Fuat H. Sanerp100527.typo3server.info/images/DIVIKongress/DIVI2015/02... · 2016-02-03 · Kramer,...

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

Direktor: Prof. Dr. A. Paul

Fuat H. Saner

Pathophysiologie der Cholangiopathie des Kritisch Kranken Patienten

Titel


Patient mit rezidivierenden septischen Episoden

Bilirubin: 8 mg/dl

GGT: 300 U/L

AP: 350

ALT/AST: 104/120 U/L

Titel


Ursache für Cholestase (stationäre Patienten, 33% Intensivpat.)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Nu

mb

er

of

pa

tie

nts

22 %

Whitehead, Gut 2001, 48: 409

Titel


Leberdysfunktion und Überleben

Kramer, Crit Care Med 2007; 35: 1099-1104)

Früher Anstieg des Bilirubins ist ein unabhängiger Risikofaktor für Mortalität

Titel


Cholestatic parameters

Bile duct

Cholangiocyte/ Hepatocyt

N

Enzyme location

AP

g-GT

Bilirubin

Transaminases

AST ALT

Synthesis parameter

PT (Factors II,VII,IX, X)

Albumin ChE

GLDH

GS

Mikroskopie der Leber

Anatomie sowie Lokalisation der Leberenzyme

Titel


Leberversagen ist nicht gleich Leberversagen

Leberdysfunktion

Akutes Leberversagen

Paracetamol

Akute HAV/HBV/HEV

Pilzintox.

CholestatischeLeberdysfunktion

Acute-on-chronicLeberversagen

DekompensierteLeberzirrhose

Titel


Hepatobiliäres Transportsystem physiologisch

Galle

MDR1

MRP2

MDR3

NTCP

OATP

BSEP

MRP3 MRP4Port

ale

Zirkula

tion

Systemische Zirkulation

HepatozytHepatozyt

CYP7A1

Neusynthese

Gallensäuren

NTCP: Na+ Taurocholate co-transporting polypeptide

OATP: Organic anion transporting polypeptide

MDR: Multi-drug resistant protein

BSEP: Bile salt export pump

MRP: Multidrug resistance-associated protein

VDRRXRPXRαFXR

Regulation Galleproduktion

Zellkern

CAR

Trauner et al. J Clin Gastroenterol, 39, S111-S124

Trauner et al. , NEJM, 337, 1998, 1217-1227

FXR: Farnesoid X receptor

RXR: Retinoid receptor alpha

PXR: Pregnane X receptor

CAS: Consitutive androne receptor

VDR: vitamin D receptor

Titel


Verändertes Hepatobiliäres Transportsystem während der Intensivtherapie

Galle

MDR1

MRP2

MDR3

NTCP

OATP

BSEP

Port

ale

Zirkula

tion

Systemische Zirkulation

HepatozytHepatozyt

CYP7A1

Neusynthese

Gallensäuren

NTCP: Na+ Taurocholate co-transporting polypeptide

OATP: Organic anion transporting polypeptide

MDR: Multi-drug resistant protein

BSEP: Bile salt export pump

MRP: Multidrug resistance-associated protein

VDR

RXRPXRαFXR

Modifizierte Galleregulation bei Intensivpat.

Zellkern

CAR

Trauner et al. J Clin Gastroenterol, 39, 2005, S111-S124

Trauner et al. , NEJM, 337, 1998, 1217-1227

MRP3 MRP4

Bilirubinstase - Anschoppung PMN Granulozyten - Hypoperfusion

FXR: Farnesoid X receptor

RXR: Retinoid receptor alpha

PXR: Pregnane X receptor

CAS: Consitutive androne receptor

VDR: vitamin D receptor

Titel


Sepsis assoziierte Cholestase: mögliche Pathomechanismen

Inflamm. Cholestase

Zytokine/Inflammation

Sepsis

Intrahep.

Kleine Gallenwege

GallenwegsveränderungDuktopenie (VBDS)

Intra- und extrahep.

GallenwegeRezidivierende Sepsis

=> Sec. Scleros. Cholangitis

Whitehead, Gut, 2001, 48:409/Trauner J Clin Gastro 2005; 39:S111

•Herunterregulation des Transportsystems

•Verlust der tight junction

•Einschränkung der Signalkaskaden

•Verlust der Zytoskeleton

TNF

IL-6

IL-8

NO

GS

BSEP

MRP3

GS

V. centralis

Titel


Leberdysfunktion und Phospatidylinositol-3-Kinase

Signalkaskade in der frühen Phase der Sepsis

Bauer et al. Curr. Opin Crit Care, 2013, 19 , 123-127

Titel


Leberdysfunktion und Phospatidylinositol-3-Kinase

Signalkaskade in der frühen Phase der Sepsis

Vergleich: wilde-type Mäuse vs. PIK3-Y depletierte Knock-out Mäuse

Narkose, Anlage eine ZVK/arteriellen Katheters => Erlangen Bewusstsein

Induktion einer kotigen Peritonitis 24 h später

Recknagel, Bauer Plos Medicine 2012 e1001338, doi10.1371

Titel


Sepsis und Cholestase

Titel


Triggermechanismen für die sek. sleros. Cholangitis

Leonhardt, Crit Care 2015, 19:131

N = 2633 Patienten

N = 16 Pat SSCAnalyse von 19

potenziellen Risikofaktoren

alle in Berlin Charité zur LTX von 11/1990-5/2011

gelisteten Patienten

Titel


Sepsis, Leber und Mikrozirkulation

Hiltebrand, Crit Care Med 2000, 28: 3233

Titel


Sepsis, Leber und Mikrozirkulation

Hiltebrand, Crit Care Med 2000, 28: 3233

Blutversorgung der Gallenwege

ausschließlich über die A. Hepatica

=> anfällig für Ischämie/Reperfusion

Titel


Sekundär Sklerosierende Cholangitis

Histologische Bilder

Ruemmele, Nat Rev Gastro 2009

Titel


Ikterus auf der ICU

(Bilirubin 5- 10 mg/dL)

Bilirubin isoliert

Nicht-konjugiertes Bili

Cholestatisch

Konj. Bili, AP>ALT

Hepatisch

ALT > AP

Chronische Lebererkrankung?

Hautzeichen?

Hämolyse

Hämatom in Res.

M. Gilbert

Bakt. Infektion

Sepsis

TPE

medikamentös

Steine

Cholangitis

Cholecystitis

Pancreatits

Ultraschall

mechanisch

Ischämie

Viral

Hep. A,B;C,E

EBV, HSV,CMV

Nicht-mechanisch

Akut-auf-chronisch

Bilirubin

AST/ALT

AP/γ GT

Titel


Verlauf der Laborwerte bei Urosepsis

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

1 5 10 15 20 30

Tage nach Sepsisbeginn

Bilirubin (µmol/L)

AP (U/L)

ALT (U/L)

Pirovino, Gastroenterology 1989;96:1589

Begin

n d

er

Sepsis

Erf

olg

reic

he T

hera

pie

Titel


Ischämische Hepatitis (Herzinsuffizienz)

• Exzessiver Anstieg von AST/ALT

• Rasche Besserung nach

Hämodynamischer Stabilisierung

• Bilirubin initial nur minimal

verändert

• Sofortige

Syntheseverschlechterung

(Quick)

• Histologie: Zone 3 Nekrosen

•Kardiogener Schock

•Rascher Enzymanstieg auf 20-fache innerhalb 1 Tag

Titel


Ursachen der Cholestase

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Nu

mb

er

of

pa

tie

nts

22 %

Whitehead, Gut 2001, 48: 409

Meier, Eur Clin Pharmacol 2005, 129: 512

Chalasani, Gastroenterology, 2008, 135: 1924

6 %

Med.-induz. Cholestase

selten: 1:10.000 –

100.000

Meist reversibel

N = 4209 => 57 DILI (0.14%)

Titel


Schädigung meist Hepatozellulär oder gemischt

N = 4209 => 57 DILI (0.14%)

Meier et al. Eur Clin Pharmacol 2005: 129, 512

0

5

10

15

20

25

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35

Zah

l d

er

Fälle

Cholestatisch

Gemischt

Hepatozellulär

Titel


Zusammenfassung

Ko

nze

ntr

ation

Bili

rub

in/G

alle

säu

re im

Se

rum

Intensivaufenthalt

Titel


Acute liver failure (5%)

chronic liver failure (95%)

inpatient

Time

Live

r fu

nct

ion

Acute decompensation

Intensive care

livercoma

LeberversagenLive

r reco

very

Multi-organ failure

cirrhosis

Courtesy Prof. Dr. H.H. Schmidt

Titel


Laborwerte bei Sepsis-assozierter Cholestase

Trauner et al., NEJM, 339. 17: 1217

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Bilirubin AP ALT AST

Increasefrombaselin

e

Titel


Cholestase

Cholestase and extrahepatische

Bakterielle Infektionen

Sepsistherapie assoziierter Leberschaden

Divertikulitis

Peritonitis

Pneumonie

Urosepsis

Endokarditis

Haut- und

Weichteilinfektionen

TPN

Medikamente

Transfusion

Ischämie, Rechtsherzversagen

Sepsis-assoziierte Cholestase

Trauner, J Clin Gastro 2005, 39: S 111

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