Ist die ‚goal directed Therapy‘...

Ist die ‚goal directed Therapy‘ nach

Rivers noch aktuell? 30.11.2016 DIVI 2016 Hamburg

Zwischen 2003 und 2016 Vorträge auf Honorarbasis für

Lilly, Abott, Astra Zeneca, Sanofi-

Aventis, Mitsubishi, Bristol-Myers

Squibb, Pfizer, Novartis,

LifeBridge, Pulsion, Servier, Bayer

KeinHonorar

Reisekosten-unterstützung durch

(Flug & Hotel)

Keine Aktien

Keine Beraterverträge

Sauerstoffzufuhr ±

Intubation / Beatmung, ZVK und Arterie

ZVD

Kristalloide

Kolloide

< 8 mmHg

MAP

ScVO2

8-12 mmHg

65 mmHg, 90 mmHg

Vasoaktive Substanzen< 65 mmHg

> 90 mmHg

EK bis HKT 30%< 70%

Inotrope Med.

Ziel+

70 %

< 70%

70 %

Krankenhausaufnahmejanein

Rivers et al., NEJM 2001;345:1368

Protokoll frühe zielorientierte Therapie

Early Goal Directed Therapy

49,2

56,9

33,3

44,3

0

10

20

30

40

50

60

30 days 60 days

Mo

rtality

%

Control Protocol

p < 0,001

p < 0,001


Hervorragendes Ergebnis!

Einer der am häufigsten zitierten Studien der

Intensivmedizin

Dennoch:

Skepsis bezgl. des

EGDT Protokolls

weltweit auch Jahre

nach der Publikation

Variability in management of early severe Sepsis

MC Reade et al.Emerg Med J 2010;27:110

2.461/11.795 (21%) Notfall(Intensiv)mediziner UK, US, ANZ wurden via E-Mail 2007 befragt

Rivers Paper nicht bekannt

Unzureichende Evidenz

Verlegungsdruck

Zu lange EDAndere inotrope

Substanzen bevorzugt

Sorge wegen Bluttransfusion

Sorge wegen Intubation

Validität der Ziele

Gezielte Behandlung

besser

Surrogate

Die Eigenschaften des Surrogats sollten möglichst annähernd den Eigenschaften der Substanz entsprechen, die es ersetzen soll.…

Der Begriff Surrogat wird im übertragenen Sinn verwendet, z. B. im Bereich der Medizin und der Rechtswissenschaft.

Xxx ist ein Surrogat für…

ZVD

Surrogat für

Vorlast


MAD

Surrogat für

Perfusionsdruck


ScvO2

Surrogat für

Gewebeperfusion

Sauerstoffzufuhr ±

Intubation / Beatmung, ZVK und Arterie

ZVD

Kristalloide

Kolloide

< 8 mmHg

MAP

ScVO2

8-12 mmHg

65 mmHg, 90 mmHg

Vasoaktive Substanzen< 65 mmHg

> 90 mmHg

EK bis HKT 30%< 70%

Inotrope Med.

Ziel+

70 %

< 70%

70 %

Krankenhausaufnahmejanein


Protokoll frühe zielorientierte Therapie

Su

rro

ga

te

Early Goal Directed Therapy

…auf dem Prüfstand

Protocolized Care for Early Septic Shock (ProCESS, USA)

Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation Randomised Controlled Trial (ARISE, Australien)

Protocolised Management of Sepsis (ProMISe, Großbritannien)

5/2014

10/2014

3/2015

ProCESS Trial

1341 Patienten mit septischem Schock

ProCESS Investigators NEJM 2014;370:1683

21

31,9

18,2

30,8

18,9

33,7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Mortality day 60 Mortality day 90

%

EGDT ST UC

ST = standard treatment protocol; UC = usual care

ProCESS Trial

1341 Patienten mit septischem Schock

ProCESS Investigators NEJM 2014;370:1683

53,9

14,4

8

52,2

8,3

1,1

44,1

2 0,9

0

10

20

30

40

50

60

Vasopressors RBCs Dobutamin

Ante

il in

%

EGDT ST UC

p = 0,003

p = 0,001

p < 0,0001

ST = standard treatment protocol; UC = usual care

MortalityRivers (Tag 60) ProCESS (Tag 90) ARISE (Tag 90) ProMISe (Tag 90)

44,3

31,9

18,6

29,5

56,9

30,8

18,8

29,2

0

10

20

30

40

50

60

Rivers ProCESS ARISE ProMISe

Ste

rbli

ch

keit

%

EGDT UC

ARISE Investigators

NEJM 2014;371:1496

ProCESS Investigators

NEJM 2014;370:1683

Rivers et al.,

NEJM 2001;345:1368

PR Mouncey et al.

NEJM 2015;372:1301

Therapie hat sich substantiell in den

letzten 16 Jahren verbessert!

EARLY Measures

Systematisches review und Meta-Analyse der EGDT

beim septischen Schock

Five RCTs, n = 4735

Primary mortality outcome

D Angus et al. Int Care Med 2015;41:1549

EGDT out……?????

Diese Studien stellen die

RIVERS Studie nicht zwingend in

Frage

Die RIVERS Studie hat ein Bewusstsein für die frühe

Erkennung und ein aggressives Management

bei Patienten mit septischem Schock geschaffen

Schwere Sepsis und septischer Schock wurden bei Patienten der ProCESS Studie sehr schnell erkannt

Vor Einschluss Bolus i.v.

Volumen und i.v. Antibiotika

Die Studien zeigen, dass die Komponenten der EGDT

wahrscheinlich nicht sinnvoll sind.

Die Studien belegen, dass frühe Diagnose und

sofortige Therapie die Stützpfeiler der Behandlung

des septischen Schocks bleiben

JL Cabrera et al. Crit Care 2015;19:260

Mortalität bei schwerer Sepsis und septischem Schock bei kritisch

kranken Patienten in Australien und New Zealand, 2000-2012

K-M Kaukonen et al. JAMA 2014;311:1308

Retrospective, observational study; 101 064 patients with severe sepsis from 171 ICUs

Lassen Sie uns einen näheren Blick auf die

Komponenten des EGDT Protokolls werfen

ZVD

MAD

ScVO2

ZV

D

MA

D

ScV

O2

CVP to predict volume reagibility

43 trials

AUC0,56 (0,54 – 0,58)

AUC (ICU)0,56 (0,52 – 0,60)

AUC (OP)0,56 (0,54 – 0,58)

PE Marik et al. Crit Care Med 2013;41:1774

S3-Guideline „Intravascular volume

therapy in adult patients“

http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/001-020.html

51 Studien, 1.148 individuelle Datensätze

TG Eskesen et al. Int Care Med 2016;158:324

Selbst sehr niedrige (ZVD < 2 mmHg)

und hohe (ZVD > 14 mmHg)

ZVD-Werte nur unzureichend

positiv / negativ prädiktiv für

Volumenreagibilität

44 Statements to diagnose, treat

and monitor patients with shock

M Cecconi et al. Int Care Med 2014;40:1795

CVP / PAOP

Häufig verwendete Vorlastparameter (wie

ZVD / PAOP) sollten nicht alleine zur Steuerung der Volumengabe eingesetzt

werden

Sofortige Flüssigkeitsgabe bei

Schockpatienten mit sehr niedrigen Werten



Echokardiographie

Wenn eine weitere hämodynamische Einschätzung

erforderlich ist, sollte die Echokardiographie bevorzugt

vor anderen invasiven Technologien eingesetzt werden

zur Evaluierung der Schockursache

ZV

D

MA

D

ScV

O2

MAD 80 – 85 mmHg versus MAD 65 – 70 mmHg

776 patients with septic shock

P Asfar et al. NEJ 2014;370:1583

34

42,3

17,8

36,6

43,8

19,1

0

10

20

30

40

50

Mortalität Tag 28 Mortalität Tag 90 SAE

65 - 70 mmHg 80 - 85 mmHg

To go a step further..

MW Dünser et al. Crit Care 2013;17:326

CV

P

MA

D

ScV

O2

Mixed/central venous oxygenation

HZV

SvOHbSaOHbSaOHbCvO

)34,1()34,1(34,1

22

22

S[c]vO2 global

Parameter

ScvO2: 3 holländische ICU (2006-2007)

Variable Kohorte (n =

263)

Sepsis (n = 125) EGDT Rivers (N

= 263)

P Wert

Alter 67.3 ± 14.2 68.9 ± 13.5 65.7 ± 17.2 0,01

Frauen % 41 38 49,4

Herzfrequenz 107 ± 27 115 ± 26 115 ± 29 1,0

ZVD mmHg 9.8 ± 5.4 10.8 ± 4.9 5.7 ± 8.5 <0,01

MAD mmHg 58 ± 16 60 ± 13 75 ± 25 <0,01

ScvO2 % 72.0 ± 12.3 74.0 ± 10.2 48.9 ± 12.3 <0,01

Laktat mmol/l 3.3 ± 3.3 2.7 ± 2.2 7.3 ± 4.6 <0,01

Hämatokrit 31.0 ± 7.0 30.3 ± 6.9 34.7 ± 8.5 <0,01

KH-Sterblichkeit% 31,0 26,0 46,5 (Kontrolle)

30,5 (EGDT)

6% der Patienten mit schwerer Sepsis

ScvO2 <60%

PA van Beest et al. Crit Care 2008;12:R33

ScvO2 Rivers ProCESS ARISE

48,6

71,3 72,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Rivers ProCESS ARISE

ScvO

2(%

)

ARISE Investigators NEJM 2014;371:1496ProCESS Investigators NEJM 2014;370:1683Rivers et al., NEJM 2001;345:1368

Hypothetisches Risiko einer restriktiven versus

liberalen Flüssigkeitstherapie

Volumen infundiert

Ris

iko K

om

plik

ationen

„Optimaler“

Volumenstatus

Liberale

Flüssigkeitsprotokolle

Erhöhtes Risiko der Volumen-

überladung

• Periphere Ödeme

• Hypertonie

• Atemversagen

• Schlechte Wundheilung

• Verzögerte Darmtätigkeit

Restriktive

Flüssigkeitsprotokolle

Erhöhtes Risiko der einer Hypovolämie

• Tachykardie

• Hypotonie

• Nierenversagen

• Schock

• Multiorganversagen

Nach AK Hilton et al. MJA 2008;189:509

Volume therapy septic shockPositive fluid balance and increase CVP are associated with increase mortality

12 hoursQuartile 1

(dry)Quartile 2 Quartile 3 Quartile 4 (wet)

Volume supply, ml 2900 (2050–3900) 4520 (3700–5450) 6110 (5330–7360) 10,100 (8430–12,100)

Output, ml 2200 (1100–3920) 1590 (960–2560) 1180 (600–2070) 1260 (600–2400)

Balance 710 (-132–1480) 2880 (2510–3300) 4900 (4290–5530) 8150 (7110–10,100)

JH Boyd et al. Crit Care Med 2011;39:259

„Too much“ Volumen

ZVD zu hoch

Erhöhte Sterblichkeit

778 patients VASST Study, retrospective analysis

SAFE ▪ VISEP ▪ CHEST ▪ 6S ▪ CRISTAL

SAFE

NEJM 2004

VISEP

NEJM 2008

CHEST

NEJM 2012

6S

NEJM 2012

CRISTAL

JAMA 2013

Multicenter RCT Multicenter RCT Multicenter RCT Multicenter RCT Multicenter RCT

Vergleichs-

substanzen

Albumin 4% (n = 3.497)

NaCl 0,9% (n = 4.000)

HAES 200/0,5 (n = 262)

Ringerlaktat (n = 275)

HAES 130/0,42 (n = 3.315)

NaCl 0,9% (n = 3.336)

HAES 130/0,42 (n = 398)

Ringerazetat (n = 400)

Kolloide (n = 1.414)

Kristalloide (n = 1.443)

Indikation ICU Patienten mit

Indikation Volumen

Pat. Schwere Sepsis /

septischer Schock

ICU Patienten mit

Indikation Volumen

Pat schwere Sepsis mit

Indikation Volumen

Sepsis, Trauma,

hypovolämischer Schock

Überprüfung der

Indikation

• Herzfrequenz > 90/min

• RRsys < 100 mmHg oder MAD

< 75 mmHg oder Abfall > 40

mmHg vom Ausgangswert

• ZVD < 10 mmHg

PAOP < 12 mmHg

• Respiratorische Variation

Blutdruck > 5 mmHg

• Kapillarfüllungszeit > 1

Sekunde

• Urin < 0,5 ml/kg/h

• RRsys ≤ 90 mmHg oder MAD ≤

70 mmHg für 1 h trotz

Flüssigkeit

• Urin < 0,5 ml/kg/h, Serum

Kreatinin 2-fach erhöht

• Septischer Schock zusätzlich

Vasopressoren

• Herzfrequenz > 90/min

• RRsys < 100 mmHg oder MAD

< 75 mmHg oder Abfall > 40

mmHg vom Ausgangswert

• ZVD < 10 mmHg

PAOP < 12 mmHg

• Respiratorische Variation

Blutdruck > 5 mmHg

• Kapillarfüllungszeit > 1

Sekunde

• Urin < 0,5 ml/kg/h

?RRsys < 90 mmHg oder MAD < 60

mmHg

Orthostatische Hypotonie

Pulsdruck ≥ 13%

Füllungsdrücke / HVZ

Gewebehypoperfusion / Hypoxie

GCS < 12 ; Marmorierte Haut

Urin < 25 ml/h

Kapillarfüllungszeit ≥ 3 Sek

Laktat > 2 mmol/l; Harnstoff > 56

mg/dl od. FF-Na < 1%

Effektivität

Hämodynamik

Hämodynamik 1,2,4,6,8,12 dann

alle 12 h bis 96 h

ZVD ≥ 8 mmHg

MAD > 70 mmHg, ScvO2 > 70%

Effektivität prim.

Endpunkt

Sterblichkeit Tag 28 Sterblichkeit Tag 28 /

Organversagen (SOFA)

Sterblichkeit Tag 90 Sterblichkeit /

Dialysepflichtigkeit Tag 90

Sterblichkeit Tag 28

Effektivität sek.

Endpunkt

• Survival time bis Tag 28

• Neues Organversagen

• Dauer Beaatmung / Nierenersatz

• Dauer ICU- / KH-Behandlung

• Rate Nierenversagen

• Sterblichkeit Tag 90

• Zeit bis Stabilisierung / Transfusion

• Beatmungsdauer / ICU Liegedauer

• Inzidenz Nierenschädigung

Nierenersatztherapie

• Neues Organversagen

• Dauer Beatmung / Nierenersatz


• Schwere Blutung

• Schwere allergische Reaktion

• SOFA Score


• Tage ohne Nierenersatz, Beatmung,

Vasopressoren

Effektivität

Wie kann man ein protokollbasiertes Vorgehen fordern und gleichzeitig grosse Studien durchführen, die

Kein (gefordertes) hämodynamisches Monitoring oder Kointerventionen

Kein Protokoll zur Steuerung des Volumens vorsehen

A Perner et al. NEJM 2012;367:124

COPDPulmonary

hypertensionDiabetes mellitus

Septic Cardiomyopathy

ICM DCM

HCM HOCM HFrEF

HFpEFValvular

dysfunction Pericardial

disease

MS Maurer et al. JACC 2004;44:2543

Patient with severe sepsis and septic shock

Severe Sepsis Bundles

revidierte 6-Stunden septischer Schock Bundle

Vasopressoren (bei Hypotonie die nicht auf Volumengabe reagiert)

um einen MAD ≥ 65 mmHg zu erreichen

Bei persistierender Hypotonie trotz Volumengabe

(septischer Schock) oder initial Laktat ≥4 mmol/L (36 mg/dL):

Erneut Volumenstatus / Gewebeperfusion

erfassen und Befunde wie in

Tabelle 1

Erneute Laktatmessung

falls initiales Lakat erhöht

Innerhalb von 6 Stunden nach Präsentation mit schwerer Sepsis

http://www.survivingsepsis.org, Zugriff am 30.8.2015

• Erneute fokussierte Untersuchung (nach initialer Volumengabe) durch unabhängigen Facharzt inclusive Vitalzeichen,kardiopulmonale, kapilläre Wiederauffüllungszeit, Puls und Hautbefunde

Entweder

• ZVD Messung

• ScvO2 Messung

• Kardiovaskuläre Ultraschalluntersuchung

• Testung der Volumenreagibilität mit entsprechenden bettseitigen Verfahren

Oder zwei der

folgenden

Erneute Evaluierung des Volumenstatus und Grewebeperfusion

http://www.survivingsepsis.org, Zugriff am 30.8.2015

Severe Sepsis Bundles

revidierte 6-Stunden septischer Schock Bundle

Inspiration/Exspiration

Systolic pressure variation

(SPV)

Arterial pulse pressure

variation

(PPV)

Stroke volume variation

(SVV)

Passiver Beinhebeversuch

U Janssens et al. Med Klin Intensivmed Notfallmed 2015

Bettseitige

Bildgebung

Echokardiographie

Ultraschall

•Abdominal

•Pleural

•Vaskulär

Early goal directed therapy

Zentrale Bedeutung in Intensivmedizin

STEMIReperfusion

verschlossenes Gefäß

RettungHerzmuskel-

gewebe

Mortalität

StrokeReperfusion

verschlossenes Gefäß

Rettung Hirngewebe

Mortalität

Sepsis Komplexe Pathophysiologie

Verhinderung

MOF

Mortalität

Achtung: Keine

Kochbuchmedizin

Zielparameter allenfalls

Anhaltspunkte

Individuell therapieren

MAD 60 - 65 mmHg

Adäquates HZV

Überprüfung der Effektivität

• Vigilanz

• Ausscheidung

• Hautdurchblutung

• Laktat

Perfusion

• MAD

• SVV

• Herzfrequenz

Optimierung der

Hämodynamik

Mittlerer arterieller Druck

HerzzeitvolumenHäm

od

yn

am

isch

es M

on

ito

rin

g

Mak

ro-

(un

d M

ikro

)zir

ku

lati

on

:

ein

Pu

zzle

Bildgebung

Ultraschall

UKG

Klinik

Körperliche

Untersuchung

Funktionelles

hämodynamisches

Monitoring

Early

GoalDirectedTherapy

Early

Therapy

Brauchen wir weiter einen protokollbasierten Ansatz

für die hämodynamische Therapie der Sepsis?

Nein v.a. nicht mit den

Surrogatvariablen der RIVERS Studie

Ausnahme evt. MAD

und Laktat

Klinische Erfahrung

ausserordentlich wichtig

AnanmeseUntersuchung

BildgebungFunktionelles

Monitoring

Frühes Erkennen essentiellStandardisierter Ablauf

(AUBFM)

Ist die ‚goal directed Therapy‘...

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