Insight September 2012

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Gene bestimmen Risiko für Colitis ulcerosa - Alternativen wenn Cortison nicht hilft - "Meine Töchter wissen, dass mein Darm nicht so gut funktioniert."

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  • Liebe Leserinnen und Leser, haben Sie sich schon einmal gefragt, ob Sie Ihre chro-nisch entzndliche Darmkrankheit

    (IBD) von Ihren Eltern geerbt haben oder an Ihre Kinder wei-tervererben knnen? In diesem Newsletter berichten wir, was Forscher Neues ber die Verer-bung bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa herausgefunden haben. Zwar scheinen Vernderungen am Erbgut nicht allein fr IBD verant-wortlich zu sein. Aber sie knnen das Ausbrechen der Krankheiten begnstigen. Leider gibt es kein einzelnes IBD-Gen. Wir kennen mittlerweile viele Gene, die bei einigen Crohn- und Colitis-Pati-enten verndert sein knnen. Die meisten beeinflussen vermutlich, wie sich das Immunsystems mit Bakterien auseinandersetzt. Ein Gentest, mit dem man die Genver-nderungen feststellen knnte, ist zurzeit aber noch aufwndig und teuer. Wir rzte empfehlen ihn im Moment daher nicht. Ich wnsche Ihnen viel Spass dabei, mehr ber die Erforschung von IBD zu lesen. Halten Sie unse-rer Studie die Treue. Denn nur ber Jahre erhobene Daten werden uns in der Erforschung von IBD wei-terbringen.

    E iner von 250 Menschen in Europa erkrankt an Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn. Noch immer wissen Forscher noch nicht genau, warum einer die Krankheit bekommt und der andere nicht. Vermutlich reagiert das Immunsys-tem in der Darmschleimhaut bei Men-schen mit bestimmten Vernderungen am Erbgut berempfindlich auf die natrli-cherweise im Darm vorkommenden Bakterien. Bis vor kurzem kannten die Wissenschafter 18 Gene, die bei Men-

    schen mit Colitis ulcerosa verndert sein knnen. Solche kranken Gene knnen Betroffene an ihre Kinder vererben. Das erhht das Risiko, dass diese ebenfalls eine Colitis bekommen. Jetzt hat eine internationale Arbeitsgruppe 29 weitere Genvernderungen gefunden. Hierzu untersuchten sie das Erbmaterial von 6687 Patienten mit Colitis ulcerosa und verglichen es mit dem von 19718 ohne die Krankheit. Jetzt kennen wir 47 Gene, die bei der Entstehung von Colitis

    Gene bestimmen Risiko fr Colitis ulcerosaForscher kennen etwa 100 Genvernderungen bei IBD. Sind diese vorhan-den, reagiert das Immunsystem im Darm empfindlicher und es kommt zu der chronischen Entzndung

    Frank SeiboldProfessor fr Gastroenterologie und Chefarzt am Spital Netz Bern

    Informationen fr Teilnehmende der Schweizer Kohortenstudie zu Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa

    02 September 2012

  • Swiss IBD insight September 2012

    Nicht nur Vernderungen in denGenen, sondern auch Faktoren in der Umwelt knnen IBD begnstigen. So scheinen Infektionen im Darm, die Pille, Rauchen oder Antibiotika das Risiko fr Morbus Crohn zu erh-hen, whrend die Entfernung des Blinddarmes eher vor einer Colitis ulcerosa zu schtzen scheint. (Gastroenterol Clin Biol 2009, Band 33, S. 145)

    Dank Gentests knnen rzte viel besser erklren, warum das Immunsystem bei IBD berreagiert.

    Crmes mit hohem Lichtschutz-faktor sind besonders wichtig bei einer Therapie mit Methotrexat, Cyclosporin oder Azathioprin. Denn diese machen die Haut empfindli-cher fr UV-Licht und man bekommt schneller einen Sonnenbrand.

    Erkundigen Sie sich, ob Sie in Ihr Urlaubsland problemlos alle Me-dikamente einfhren drfen. Falls nicht, lassen Sie sich ein Zeugnis von Ihrem Arzt ausstellen, dass Sie die Arzneimittel dringend brauchen.

    Bei Flugreisen nehmen Sie wichtige Medikamente im Handgepck mit. Flssigkeiten wie Einlufe knnen Sie problemlos im Koffer verpacken und aufgeben.

    2.

    3.

    Keiner mit IBD braucht auf Reisen zu verzichten. Damit Ihr Darm Ihnen die

    nchsten Ferien nicht vermiest:

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    Keine Angst vor blen Winden

    1.

    ulcerosa eine Rolle spielen knnten, sagt Frank Seibold, Professor fr Gastroenterologie in Bern, der mit Kollegen aus der IBD Kohorte an der Studie beteiligt war. Anhand der Informationen aus den 47 Genen stellt der Krper Eiweisse her, die bei der Immunabwehr eine Rolle spielen. Das Gen TNFRSF14 beispielsweise produ-ziert Botenstoffe, die Entzndungsvor-gnge regulieren. Ist das Gen defekt, knnte dies zu mehr Entzndungen im Darm fhren. Einige der Genvernde-rungen finden sich sowohl bei Colitis ulcerosa als auch bei Morbus Crohn. Das zeigt, wie nahe beide Erkrankun-gen beieinander liegen und es wundert nicht, warum sie manchmal so hnliche Beschwerden machen, dass man sie

    kaum unterscheiden kann, sagt Seibold. Insgesamt knnen rzte jetzt viel besser erklren, warum das Immunsystem bei IBD berreagiert. Weil aber viele Gene verndert sein knnen und dies nur bei einem Teil der Patienten, hat ein Gentest fr den einzelnen Patienten zum jetzigen Zeitpunkt noch keinen Sinn.

    Nature Genetics 2011, Band 43, Seite 246

  • Swiss IBD insight September 2012

    Alternativen, wenn Cortison nicht hilft

    Dr. Stefan Mller Leiter der Durchflusszytometrieund Wis-senschaftlicher Mitarbeiteram Departement Klinische Forschung der Uni Bern

    Hufig wird bei Gen-Untersuchun-gen das ganze Erbgut durch-leuchtet. Dabei findet man Gen-vernderungen an verstecktenStellen vielleicht nicht. Es ist wichtig, gezielt Gene auszuwhlenund auf Vernderungen zu unter-suchen. Ein Gen haben wir schon lnger im Verdacht, es gehrt zu den Lektin-Genen. Ist es vern-dert und funktioniert nicht mehr, kann dies eine Darmentzndung begnstigen so unsere Theorie. Und tatschlich fanden wir bei einigen Patienten Vernderungen in diesem Lektin-Gen. Das wollen wir nun an mehr Patienten unter-suchen.

    Teilnehmende Patienten August 2012:

    2388

    Beteiligte Kinder: 137

    ltester Teilnehmer: 89 Jahre

    Mitwirkende Gastroenterologen: 70

    Anzahl Projekte: 195

    Warum ist es so schwie-rig, krankmachende IBD-Gene zu entdecken?

    E ine schwere Colitis ulcerosa behandelt der Arzt hufig mit Kortison, um den heftigen Entzndungsprozess zu stoppen. Bei jedem fnften wirkt die Therapie jedoch nicht oder nicht gengend. Als Alternative verschreibt der Arzt dann Tacrolimus, Infliximab oder Ciclosporin. Bis jetzt wurden die drei Medikamente nicht direkt miteinander verglichen. Man weiss, dass sie besser sind als Placebo, aber nicht wel-ches, von den dreien am besten wirkt. Tacrolimus verhindert, dass bestimmte weisse Blutkrperchen, die so genannten T-Helferzellen, aktiv werden und Immunre-aktionen anstossen knnen. So unter-drckt es den Entzndungsprozess im Darm. Tacrolimus wirkt hnlich wie Ciclosporin, soll aber weniger Nebenwir-kungen hervorrufen und die Blutspiegel schwanken nicht so stark. In einer Studie mit relativ wenigen Patienten besserte sich die Entzndung im Darm mit Tacroli-mus bei mehr Patienten als mit Placebo (1). An Nebenwirkungen dokumentierten die rzte in den Studien einen Anstieg des Blutzuckerspiegels, Nierenschden, Zittern, Gefhlsstrungen, Bluthochdruck, Schlaflosigkeit und Magen-Darm-Proble-me. Ob Tacrolimus auch dauerhaft hilft, ist nicht klar. Infliximab ist ein Antikrper, der an den so genannten Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) bindet und ihn neutralisiert. TNF hlt den Entzndungsprozess aufrecht. In den zwei grossen Studien ACT 1 und 2 (2) mit insgesamt ber 700 Patienten linderte Infliximab die Beschwerden und den Entzndungsprozess im Darm bei 70 Prozent der Patienten und Placebo bei 40 Prozent. Patienten, die Infliximab beka-men, brauchten seltener ins Spital und ihnen musste seltener der Dickdarm entfernt werden (3). Ob auch nach Jahren noch weniger Patienten der Infliximab-Gruppe operiert werden mssen, wissen die Forscher allerdings noch nicht.

    Jetzt haben Forscher der IBD-Kohorte unter Leitung von Prof. Frank Seibold, Gastroenterologe am Spitalnetz Bern, eine

    Studie gestartet, in der sie die drei Medikamente miteinander vergleichen wollen. Diese TOROS-Studie ist eine so genannte retrospektive Untersuchung. Das heisst die Wissenschafter analysieren im Rckblick anhand von Patientenakten, wie gut die Prparate wirkten. Lieber ht-ten wir eine prospektive Studie durchfh-ren wollen, sagt Seibold. Dabei entschei-det der Zufall, welche Patienten welches Medikament bekommen und man prft nach einem bestimmten Zeitraum, wie es ihnen geht. Leider fanden wir aber keine Sponsoren fr eine solche Studie, denn diese htte mehrere Millionen Franken gekostet, sagt Seibold. In die TOROS-Studie werden Patienten mit Colitis ulcerosa eingeschlossen, bei denen Kortison nicht wirkte. Aus den Akten entnehmen die Forscher, wer welches Medikament erhalten hatte und wie schlimm die Krankheit vor der Therapie und nach sechs, 26 und 52 Wochen war. Wir brauchen etwa ein halbes Jahr, um die Daten zu sammeln und zu analyise-ren, sagt Seibold, in sptestens einem Jahr hoffen wir, die Ergebnisse zu verffentlichen. Weitere Informationen erhalten Sie unter www.crohncolitis.ch oder www.ibdnet.ch.

    (1) Gut 2006, Band 55, S. 1255(2) NEJM 2005; Band 353, S. 2462(3) Gut 2007, Band 56 (Suppl. III), S. A26

  • Wrden Sie bei Ihren Tchtern einen Gentest machen lassen, um zu wissen, ob Sie ein erhhtes Risiko haben? Von diesen Tests halte ich nicht viel, sie sind zu ungenau. Und selbst wenn ich wsste, dass ich die Krankheit vererben wrde, ist es nicht sicher, dass sie bei meinen Tchtern auch zwangslufig ausbricht.

    Wissen Ihre Tchter von der Colitis?

    Ja, Sie wissen, dass mein Darm nicht richtig funktioniert. Sie sind damit aufge-wachsen und wissen, dass Sie manchmal nicht so mit mir herumtollen oder auf mir herumklettern knnen, wenn ich Bauchschmerzen habe.

    Strt die Krankheit die Familie?

    Sicherlich finden sie es manchmal nicht gut, dass wir bestimmte Sachen nicht machen knnen. Zum Beispiel lange wandern oder zelten, weil ich zu oft zur Toilette muss. Aber ich versuche, meine Krankheit zu vergessen. Meine Familie hat viel Verstndnis. Von meinen Arbeitskollegen wissen nur wenige davon. Ich will auch trotz Krankheit gut arbeiten knnen.

    Wie war das damals mit 13,