Die Revision des Annex 15, EU-GMP-Leitfaden ist seit 01.10.15 in Kraft getreten und beinhaltet verschiedene Neuerungen bezüglich Qualifizierung und Validierung. Das Erste, was auffällt: er ist gewachsen. Ein paar Seiten dicker und gleichzeitig ein gutes Stück mehr Informati-onsgehalt, v.a. im Hinblick auf die Prozessvalidierung.Lesen lohnt sich also. Für die Eiligen unter Ihnen sind wichtige Inhalte nachfolgend zusammengefasst.

Referenzen zu anderen Regularien:

• Die Verbindlichkeit der EMA „Guideline on Process Validation“ wird erstmals explizit erwähnt [Kap. 5.2.] und es wird bereits im Kapitel Grundsätze auf die ICH Q8, Q9, Q10 und Q11 verwiesen [Principle].

Organisation und Planung – Kapitel 1

• Im neuen Annex 15 haben sich nun auch die Schlüsselwör- ter Qualitätsrisikomanagement und Lebenszyklus (life- cycle) durchgängig etabliert. Beide Elemente der Quali- tätssicherung sind fest miteinander verwoben und wur- den spätestens durch die Integrierung des ICH Q9 in Teil III des EU-GMP-Leitfadens forciert. Nun ist auch der Annex 15dahingehendaktualisiert.Dementsprechendfinden sich direkt zu Beginn des Dokumentes Forderungen wie: „All qualification and validation activities should be planned and take the lifecycle of facilities, equipment, utilities, process and product into consideration.” [Kap 1.1.].

• Ebenso obligatorisch ist es, den Einsatz des Qualitätsrisi- komanagements in allen Phasen der Prozessvalidierung zu integrieren [Kap. 1.7].

• Der Validierungsmasterplan (VMP) wird in Kap. 1.5. behandelt. Auch hier sind die geforderten Inhalte erwei- tert worden. Z. B. wurde der Punkt „Deviation Manage- ment“ ergänzt.

Dokumentation – Kapitel 2

• ErneutfindetsichinKapitel2derBezugzumzukunfts- gerichteten lifecycle approach: „Good documentation practices are important to support knowledge manage- ment throughout the product lifecycle.” [Kap. 2.1.].

• ImHinblickaufdieQualifizierungsdokumentegewährtder Annex 15 die Kombination verschiedener Qualifizie- rungsstufenineinemDokument,z.B.Installationsqualifizie- rung(IQ)undFunktionsqualifizierung(OQ).

• AuchdievorläufigeFreigabebzw.Genehmigung(for- mal release)einerQualifizierungsstufekannerfolgen,wenn AbweichungendienachfolgendeQualifizierungsphasenicht beeinträchtigen würden: “[…] no significant impact on the next acitivity.” [Kap. 2.10.]

Qualifizierungsstufen und Requalifizierung – Kapitel 3 und 4

Einer der zentralen Inhalte des neuen Annex 15 ist mitunter Kapitel 3 Qualification stages for equipment, facilities, utilities and systems.HierwerdendieeinzelnenQualifizierungsstufenbeschrieben. • Neu sind dabei die Themen User requirement specifica- tion (URS) sowie Factory acceptance testing (FAT) und Site acceptance testing (SAT).

• InderURSsollennichtnurdieSpezifikationenrisikobasiert definiertwerden.Siesolltezudemalspoint of reference- Dokument im gesamten Validierungslebenszyklus dienen.

• Prüfungen im Rahmen von FAT und SAT müssen nicht in derIQoderOQwiederholtwerden,wenneineBeeinträchti- gung durch Transport und Installation ausgeschlossen werdenkann.BeidennachfolgendenQualifizierungspha- sen (IQ, OQ und PQ) sind keine weitreichenden Neue- rungen zu verzeichnen.

• Erstmalig aufgeführt ist die Requalifizierung (Kapitel 4). Die Anforderungen an diese sind im Allgemeinen bereits heute in die Praxis umgesetzt worden.

Zusammenfassung des Annex 15 EU-GMP-Leitfaden

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Prozessvalidierung – Kapitel 5

Die bedeutendsten Aktualisierungen des Annex 15 finden sich in Kapitel 5 zum Thema Prozessvalidierung. Von den etwa 15 Seiten Inhalt nimmt das Kapitel ziemlich genau vier Seiten ein. In der alten Version aus dem Jahr 2001 umfasst es gerade einmal halb so viele Seiten.

• Für eine erfolgreiche Prozessvalidierung wird im neuen Annex mehrfach auf die Wichtigkeit der frühen Entwick- lungsphase eines Produktes hingewiesen: „It is implicit in this annex that a robust product development process is in place to enable successful process validation.“ [Kap. 5.1.].

• Der moderne Validierungsansatz, die sog. continuous Pro- cessVerification wird mehrfach aufgegriffen. Gleichzeitig wird betont, dass auch die traditionellen Ansätze der Vali- dierung weiterhin Anwendung finden können. • Neu und explizit erwähnt wird, dass die retrospektive Validierung nicht mehr akzeptabel ist [Kap. 5.3.].

• Weitere Ausführungen, wie z.B. die Erwartung, dass Produktionspersonal an der Herstellung der Validierungs- chargen (Batches) beteiligt ist [Kap. 5.11.], waren in dieser Form in der Vorgängerversion nicht zu finden.

• Die begleitende Validierung (concurrent validation) ist nach wie vor Bestandteil des Annex 15, jedoch wird betont, dass sie nur zulässig ist, sofern ein deutliches Nutzen- Risiko-Verhältnis für den Patienten nachweisbar ist: „In exceptional circumstances, where there is a strong benefit-risk ratio for the patient, it may be acceptable not to complete a validation programme before routine production starts and concurrent validation could be used.“ [Kap. 5.16.].

• Der Schwerpunkt liegt nun nicht mehr auf dem Nachweis, dass die Prozesse (zu einem Zeitpunkt X) validiert wurden, sondern mit der Prozessvalidierung soll eine fortwährende Qualität belegt werden können. Der traditionelle Ansatz ist also nach wie vor anwendbar, jedoch muss auch hier eine „ongoing process verification“ Bestandteil der Validierungsmaßnahmen sein.

• Auch auf die Anzahl der Validierungschargen wird in Kapitel 5.19. und 5.20. detailliert eingegangen. Demnach können in manchen Fällen drei aufeinanderfolgende Läufe

ausreichend sein, jedoch nur wenn damit die erforderliche hohe Zuverlässigkeit und Validität des Prozesses nachge- wiesen werden kann: „The number of batches manu- factured and the number of samples taken should be based on quality risk management principles, allow the normal range of variation and trends to be established and provide sufficient data for evaluation.“ [Kap. 5.19.].

• In den Kapiteln 5.21. und 5.22. werden das Prozessvali- dierungsprotokoll thematisiert und dessen geforderte Inhalte gelistet. Hierbei hat sich der Inhalt nicht grundlegend geändert, es wurden vielmehr an einigen Stellen die Formu- lierungen präzisiert.

• Gänzlich neu ist das Thema der kontinuierlichen Prozessverifizierung(Continuousprocessverification), die in mancher Fachliteratur heute schon als CPV abge- kürzt wird. Gemäß Annex 15 kann sie für Produkte, die mit dem Quality-by-Design-Ansatz entwickelt wurden, als Alternative zum traditionellen Validierungsansatz dienen. Hybrid-Ansätze sind ebenfalls anwendbar [Kap. 5.26. und 5.27.].

• Weiterhin werden statistische Methoden, wie z. B. PAT (Process Analytical Technology) genannt, die für die CPV genutzt werden können. Auch hier wurde nochmal die Thematik der Validierungsschargen aufgegriffen: „Each manufacturer must determine and justify the number of batches necessary to demonstrate a high level of assuran- ce that the process is capable of consistently delivering quality product.“ [Kap. 5.24.].

• Wichtig zu beachten ist, dass im Hinblick auf die Prozess- verifizierung zwei unterschiedliche Begrifflichkeiten verwen- det werden, und zwar die Continuousprocessverifica- tion = CPV und die OngoingProcessVerification=OPV (übrigens mit unterschiedlicher Groß- und Kleinschreibung). Letztere bezieht sich auf jegliche Validierungsansätze und hat zum Ziel die Produktqualität während des kompletten Lebenszyklus aufrecht zu erhalten. Die klassische Revali- dierung wird dadurch ersetzt.

• Außerdem befürwortet der Annex 15 Modifikationen und Veränderungen, die der Modernisierung und Aktualisierung der Prozesse dienen: „At any point throughout the product lifecycle, it may be appropriate to modify the requirements taking into account the current level of process understan- ding and process performance.” [Kap. 5.30.].

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Transport, Verpackung, Betriebsmittel – Kapitel 6, 7 und 8

Mit den neuen Kapiteln zum Thema Transport, Verpackung und Betriebsmittel (Kapitel 6 bis 8) zieht der Annex 15 mit bereits veröffentlichten Regularien, wie der FDA Guidance zum Thema Prozessvalidierung (2011), gleich. Für den europä-ischen Raum ist der Annex 15 maßgeblich, wodurch nun alle in der Pflicht sind die enthaltenen Anforderungen ab dem 01.10.15 umzusetzen bzw. umgesetzt zu haben.

• Inhaltlich greift der Annex 15 bezüglich des Transportes noch einmal zentrale Punkte der EMA GDP Leitlinie auf. Die kontinuierliche Überwachung von Transporten bleibt also nach wie vor unabdingbar, genauso wie die Durchführung von Risikobewertungen und die Überprüfung der Trans- portwege, mit der ebenfalls saisonale Schwankungen berücksichtigt werden sollen [Kap. 6.2.]. • In der Wortwahl wird nun nicht mehr von einer Transport- validierung gesprochen, was vermutlich daran liegt, dass nicht immer alle Transportwege aufgrund ihrer Komplexität im engen Sinne validierbar sind. Vielmehr handelt es sich um eine Verifizierung, die nicht mit anderen Validierungsan- sätzen vergleichbar ist und außerdem: „It is recognised that verification of transportation may be challenging due to the variable factors involved. However, transportation routes should be clearly defined. Seasonal and other variations should also be considered during verification of transport” [Kap. 6.2.].

• Die primäre und sekundäre Verpackung (Kapitel 7) sollte qualifiziert werden, um die korrekte Funktion der Verpa- ckung – auch bei Variation der Prozessparameter – nach- zuweisen. Zugleich ist auch das Equipment, das für die Fertigung der Primärverpackung genutzt wird, zu qualifizie- ren: „Qualification of the equipment used for primary packing should be carried out at the minimum and maximum operating ranges defined for the critical process parameters such as temperature, machine speed and sealing pressure or for any other factors.“ [Kap. 7.2.].

• In Kapitel 8 – QualifizierungderBetriebsmittel(utilities) – werden ausdrücklich Dampf, Wasser, Luft und andere Gase genannt. Zum einen leitet sich daraus die Qualifizie- rung von Reinräumen und Lüftungsanlagen (HVAC, RLT-Anlagen) sowie Versorgungssystemen ab, zum ande- ren ergibt sich daraus nun auch eine Überwachungspflicht für z. B. Druckluft und Gase.

Validierung der Prüfverfahren – Kapitel 9

Das sehr kurz gehaltene Kapitel hat folgenden Kerninhalt: ”All analytical test methods used in qualification, validation or cleaning exercises should be validated with an appropriate detection and quantification limit, where necessary, as defined in Chapter 6 of the EudraLex, Volume 4, Part I.” [Kap. 9.1.]. In Bezug auf mikrobielle Prüfungen sollten sowohl Verfahren zur Prüfung des Produktes, als auch Prüfverfahren für Flächen und Räume validiert werden. Letztere schließen vor allem auch dieWiederfindungsrateaufOberflächenmitein:„[…]to confirm that sanitising agents do not influence the recovery of microor-ganisms.” [Kap. 9.3.].

Reinigungsvalidierung – Kapitel 10

Sehr ausführlich wird das Kapitel der Reinigungsvalidierung im neuen Annex 15 behandelt. Dies zeigt welchen Stellenwert das Thema mittlerweile erreicht hat. Zentrale Inhalte sind:

• Visual Clean ist zwar ein wichtiges Kriterium in der Reini- gungsvalidierung, kann jedoch nicht als alleiniges Merk- mal herangezogen werden. Und darüber hinaus: “Repeated cleaning and retesting until acceptable residue results are obtained is not considered an acceptable approach.” [Kap. 10.2.].

• Variable Faktoren, wie z. B. das Bedienpersonal, sollten ausreichendBerücksichtigungfindenundinentsprechenden Worst-Case-Szenarien in die Validierung einbezogen werden [Kap. 10.5.].

• Grenzwerte für die Produktrückstände sollten auf einer toxikologischenBewertung und einer Risikobeurteilung beruhen [Kap. 10.6.]. Hier verweist der Annex auf die analoge EMA Leitlinie. Ähnliches gilt für die Reinigungs- mittel: “Limits should be established for the removal of any cleaning agents used.” [Kap. 10.6.]. Hierzu sind ferner Kapitel 10.6.1. und 10.6.2. zu beachten, die bei Sonder- fällen Alternativen zur toxikologischen Bewertung (z. B. TOC und Leitfähigkeit) aufzeigen.

• „[…] define dirty and clean hold times for the cleaning process.” [Kap. 10.8.].

• Die Auswahl eines Worst-Case-Produktes sollte auf wissenschaftlichen Erkenntnissen beruhen, sofern dieses für einen „worst case product approach“ angewendet wird.

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Testo Industrial Services – DerneueAnnex15"QualifizierungundValidierung"

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DerAnnex15definierthierbeispielhaftdieKriterienLöslich- keit, Reinigbarkeit (cleanability), Toxizität und Wirkstoffge- halt (potency) [Kap. 10.10.].

• Auch die Probenahmemethoden (swabbing und rinsing) müssenaufihreWiederfindunggeprüftwerdenundzwar fürallezubemusterndenOberflächenbzw.Materialien [Kap. 10.12.].

• Sobald ein Reinigungsprozess nicht ausreichend oder für ein Gerät ungeeignet ist, sollte sog. „dedicated equip- ment“ verwendet oder andere Maßnahmen getroffen wer- den [Kap. 10.14.]. Der Annex 15 verweist an der Stelle auf den EU-GMP-Leitfaden, Teil I, Kapitel 3 und 5.

Änderungskontrolle – Kapitel 11

Der Geltungsbereich der Änderungskontrolle hat sich in der neuen Version kaum verändert.

• Jegliche beabsichtigte Änderungen, die Produktqualität oder die Qualitätseinheit betreffen, müssen im Rahmen der Änderungskontrolle gesteuert und nachverfolgt werden.

• Auch hier wird dem Thema Qualitätsrisikomanagement ein hoher Stellenwert beigemessen: “Quality risk management should be used to evaluate planned changes to determine the potential impact on product quality, pharmaceutical quality systems, documentation, validation, regulatory status, calibration, maintenance and on any other system to avoid unintended consequences and to plan for any necessary process validation, verification or requalification efforts.“ [Kap. 11.4.].

Fazit:

IndieJahregekommenundoberflächlichkamderalteAnhang 15 mittlerweile daher. Lange wurde eine Aktuali-sierung ersehnt und man stellt schnell fest, dass die Praxis schon einige Zeit voraus war. Nichts desto trotz ist der aktualisierte Inhalt deutlich detaillierter geworden und gibt eine modernere Richtung vor. Der Trend geht weg von der starrenQualifizierungundValidierung,dieinitialdurch-geführt wurde und deren Dokumente jahrelang im Regal verstaubten. Wir verabschieden uns von never touch a running system und bewegen uns hin in Richtung per-manenteQualifizierungundkontinuierlicheVerbesserungüber den kompletten Life cycle hinweg. Dies schlägt sich vor allem in der Prozessvalidierung mit der „Continuous“ und„Ongoingprocessverification“nieder.Jetztwirdmehrund mehr tiefes Prozesswissen gefordert sein, was auch die Reinigungsvalidierung in einem hohen Maße betrifft. Jegliche Entscheidungen müssen messbar und transparent sein sowie natürlich eine Risikobewertung zum Fundament haben. Somit schließt sich mit dem QRM der Kreis zu bereits aktualisierten Regularien.

Autor: Natascha Salemink Kontakt