspekten
Methodenpapier 2.0 unterbreitet zwei unterschiedliche
Empfehlungen, die sich im Ergebnis widersprechen können
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 27
6. Weitere Machbarkeitsfragen:
“Transformation von Menge in Wert“
Auskunft des IQWiG (bei uneinheitlicher Darstellung in den drei
Fassungen des Methoden-Papiers): abzutragen auf der Nutzen-
Achse ist nicht die Menge (z.B. von Ereignissen), sondern
deren „Wert“ (also eine Präferenzbewertung)
die Methodik-Papiere geben kein Verfahren zur Transformation
von Menge in Wert vor
die Feststellung, eine Transformation könne entfallen, wenn
„der … patientenrelevante Zusatznutzen bereits approximativ
kardinalskalierte Eigenschaften“ besitze, weil dieser dann
„direkt in die Kosten-Nutzen-Bewertung überführt werden“
könne (KNB 2.0, S.45, Fußnote1), geht fehl
in der Machbarkeitsstudie haben wir (um weiter arbeiten zu
können) eine Gleichsetzung von Wert und Zahl der Ereignisse
vorgenommen.
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 28
6. Weitere Machbarkeitsfragen:
“Behandlungskosten in zusätzlichen
Lebensjahren“
jenseits der berichteten „technischen“ Probleme hat die
Studiengruppe auch konzeptionelle Probleme mit dem
Vorschlag d. IQWiG
international wird getrennt zwischen:
Kosten in zusätzlichen Lebensjahren in der Erkrankung:
einhelliges Votum i.d. Gesundheitsökonomie: einbeziehen
Kosten in zusätzlichen Lebensjahren unabhängig von der
Erkrankung: kontroverse Diskussion in der Wissenschaft
über die angemessene Behandlung
Position des IQWiG, alle zusätzlichen Kosten herauszurechnen,
aus einer Reihe von konzeptionellen Gründen problematisch
Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 29
Wir danken für Ihre Aufmerksamkeit und freuen uns
auf eine ertragreiche Diskussion