Wann kann man einen Patienten nicht mehr transplantieren...

Klinik für Allgemein- und Viszeral- und Transplantationschirurgie

Direktor: Prof. Dr. med. A. Paul

Fuat H. SanerHamburg, 30.11.2016-02.12.2016

Wann kann man einen Patienten nicht mehr

transplantieren aus

infektiologischer Sicht?

Titel


Interessenskonflikte

CSL Behring GmbH

TEM International

MSD

AstraZeneca

Gilead

Titel


Hauptaufnahmediagnose der Zirrhosepatienten auf

Intensivstationen

Findlay, Liver Transplantation 2011, 496-510

Das, Crit Care Med 2010, 2108-2116

Bis zu 40% der Patienten leider an einer spontan-bakteriellen Peritonitis und/oder

Pneumonie, andere Infektion => schwere Sepsis/septischen Schock

Grund der Aufnahme Anzahl in %

Zirrhose assoziierte Diagnose (OGI-Blutung, H.E., akute

alkoholische Hepatitis, Hepatorenales Syndrom,

spontan-bakterielle Peritonitis)

40%

Akute, nicht-zirrhose bedingte Diagnosen 60%

Pneumonie 16%

Andere Infektion (z.B. Sepsis) 14%

Status epilepticus 7%

Herzinsuffizienz 7%

Andere Ursachen 16%

Titel


Kompartimente und Schlüsselfiguren der Translokation sowie

Wirtabwehr

surface and within endosomal compartments and these receptors

can be further divided into two subgroups: Toll-l ike receptors

(TLRs) and cytoplasmic NLR (nucleotide binding domain, leu-

cine-rich repeats) proteins.

The mucosal immune system is not ignorant to the commen-

sal bacteria, rather microbial antigens are continuously sampled

via various routes (Fig. 1): (1) Dendrit ic cells (DCs) that underlie

the epithelium may open tight junctions (TJ) between epithelial

cells, sending processes into the lumen that directly sample

microbes [6] ; lamina propria DCs compromise two different sub-

sets: CD103+CX3CR1 DCs (inducing development of regulatory T

cells) and CD103 CX3CR1+ DCs (w ith features of macrophages,

promoting TNF-production and development of Th1/Th17 T cells)

(2) through interaction with antigenic material in underlying tis-

sue that occurs part icularly when epithelial integrity is compro-

mised; or (3) through sampling by specialized M cells w ithin

vil lous epithelium or the foll icle-associated epithelium overlying

Peyer patches [7]. Alterations in these sampling mechanisms in

Inner mucus

Antimicrobial

peptidesMicrobial

products

Outer mucus

Intestinal microbiota

Mesentric lymph nodes

Peyer’s patch

Efferent

vagal nerve

Efferent

sympathetic

nerve

bi

s

ialll ic

o

M

ror

MM

rp

MM

p

MM

PePePeyeyeyer’rr sss papapattctchtchch

M cells

Paneth

cells

Goblet

cells

Damaged epithelium

B cell

T cell

TNF +

cytokines

APCs

MΦ

PR

R

PR

R

PR

R

Mucosal

immune system

Systemic

immune systemPortal vein

1

3

2

I

II

III

Fig. 1. Com par tm ents and key players involved in m ediat ing pathological BT and the associated host response. Three different routes (1–3) of bacterial translocation

can be separated: (1) direct sampling of luminal bacteria (l products) by dendrit ic cells via processes between epithelial cells, not affecting tight junction function; (2)

injured/inflamed epithel ium with dysfunctional epithelial barrier and (3) M-cells overlying Peyer Patches as specialized cells providing access of microbial products to

antigen-present ing cells. Moreover, three different levels of barriers (I–III) against bacterial translocation are shown: (I) lumen and secretory component (e.g., inner and

outer mucus layer , antimicrobial peptides) of gut barrier; (II) mechanical epithel ial barrier and the gut-associated lymphatic t issue (GALT) beneath w ith response elements

to BT (e.g., TNF and other pro-inflammatory cytokines) and autonomic nervous system; (III) systemic immune system as third barrier in case of spreading of bacteria(l

products) beyond MLN including hematogenous (portal venous) and lymphatic (ductus thoracicus) route of delivery. APC, antigen presenting cell; PRR, pattern recognit ion

receptors; TNF, tumour necrosis factor.

Review

198 Journal of Hepatology 2014 vol. 60 j 197–209

Wiest, J Hepatol 2014, 60, 197-209

Translokation

1 = Direkt über intakte tight junction,

vermittelt über DC

2 = Inflammation/Barrierestörung

3 = spezialisierte M Zellen

„schleusen“ Bakterien durch die

Zellwand

Immunabwehr

I = Muksoabarriere

II = Mechanisch + GALT (gut-

associated lympathic tissue

III = angeborene Immunabwehr

Titel


Durchlässiger Darm

(Darm) Bakterien

Bakterielle Produkte

Sterbende (apoptotische)

Kupfferzellen

Neutrophile

im Ruhezustand

TNF-α

ROS

LPS

TNF-α

Transmigration

↑ Leberschädigung

Viable

Kupfferzellen

Aktivierter

Neutrophil

Pathophysiologische Mechanismen

Adp. nach Leber B. et al. Semin

Respir Crit Care Med 2012Periphere Zirkulation

Titel


Inzidenz von MRSA und VRE im Rahmen der

Lebertransplantation

• N= 706 LTX Patienten

• Zeitraum: 2000-2005

• Erfassung aller LTX Kandidaten unmittelbar vor LTX oder innerhalb 24

h nach LTX

• Prävalenz LTX Empfänger

• MRSA nasale Träger: 6.7%

• VRE: 14.6% rektal kolonisiert

Russel, AJT 2008; 8: 1737

Titel


Überleben nach LTX bie MRSA und VRE Besiedelung

MRSA Kolonisation deutlich erhöhte Risiko für MRSA

Infektion ( OR = 15), jedoch kein Unterschied Mortalität

(OR=1)

VRE Kolonisation hat sowhl ein erhöhtes Risiko

für Infektion und Letalität (OR= 3.6 and OR 2.1).

Russel, AJT 2008; 8: 1737

Titel


Deutlich erhöhte Mortalität bei Carbapenase-resistente Klebsiella

pneumoniae (KPC) Infektion nach Lebertransplantation

Kalpoe, Liver Transplantation 2012, 18, 466-474

86%

2 9 %

Retrospektive Studie

N = 175 Patienten

Inzidenz der Sepsis: 61/175 = 35%

14/61 KPC Infektion

Titel


Risikofaktoren Carbapenem-resistanten Klebsiella

pneumoniae Infektionen in LT-Recipients

Lab-MELD zum Zeitpunkt Tx: OR: 1.07

Hepatozelluläres Karzinom: OR: 3.12

Roux-en-Y Hepticojejunostomie: OR: 3.15

Galleleck: OR: 5.89

1-Jahr Überleben mit KPC Infektion vs. Keine infektion: 50% vs 93%

Pereira et al. Liver Transplantation, doi 10.1002/lt.24207. July 1‘st 2015

Titel


Präventivmaßnahmen möglich für KPC-Infektionen?

Zeitraum: 30 Monate

N= 237 LT Pateinten

KPC Kolonisation: 11 Pat. Vor LTX, 30 nach LTX

18/41 (43%) Infektion (N=16 Sepsis, N=2 Pneumonie)

Gianella. M., Am J Transpl., 2015:15: 1708-1715

Risikofakoren: HR Risiko Punkte

CVVHD 4,75 2

Beatmung > 48H 5,74 2

HCV Rezidiv 9,7 2

KPC Kolonisation 16,65 3

Titel


Risikomodell

Gianella. M., Am J Transpl., 2015:15: 1708-1715

Titel


MDR Acinetobacter baumannii infection bei

Lebertransplantationen

Mortalität bis zu 90%!

Shileds, Diag, Microbiol and Inf dis 70, 2011: 246-252

Titel


Fall 1

• 50 jähriger Patient

• MELD 28

• Primär sklerosierende Cholangitis

• rezidivierende Cholangitiden, einschl. Candida alb. und VRE

• Stationäre Aufnahme wegen hydropischer Dekompensation => 6

Zyklen Prometheus Behandlung

• Kolonisation with 4 MRGN (Carbapenase resistant Enterbactereocea)

• Pneumonie => 1 Woche beatmet Intensivstation => erholt/extubiert

• Seit 4 Monaten stationär, 2 mal Intensiv, 2 mal IMC

Titel


Fall 2


• Nash-Zirrhose, acut-on-chronic, BMI 27

• Ursache stationäe Aufnahme: hydropisch dekompensiert

• IDDM

• Bilirubin 21.4 mg/dl

• Quick 41%, (INR1.7), aPTT 39.7 sec., F‘gen 148 mg/dl, PLT 39/nl

• SCr 6,9 mg/dl => CVVHD bei oligurischen Nierenversagen

• MELD: 37

Titel


Lebertransplantation von Patienten auf der Intensivstation

Karvellas, Crit Care 2013, 17, R 28

Vergleich Intensivpflichtige Patienten: Transplantiert vs. Nicht-transplantiert

Ziel: Scoring System für postoperatives Übereben

Transplantiert n= 198 Nicht-Transplantiert n= 106

p = 0.048

p = 0.001

Titel


Lebertransplantation bei intensivpflichtigen Patienten-

Überleben nach 1-Jahr

Karvellas, Crit Care 2013, 17, R 28

Titel


Dringliche LT bei intensivpflichtigen Patienten

• N = 169 Patienten mit MELD ≥ 40 (häufig mit Infektionen assoziiert)

• Entwicklung “Futile Score” (Tod des Patienten innerhalb von 3

Monaten)

• Futile outcome: 22% (37/169)

• Unabhängige Risikofaktoren

• MELD OR: 1,14

• Cardiac risk OR: 3,14

• Charleston Comorbidity Index OR: 3,95

• Septischer Schock vor Transplantion OR: 2,38

Petrowsky, Ann Surg 259, 2014, 1186-1194

Titel


LT in highest Acuity Recipients


UCLA Futility risk score = 0,5 x MELD + 5 x (1= Charlson index ≥ 6, = 0, if

Charlson index < 6 + 4 x (1= Cardiac risk, 0 = if no risk) + 3 x (1 = septic shock,

0 = no septic shock

Futility score

low risk middle risk high risk

Punkte ≤ 22 22.5-25.5 ≥ 26

Titel


LT in highest Acuity Recipients


Titel


Case 1

• Nach Listung: OGI-Blutung

• Endoskopie/Blutungsstent

• Respiratorische Insuffizienz, erneut Intensiv, Beatmung

Titel


Case 2

Titel


Überleben bei Sepsis und Beatmung bei Zirrhose?

Zirrhosepatientenbeatmet

N = 246

Lebend von ICU entlassen

N = 84 (34.1%)

1-Jahr Überleben ohne Tx

N = 17

LTX

n = 10

Patienten, verstorben innerhalb

eines Jahres

N = 57

ICU Letalität

N = 162 (65,9%)

Levesque, J Hepatol 2014, 60: 570-578

Titel


Ergebnisse

Levesque, J Hepatol 2014, 60: 570-578

Titel


Lebertransplantation bei intensivpflichtigen Patienten-Vergleich

beatmet vs. Nicht-beatmet

LTX.Kandidaten

Intensiv und Beatmung

N=40

Intensiv und nicht beatemt

N= 80

nicht-intensivpflichtig

N = 120

Knaak, Liver Transplantation 21, 2015, 761-767

Voraussetzung für Transplant bei Beatmung

FiO2 ≤ 40%, PEEP ≤10 mbar, NE: ≤ 0.1 µg/kg/min, Keine klinischen Zeichen der Infektion

Titel


Überleben nach 1-Jahr

Knaak, Liver Transplantation 21, 2015, 761-767

Titel


• Beatmung vor LTX keine absolute

Kontraindikation, benötigt jedoch

eine sehr differenzierte Evaluation

Titel


Fall 1


• MELD 28

• Primär sklerosierende Cholangitis

• rezidivierende Cholangitiden, einschl. Candida alb. und VRE

• Stationäre Aufnahme wegen hydropischer Dekompensation => 6 Zyklen Prometheus

Behandlung

• Kolonisation with 4 MRGN (Carbapenase resistant Enterbactereocea)

• Pneumonie => 1 Woche beatmet Intensivstation => erholt/extubiert

• Seit 4 Monaten stationär, 2 mal Intensiv, 2 mal IMC

• Nach Listung: OGI-Blutung

• Endoskopie/Blutungsstent

• Respiratorische Insuffizienz, erneut Intensiv, Beatmung

Titel


Fall 1

• Pat. Extubiert. 1 Woche später auf periphere Pflegestation verlegt

• Nach einer weiteren Woche Organallokation => transplantiert

• Intensivaufenthalt nur 3 Tage nach Tx

• KH-Aufenthalt > 7 Monate

• Entlassung nach Hause 7 Wochen nach LTX

Titel


Fall 2


• Nash-Zirrhose, acut-on-chronic, BMI 27

• Ursache stationäe Aufnahme: hydropisch dekompensiert

• IDDM

• Bilirubin 21.4 mg/dl

• Quick 41%, (INR1.7), aPTT 39.7 sec., F‘gen 148 mg/dl, PLT 39/nl

• SCr 6,9 mg/dl => CVVHD bei oligurischen Nierenversagen

• MELD: 37

Titel


Fall 2

Titel


Infektiologische Evaluation: Wann kann der Patient nicht mehr

transplantiert werden?

• Keine validen Daten oder scoring Syteme vorhanden

• Abschätzen Literatur vs. klinische Erfahrung

• Gemeinsame Entscheidung im Transplantboard

unter Würdigung aller Ergebnisse

• Falls neue Aspekte auftauchen, erneute Evaluation

ds Patienten.

Titel


Cardiac risk assesment UCLA

Valvular disease

Coronary heart disease 70% stenosis or previuos revascularization

S.p. myocardial infarction

ventricular or atrial arrhytmia

elevated Trop I preop

new wall motion abnormalities

Titel


Charlson Comorbidity index

Apply 1 point to each unless otherwise noted

Myocardial Infarction, Congestive Heart Failure,

Peripheral Vascular Disease, Cerebrovascular Disease

Dementia

COPD

Connective Tissue Disease

Peptic Ulcer Disease

Diabetes Mellitus (1 point uncomplicated, 2 points if end-organ damage)

Moderate to Severe Chronic Kidney Disease (2 points)

Hemiplegia (2 points)

Leukemia (2 points)

Malignant Lymphoma (2 points)

Solid Tumor (2 points, 6 points if metastatic)

Liver Disease (1 point mild, 3 points if moderate to severe)

AIDS (6 points)

Age corrected

Age <50 years: 0 points

Age 50-59 years: 1 points



Titel


Concept of Acute-on-chronic liver failure

The CLIF Consortium

Jalan, J Hepatol 2014, 1038-1047

Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients

with acute-on-chronic liver failure

Titel


Acute-on-chronic ICU

26.000 ICU admission with Cirrhosis

Costs

3.000.000.000 USD

Mortality

50-90 %

Olson, Current Opinion Crit Care 2011, 17, 165

Titel


Outcomes of patients with XDR Pseudomonas sepsis in SOT

Bodro, 2015 Transplantation, 99: 616-622

1/2007-12/2013: All patients with bacteriemia after SOT, n = 318

Incidence of XDR Pseudomonas: 31/318 = 10%

Mortality on POD 30 for XDR Pseudomonas: 38% vs 16%

Titel


MRSA and VRE Colonization in Solid Organ Transplantation: A

Meta‐Analysis of Published Studies

Ziakas, AJT 2014: 1887-1894

Titel


Survival

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